RECUERDO ANATÓMICO Y FISIOLOGÍA

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2 INTRODUCCIÓN El ciclo menstrual y el proceso reproductivo en la mujer es consecuencia del funcionamiento coordinado de varios elementos que se comunican entre sí gracias a señales de tipo endocrino y nervioso. Existen dos lugares de acción en el encéfalo imprescindibles para la función reproductora: el hipotálamo y la hipófisis. Antiguamente se consideró primero a la hipófisis y más tarde al hipotálamo, como las glándulas principales. Actualmente, ambas se consideran piezas fundamentales en la integración de la información procedente de múltiples tejidos, vía humoral y nerviosa, en la que participan neurohormonas, hormonas hipofisarias, esteroides gonadales, neurotransmisores, feromonas, endorfinas, y péptidos-factores de crecimiento ováricos, siendo el propio folículo destinado a ovular el que controla el ciclo menstrual. El conocimiento funcional del eje hipotálamo-hipofisario es imprescindible para el clínico. De esta manera podrá comprender y afrontar los diferentes problemas de endocrinología ginecológica. RECUERDO ANATÓMICO Y FISIOLOGÍA El hipotálamo es un componente del diencéfalo constituido por varios núcleos neuronales que, mediante fibras nerviosas aferentes o eferentes, conecta con la corteza cerebral, la hipófisis, el tálamo, el tronco encefálico y la médula espinal; ejerciendo importantes efectos sobre el sistema endocrino, sistema nervioso autónomo y sistema límbico. Los productos secretados por el hipotálamo (neurohormonas) constituyen los factores liberadores de las hormonas hipofisarias: la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), el factor liberador de corticotropina (CRH), la hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH), y la hormona liberadora de tirotropina (TRH). La hipófisis está formada por dos lóbulos anatómica y funcionalmente distintos. La hipófisis anterior o adenohipófisis contiene tres tipos de células: eosinófilas, secretoras de GH y prolactina (PRL); basófilas, secretoras de gonadotropinas (LH y FSH) y cromófobas, secretoras de TSH. No tiene conexiones neurales directas con el hipotálamo, sino a través del plexo venoso portal que permite un control de retroalimentación bidireccional entre ambas estructuras. La hipófisis posterior o neurohipófisis, considerada como una extensión física del hipotálamo, libera oxitocina y vasopresina producidas, respectivamente, en el núcleo supraóptico y paraventricular. 2

3 La GnRH, principal neurohormona en la regulación del ciclo menstrual, es un decapéptido producido por las neuronas del núcleo arcuato, las cuales poseen cilios ya que se originan en la placa olfatoria del embrión con posterior migración intracraneal. Su vida media es de sólo 2-4 minutos, por lo que el control del ciclo reproductor precisa de una liberación constante que, de forma característica, se produce mediante pulsos cada minutos, los cuales transmiten a su vez pulsatilidad a la secreción de LH, FSH y esteroides sexuales. A lo largo del ciclo menstrual, los pulsos varían tanto en frecuencia como en amplitud. Estimula la síntesis, almacenamiento y liberación de FSH y LH en la adenohipófisis, e inhibe la producción de PRL. Asimismo, produce autosensibilización de la hipófisis a su propia acción, con respuestas crecientes de esta a los sucesivos pulsos durante la fase folicular. Sustancias liberadas en otros lugares pueden modificar su acción: dopamina, noradrenalina, opiáceos endógenos, serotonina, melatonina, leptina y feromonas, lo que explica los cambios en el ciclo menstrual y reproductivo en determinadas circunstancias como estrés, ejercicio físico, convivencia femenina o dieta. Los esteroides gonadales, actúan sobre receptores específicos de las células hipotalámicas secretoras de GnRH e hipofisarias productoras de LH y FSH, mediante mecanismos de retroalimentación, influyendo también la acción de péptidos como las inhibinas y activinas que son hormonas secretadas por las células de la granulosa y que inhiben y activan respectivamente a la FSH. Las principales hormonas que afectan a las funciones gonadales son la GnRH y la LH y FSH, así como la PRL, aunque se requiere la normalidad en la secreción de la mayoría de las otras hormonas peptídicas hipotalámicas e hipofisarias para una función normal. ANAMNESIS Y EXPLORACIÓN En un elevado porcentaje de casos, la anamnesis y exploración física detalladas