NEFROPATÍA DIABÉTICA

Transcripción

1 NEFROPATÍA DIABÉTICA Hospital Universitario Dr. Ángel