puede orientar al diagnóstico correcto. Se debe realizar por lo tanto un interrogatorio cuidadoso en el que se incluyan todos los datos de la historia familiar, antecedentes personales e indagar en la presencia de otros síntomas asociados al motivo de consulta. En cuanto a la exploración física, se debe evaluar el estado constitucional, la inspección detallada de los caracteres sexuales secundarios, así como signos o rasgos típicos de algún síndrome. Es necesario incluir la exploración clínica ginecológica y tener en cuenta signos de patología tiroidea y suprarrenal. Todo ello nos proporciona una inestimable información sobre la actividad biológica de las hormonas que queremos 3

4 estudiar. ESTUDIOS ANALÍTICOS Las dosificaciones hormonales en suero o plasma implican el uso de técnicas analíticas muy sensibles, capaces de detectar pequeños cambios en sus concentraciones. Estas se pueden llevar a cabo de forma estática o de manera dinámica, mediante estimulación o frenado. Es necesario tener en cuenta que determinadas circunstancias pueden producir alteraciones en los valores medidos. Por ejemplo, el patrón de secreción pulsátil o el ritmo circadiano de algunas hormonas, el momento del ciclo menstrual en el que se encuentra la paciente, el estrés, la alteración del valor de muchas de ellas tras la ingesta o el valor de referencia de cada laboratorio. DOSIFICACIONES ESTÁTICAS. Son las pruebas de mayor utilidad clínica. La técnica de laboratorio mas utilizada para llevarlas a cabo es el inmunoanálisis, basado en la reacción antígeno-anticuerpo. En la interpretación de los resultados, debe tenerse en cuenta que la actividad inmunológica de una sustancia, no siempre corresponde con exactitud con su actividad biológica. Gonadotropinas : Son glucoproteínas que constan de dos subunidades, la que confiere especificidad inmunológica y biológica, y la subunidad común a FSH, LH, hcg y TSH. A pesar de su secreción pulsátil, durante la infancia los niveles de gonadotropinas son bajos, pero la aparición clínica de la pubertad es precedida de un incremento en la frecuencia y amplitud de los pulsos, sobre todo nocturnos. En la menopausia, el agotamiento de la reserva folicular y disminución de estradiol implica un aumento de gonadotropinas, siendo los niveles de FSH siempre superiores a los de LH, alcanzando ambas un máximo para posteriormente sufrir una declinación gradual a partir de los tres años tras la menopausia. En la edad reproductiva, durante la fase folicular se produce un aumento de FSH que rescata de la atresia algunos folículos provenientes de un pool seleccionado por el ovario unos 80 días antes, en un proceso FSH independiente. Además, la FSH estimula el desarrollo de las células de la granulosa para la producción de estrógenos, el desarrollo de los receptores para la LH y controla la actividad de la aromatasa (que transforma los andrógenos en estrógenos). Durante esta fase, la LH actúa sobre las células de la teca estimulando la producción de andrógenos que se aromatizarán en estrógenos por las células de la granulosa gracias a la FSH. 4

5 El aumento de estradiol hasta concentraciones máximas deriva en el gran pico de LH, lo cual desencadena la ovulación unas horas después. Tras la ovulación disminuye la concentración de LH por pérdida de retroalimentación positiva de estradiol y frenación de la progesterona, dando paso a la fase lútea en la que se desprende el óvulo y el cuerpo lúteo secreta progesterona. El proceso luteínico dependerá de la existencia de gestación que, si no ocurre, derivará en caída de los niveles de progesterona y estradiol con el inicio de un nuevo ciclo menstrual. Datos provenientes de experimentación en primates indican que diferentes factores de crecimiento y péptidos autocrinos/paracrinos secretados por la granulosa en respuesta a la FSH (inhibinas, activinas, factores de crecimiento semejantes a insulina, IGF I y II, factor de crecimiento de trofoblastos) son los encargados de modular la respuesta del folículo a las gonadotropinas, y no los estrógenos como se había pensado. Las técnicas habituales para la determinación de LH y FSH no reconocen su estructura dimérica, por lo que no son específicos de la subunidad. Se deben realizar por la mañana y se puede estudiar su secreción pulsátil mediante extracciones seriadas cada minutos. Los valores normales de LH en primera fase de ciclo son de 5 a 20 mui/ml, llegando a 40 mui/ml en el pico de LH. El valor de FSH en primera fase de ciclo es de 3-20 mui/ml. Se considera que una concentración basal de FSH (2º a 4º día de ciclo) mayor de 10 mui/ml, es indicativa de que la reserva folicular esta comprometida y por encima de 20 mui/ml está agotada, es decir, existe insuficiencia ovárica, cualquiera que sea la causa. Una relación LH/FSH aumentada (con valores de LH superiores a 25 mui/ml) en presencia de un contexto clínico y ecográfico, es sugestiva de síndrome de ovario poliquístico o más raramente una feminización testicular, y una FSH por debajo de 1 mui/ml es indicativo de hipofunción hipotalámica o hipofisaria. El nivel de gonadotropinas es similar al del adulto en la pubertad precoz central y bajo en la periférica. La dosificación de FSH no tiene utilidad para predecir la tasa de gestación en pacientes sanas. Estrógenos. El estradiol es el estrógeno principal en la edad fértil, producido mayoritariamente por el folículo preovulatorio gracias a la acción de la FSH sobre las células de la granulosa y una pequeña parte por la aromatización de andrógenos en tejidos extragonadales como el adiposo. Su función principal es la formación y mantenimiento de los caracteres sexuales secundarios femeninos. En la menopausia el estrógeno principal es la estrona, derivada de la conversión periférica de la androstendiona, que es mayoritariamente de origen suprarrenal. Durante el 5

6 embarazo, el estriol producido en la unidad feto-placentaria es el estrógeno que se encuentra en mayor cantidad (su dosificación urinaria se consideró un buen índice de bienestar fetal, técnica desplazada actualmente por las técnicas biofísicas de monitorización fetal). Los niveles sanguíneos de estradiol son indetectables durante la infancia e inferiores a las observadas al inicio de la fase folicular, del orden de 15 pg/ml, tras la menopausia. Asimismo, en la edad fértil, sus niveles describen una curva parecida a la de FSH a lo largo del ciclo menstrual. De esta manera, a partir del 7-8º día del ciclo y antes del pico de LH, su concentración es de pg/ml, descendiendo inmediatamente antes de la ovulación y volviendo a elevarse a partir del 2º día postovulación, alcanzando valores de pg/ml hacia el 6º día tras ella. A partir del 10º, los niveles descienden hasta las cifras iniciales en fase folicular (25-75 pg/ml). El aumento de estradiol durante la fase folicular estimula el espesamiento del revestimiento uterino, produciéndose durante la interfase luteo-folicular su degeneración y desprendimiento por caída de los niveles de estradiol y progesterona. Con respecto a su utilidad en el estudio de la paciente estéril, se considera que niveles por encima de pg/ml en el día 3 de ciclo predicen una baja respuesta a la estimulación ovárica, ya que reflejan el desarrollo folicular avanzado típico de las mujeres que tienen reserva ovárica baja. La respuesta a la estimulación se controla mediante mediciones seriadas de estradiol sérico, en combinación con la ecografía transvaginal de los folículos ováricos. La concentración de estradiol debe concordar con el tamaño global de los folículos (aproximadamente 200 pg/ml por cada folículo mayor de 14 mm), pero concentraciones de más de pg/ml elevan el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica. Pacientes en las que está justificado un régimen de estimulación más intensivo o alternativo son las que presentan un estradiol inferior a 500 pg/ml o en las que se observan 3 o menos folículos de al menos 16 mm, o un solo folículo dominante. En el curso de una pubertad precoz o ante la hemorragia uterina postmenopáusica, un valor elevado puede orientar hacia un tumor secretor de estrógenos (tumor de la granulosa, tecoma). Progesterona: Es sintetizada por el cuerpo lúteo y en menor medida por las células de la granulosa. Su acción fundamental es la preparación del endometrio para la gestación y su mantenimiento. Sus tasas plasmáticas permanecen bajas hasta que comienza a elevarse en momentos previos a la ovulación. Tras ella, la contribución del cuerpo lúteo multiplica sus valores plasmáticos por 80, alcanzando su pico máximo en el día de ciclo. 6

7 La utilidad clínica de su dosificación estriba en evaluar la presencia de ovulación ante cualquier alteración menstrual o reproductora. Para ello se recomienda la realización de varias extracciones durante la fase lútea, aunque la mayor utilidad clínica la tiene la obtención de una determinación basal entre los días del ciclo. En pacientes con ciclos regulares un valor superior a 30 nmol/l o 10 ng/ml, entre el día de ciclo, es muy sugestivo de ovulación. En pacientes con ciclos irregulares se debe realizar, al menos, dos extracciones los días 21º y 26º: incrementos de 16 nmol/l (6,5 ng/ml), con un intervalo de 5 días, indican ovulación. Con independencia del valor diagnostico de estas dosificaciones, es importante tener el cuenta que la presencia de ciclos menstruales regulares, cada días, se corresponde con una correcta ovulación en un 97% de los casos. Prolactina: Es una hormona proteica segregada de forma pulsátil por las células lactotrópicas de la adenohipófisis, y con un amplitud máxima durante el sueño. Aumenta progresivamente durante el embarazo y sus concentraciones se mantienen elevadas durante la lactancia, con picos muy elevados durante la succión, siendo su acción principal el inicio y mantenimiento de la lactogénesis. Su síntesis y secreción está regulada por múltiples factores. Así, el factor inhibidor principal de PRL es la dopamina, pero también la inhiben la noradrenalina, acetilcolina y GABA. Los factores estimuladores son la TRH, VIP, serotonina y melatonina. En menor medida, el estradiol estimula su síntesis y producción, y las hormonas tiroideas y los glucocorticoides inhiben su secreción. Por su parte, la PRL inhibe su propia secreción y la de GnRH, por lo que inhibe la secreción de gonadotropinas produciendo alteraciones menstruales, amenorrea secundaria, galactorrea e infertilidad. Su patrón de secreción se afecta por diversos factores como estrés, ingesta, ejercicio, estimulación mamaria y múltiples agentes farmacológicos que inhiben el control negativo ejercido por la dopamina (fenotiacidas, metil-dopa, metoclopramida, verapamilo, etc). La dosificación de PRL debe evitar la tensión excesiva de la punción venosa y se debe realizar, en condiciones ideales, al menos 1 h después de despertar o de comer. Una sola medición de PRL suele ser adecuada para el diagnóstico. Cuando los valores iniciales no son diagnósticos (por ejemplo, por encima de los límites normales de laboratorio, pero no lo suficiente para indicar claramente un prolactinoma), se debe repetir la toma de muestras otro día. En ese caso, para evitar el efecto de la secreción pulsátil, se debe obtener 2 o 3 muestras separadas por al menos min. Los valores permanecen bajos hasta la pubertad, donde su elevación es paralela al aumento de estrógenos, siendo los niveles séricos normales de PRL en la mujer adulta no embarazada de 2 a 29 ng/ml. No sufren variaciones en función de la fase del ciclo. Para interpretar correctamente los resultados debemos tener en cuenta que existen 7

8 tres formas de prolactina: Little (única forma activa), big y big-big (macroprolactinas). Estas últimas formas pueden dar lugar a resultados elevados de PRL plasmática sin que exista repercusión clínica, pues son moléculas biológicamente inactivas. Otros falsos positivos pueden ser debidos a estrés, estimulación del pezón, intervenciones quirúrgicas menores recientes, relaciones sexuales o el ejercicio. Pequeñas elevaciones se observan en el síndrome de ovario poliquístico. Valores por encima de ng/ml sugieren la presencia de un prolactinoma hipofisario o tumores compresores del tallo hipofisario. Los niveles elevados de PRL producen disminución de las gonadotropinas causando alteraciones menstruales, principalmente amenorrea (está elevada en el 30% de las amenorreas) y anovulación, por lo que su dosificación adquiere una importancia primordial en el diagnóstico etiológico de la amenorrea y/o galactorrea, así como en la paciente estéril en casos seleccionados. Andrógenos: La androstendiona es el andrógeno ovárico más abundante, aunque también es sintetizado por la suprarrenal en cantidades importantes. La testosterona circulante proviene del ovario en un 30% y, en menor grado, de la suprarrenal, mientras que el 50% resulta de la conversión periférica de la androstendiona. El sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS), hormona esteroide producida sobre todo en la corteza suprarrenal, es un componente básico en la formación de testosterona y estrógenos. Los perfiles de secreción de testosterona y androstendiona durante el ciclo menstrual son muy similares, mostrando un pico coincidente con el de la LH. Durante la infancia las tasas son muy bajas (0,27-0,34 nmol/l para la testosterona y 0,28-0,70 nmol/l para la androstendiona) elevándose en la pubertad hasta los valores adultos. La importancia de la determinación de testosterona viene dada por la capacidad del sistema de liberar la hormona de su unión a proteínas transportadoras, para evitar errores en los valores obtenidos. El rango normal de testosterona total es de 3-86 ng/dl. La determinación de los niveles de androstendiona se debe realizar en 4-6º día de ciclo teniendo en cuenta que tiene un ritmo circadiano con valores máximos entre las 7-8 horas del día y mínimos a las 16h (nivel medio en edad fértil: 4,7 nmol/l). La determinación de andrógenos se utiliza en el estudio de hirsutismo y estados de hiperandrogenismo, siendo la dosificación de testosterona esencial en su diagnóstico. Si la testosterona es normal y el ciclo menstrual regular, se trata de un hirsutismo idiopático; valores normales o algo elevados los encontramos en el síndrome de ovarios poliquísticos y en la hiperplasia suprarrenal congénita; cifras superiores a 200 ng/dl aproximan el diagnóstico al de neoplasia ovárica o suprarrenal. El límite superior de DHEAS en la mayoría de los 8

9 laboratorios es de 350 ug/dl; valores superiores a 700 ug/dl sugieren la presencia de un tumor suprarrenal. 17-hidroxiprogesterona: Es un paso intermedio en el metabolismo de la aldosterona y el corstisol en la glándula suprarrenal, así como de la androstendiona en el ovario. Su extracción debe realizarse por la mañana y en fase folicular inicial (para evitar el aumento que se produce en la fase periovulatoria y lútea). Los valores normales son inferiores a 200 ng/dl. Sirve para detectar hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa en los estados de hiperandrogenismo. Valores superiores a 800 ng/dl son diagnósticos de hiperplasia suprarrenal congénita. Con valores intermedios es necesario recurrir para su diagnóstico al test de estimulación con ACTH, para diferenciarla del síndrome de ovario poliquístico en el que también se presenta elevación de 17- hidroxiprogesterona. TSH: Sus niveles máximos se alcanzan por la noche. Tiene una vida media larga, lo que justifica que las determinaciones aisladas sean adecuadas. La determinación de TSH de alta sensibilidad es el método aislado mas sensible para medir la función tiroidea. El nivel normal es de 0,4-4 mui/l. Debido al efecto liberador de TRH sobre la PRL, el hipotiroidismo primario coexiste en un 3-5% de pacientes con hiperprolactinemia, por lo que la dosificación de TSH esta indicada en el caso de pacientes con amenorrea y en las que se sospecha anovulación en el estudio de esterilidad. El estado de autoinmunidad que se ha relacionado con casos de fallo ovárico precoz y abortos de repetición, implica que esté indicada su dosificación en esas circunstancias. Inhibinas A y B: Glicoproteínas heterodiméricas producidas por las células de la granulosa, son responsables de la inhibición de la producción de FSH a nivel de la hipófisis. Su concentración disminuye con la edad y en el fallo ovárico precoz, relacionándose niveles de inhibina B inferiores a 45 pg/ml con una mala respuesta a la estimulación ovárica, aunque la dificultad para encontrar un punto de corte no la hace útil como marcador en la práctica clínica. Se encuentra elevada en algunos tipos de cáncer de ovario, particularmente en tumores de la granulosa. Hormona antimülleriana (AMH): Producida en las células de la granulosa de los folículos preantrales y antrales, sus niveles séricos se relacionan con el numero de folículos antrales. No se observan variaciones en sus niveles a lo largo del ciclo ovárico, por lo que su determinación en cualquier momento del mismo es representativa de la concentración en sangre. 9

10 Numerosos estudios apuntan a que podría convertirse en el principal marcador de reserva folicular, con un mayor valor predictivo que la dosificación de FSH y similar al recuento ecográfico de folículos antrales, prediciendo también la respuesta ovárica a la estimulación. Amplios rangos de normalidad y la falta de un test estándar para todos los laboratorios limitan su uso clínico. Según nuestro laboratorio, niveles entre 0,2-1 ng/ml predicen una baja reserva ovárica y baja respuesta, mientras que valores superiores a 3 ng/ml predicen riesgo de hiperestimulación ovárica. MÉTODOS INDIRECTOS DE DOSIFICACIÓN HORMONAL. Son métodos derivados del análisis de la actuación de la hormona sobre los tejidos diana. Test de gestágenos: Se administran 10 mg de medroxiprogesterona v.o, 5 a 10 días. Se considera positivo si existe hemorragia por deprivación en las dos semanas siguientes. Se utiliza en el diagnóstico de la amenorrea y nos da una medida indirecta del nivel de estrogenización de la paciente. Un resultado positivo nos indica función ovárica suficiente y tracto genital íntegro orientando al diagnóstico de anovulación de origen periférica (como síndrome de ovario poliquístico). Este test presenta limitaciones importantes: por una parte un número de falsos negativos no despreciable, ya que en más de un 20% de mujeres con oligo-amenorrea en las que los estrógenos están presentes, no se produce sangrado por deprivación; y por otra, existen mas de un 40% de falsos positivos en pacientes con amenorrea inducida por estrés, perdida de peso, ejercicio o hiperprolactinemia, en donde la producción estrogénica está reducida, y en mas de un 50% de mujeres con fallo ovárico. Test de estroprogestágenos: Se realiza si el test de gestágenos es negativo, administrando un preparado combinado, v.o, durante 21 días. El test es positivo si se produce hemorragia por deprivación en las dos semanas siguientes a su administración y explica la existencia de un estado hipoestrogénico de causa ovárica o hipotálamohipofisaria, confirmándonos la integridad del tracto genital. Si es negativo sugiere causa uterovaginal. DOSIFICACIONES DINÁMICAS. Se trata de estimaciones en las que mediante estimulación o supresión se valora la respuesta hormonal. Previamente a estas pruebas debe establecerse los niveles basales hormonales. Test del citrato de Clomifeno o Navot: El citrato de clomifeno es un SERM que bloquea los receptores hipotalámicos para los estrógenos, no reconociéndose la 10

11 presencia de estradiol en plasma, aumentando por tanto la concentración de GnRH y elevando la de LH en mayor medida que FSH en el sujeto normal. Sin embargo, cuando la dotación folicular es escasa esta relación se invierte secretándose más FSH. Se lleva a cabo administrando 100 mg de clomifeno v.o. desde el 3º al 7º día de ciclo y analizando FSH-LH los días 3º y 8º. La ausencia de incremento de LH sugiere enfermedad hipotalámica en una persona con pruebas normales de GnRH. La suma de las determinaciones de FSH <25 mu/ml indica buena reserva ovárica, aunque su su uso en este sentido es controvertido por la gran variabilidad en los resultados. Test de estimulación de GnRH (Luforán): Se administra un bolo IV de GnRH sintético de 100 μg, determinando la respuesta de LH y FSH basal, a los 30 y 60 minutos. Se considera positivo si se doblan los niveles de gonadotropinas tras el estímulo. Se utiliza en el diagnóstico diferencial de hipogonadismos hipogonadotropos: indica origen hipotalámico si se elevan las gonadotropinas e hipofisario si la respuesta es negativa. Existe un porcentaje importante de falsos negativos, debido a que la hipófisis precisa para su correcto funcionamiento la impregnación previa de GnRH y estrógenos, que incrementan la síntesis de gonadotropinas. Si esto se sospecha, deberá repetirse el test tras la administración de estrógenos. En el estudio de la pubertad precoz: si aumenta la LH en respuesta a la GnRH, se clasificará como pubertad precoz central y en caso contrario periférica. Test de ACTH: Se trata de un test de estimulación adrenal que consiste en administrar ACTH sintético, que estimula el metabolismo de las hormonas suprarrenales, y determinar posteriormente la concentración de 17-hidroxi progesterona. Niveles superiores a 6 ng/ml indican estado de portador de déficit de 21-hidroxilasa (hiperplasia suprarrenal congénita). Se debe realizar por la mañana y es independiente de la fase del ciclo menstrual. Test de supresión nocturna con dexametasona: En el test corto se administran 1 o 2 mg de dexametasona v.o, a las 23 h y se mide cortisol, testosterona y DHEAS a las 8 h. En el test largo, se administran 2 mg/día de dexametasona durante 7 días y se mide la 17-OH progesterona. Se utiliza en el estudio de los hiperandrogenismo. Si la testosterona y DHEAS disminuyen a la mitad con la administración de dexametasona el origen es suprarrenal; si la testosterona no cambia y DHEAS y cortisol descienden el origen es ovárico y si no se suprimen el diagnóstico diferencial se establece entre síndrome de Cushing o tumor. Los falsos negativos son inferiores al 1% para el diagnóstico de síndrome de Cushing, pero existe hasta un 13% de falsos positivos en las pacientes obesas. OTROS MÉTODOS DIAGNÓSTICOS. Es incuestionable el papel de la ecografía transvaginal para la valoración indirecta del eje hipotálamo-hipofisario en el estudio inicial de cualquier alteración en 11

12 endocrinología ginecológica (valora la estructura de los genitales internos, el grado de desarrollo endometrial así como la presencia de folículos antrales), en reproducción como marcador de la reserva folicular o en el seguimiento de las técnicas de reproducción asistida. Pruebas de imagen cerebrales o suprarrenales también son útiles en el estudio del eje hipotálamo-hipofisario. En algunos casos, técnicas como la histeroscopia o laparoscopia son necesarias en el diagnóstico. Por último, pruebas clásicas en el estudio del efecto de los esteroides sobre los tejidos diana fueron el estudio del moco cervical, la curva de temperatura basal o la biopsia endometrial, no utilizadas rutinariamente en la actualidad. APLICACIÓN CLÍNICA La utilidad práctica de las dosificaciones hormonales estriba principalmente en la evaluación de la pubertad femenina, alteraciones del ciclo menstrual, alteraciones del desarrollo sexual, esterilidad y en el seguimiento de las técnicas de reproducción asistida. ESTUDIO DE LA PACIENTE ESTÉRIL. Mediante una anamnesis adecuada se investigarán las patologías que puedan estar presentes, como estrés emocional, cambios en el peso o ejercicio. Se realizará una exploración física detallada incluyendo exploración ginecológica. La ecografía transvaginal es imprescindible tanto en el diagnóstico inicial (recuento de folículos antrales en primera fase de ciclo) como en el posterior seguimiento del tratamiento, constituyendo la prueba que mejor valora la reserva ovárica junto a la AMH. Las determinaciones hormonales en esterilidad tienen como objetivo principal el confirmar la existencia de ovulación. Aunque no existe un método de certeza, la determinación de progesterona a mitad de la fase lútea, es la prueba que presenta una relación coste-eficacia superior (Evidencia nivel IIb, Grado de recomendación B). Dentro del estudio inicial se incluye la determinación de FSH y LH en fase folicular precoz, así como el estradiol. Los niveles de PRL se deben solicitar en caso de sospecha de anovulación o presencia de galactorrea o signos que sugieran adenoma hipofisario (nivel de evidencia IIa). En una mujer con ciclos regulares carece de valor diagnóstico la determinación de TSH en ausencia de signos de alteración de la función tiroidea (nivel de evidencia IIa), salvo en el caso de pacientes con abortos de repetición. Actualmente se considera que el test que mejor predice la respuesta a la estimulación ovárica es la realización de un primer ciclo de FIV. ESTUDIO DE LA AMENORREA. 12

13 Junto con la anamnesis y exploración detalladas, la determinación basal de FSH, LH, estradiol, PRL y TSH se incluyen dentro del estudio básico de la paciente con amenorrea. Según el GIER (Grupo de Interés de Endocrinología Reproductiva en su reunión de 2011), los test dinámicos pueden ser de ayuda pero en general no se consideran imprescindibles y no se recomiendan de manera sistemática, sino en función del resultado de la dosificación basal de gonadotropinas. De forma complementaria la ecografía, la histeroscopia o RNM nos ayudará a valorar el tracto genital y a descartar patología orgánica del sistema nervioso central, como adenomas hipofisarios. ESTUDIO DE LA PUBERTAD PRECOZ. La pubertad precoz hipergonadotropa o central (80%) se caracteriza por maduración prematura del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal con aumento de FSH, LH y estradiol, con madurez ósea superior a la edad de la paciente. La periférica o hipogonadotropa es debida a tumores productores de hormonas sexuales de origen gonadal como el tumor de la granulosa-teca. También puede existir una pubertad precoz por producción aumentada de andrógenos de origen suprarrenal u ovárico con FSH, LH y estradiol normales. Los estudios hormonales basales, principalmente FSH, LH y estradiol se deben realizar y es el criterio diagnóstico más importante y fundamental para su clasificación. Se debe determinar TSH en las formas centrales y en caso de hirsutismo (que orienta a pubertad precoz periférica), determinar 17-hidroxi progesterona, DHEAS, testosterona, cortisol o realizar el test de supresión con dexametasona. Otras técnicas útiles como ecografía para detectar masa ovárica, TC craneal y suprarrenal y radiografía ósea de la mano (normal en la periférica), deben tenerse en cuenta. ALTERACIONES DEL DESARROLLO SEXUAL. Comprende aquéllas patologías en las que existe discordancia entre el cariotipo y el fenotipo. En más de una ocasión, el diagnóstico aparecerá a partir del estudio de una semiología de base (hallazgos anatómicos, amenorrea, esterilidad, etc), por lo tanto en estos casos, a parte del estudio cromosómico y una exploración física detallada con pruebas de imagen complementarias, las dosificaciones de 17-hidroxiprogesterona, 13

14 testosterona, AMH y gonadotrofinas resultan imprescindibles para la clasificación del caso. ESTUDIO DEL HIRSUTISMO. El hirsutismo puede presentarse como síntoma aislado, pero suele ir asociado a patologías ya comentadas como pubertad precoz o alteraciones del ciclo menstrual (por ejemplo es frecuente la asociación de hirsutismo con ciclos anovulatorios y amenorrea). Es útil en su estudio la determinación de gonadotropinas basales, que nos puede orientar al diagnóstico de síndrome de ovario poliquístico como causa de anovulación. La dosificación de testosterona es útil para valorar la etiología de los síndromes de virilización, debidos a disfunción ovárica, hiperplasia suprarrenal congénita o tumores. En el caso de patología suprarrenal, como la hiperplasia suprarrenal congénita, existe un estado de hiperandrogenismo que produce desde estados anovulatorios, amenorrea e infertilidad, hasta la presencia de caracteres sexuales secundarios masculinizados. Como se ha comentado, para su diagnóstico se utiliza la determinación de 17-hidroxiprogesterona y en determinados casos es necesaria la realización del test de estimulación con ACTH, para diferenciar las pacientes con déficit de 21-hidroxilasa de las pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos. La dosificación de DHEAS, también es importante en el estudio de las pacientes con hiperandrogenismo y anovulación. El síndrome de Cushing también produce una excesiva secreción de andrógenos suprarrenales, cuyo trastorno ginecológico fundamental es la anovulación crónica y la inhibición de las gonadotrofinas. El test de supresión nocturna con dexametasona está indicado en este caso. CONCLUSIONES Es importante para el ginecólogo el conocimiento de la fisiopatología e interpretación de pruebas del estudio del eje hipotálamo-hipofisario, tanto en su influencia en el tejido gonadal como en el resto de órganos efectores, por sus repercusiones en el ciclo menstrual, pubertad, menopausia y funciones reproductivas. La anamnesis y la exploración son imprescindibles en el estudio del eje hipotálamo hipofisario, ya que nos orientan el diagnóstico de manera muy precisa. La 14

15 determinación hormonal basal constituye la prueba complementaria más importante teniendo en cuenta cuál es el momento adecuado para su realización y la correcta interpretación del resultado en función del momento del ciclo menstrual. No se debe olvidar en casos seleccionados la utilidad de otras pruebas diagnósticas como las de imagen (ecografía transvaginal, resonancia magnética, TC,...) o las dosificaciones dinámicas (con menor utilidad en la actualidad por sus resultados poco precisos). LECTURAS RECOMENDADAS - Speroff L, Robert H. Glass, Nathan G. Kase. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Cap. 5: Neuroendocrinology 6 Ed P. Mauvais-Jarvis, R. Sitruk-Ware, F. Labrie. Medicina de la reproducción. Ginecología Endocrinológica. Cap 13. Exploración del eje hipotálamo-hipófisis- Ovario: Ed Bruna I, Coroleu B, Bajo JM. Fundamentos de Reproducción. Estudio protocollizado de la pareja estéril. SEGO: Consenso de Granada del Grupo de Interés de Endocrinología Reproductiva (GIER) para el diagnóstico de las amenorreas. Tur Rosa, Fortes Juan, Salvador Cristina et al Revista Iberoamericana de Fertilidad y Reproducción Humana. Vol 28- Nº 1. - Speroff L. Endocrinología Ginecológica Clínica y Esterilidad. Cap. 32: Técnicas de Reproducción Asistida. 2 Ed. Madrid.2006: Amolak S Bansal, Shabana A Bora, Srdjan Saso, J Richard Smith, Mark R Johnson, Meen-Yau Thum. Mechanism of Human Chorionic Gonadotrophin mediated Immunomodulation in Pregnancy. Expert Rev Clin Immunol. 2012;8(8): Remohí J, Bellver J, Requena A, Pellicer A. Guía de Protocolos en Reproducción Humana. Cap 5. Valoración de la función ovárica: Ed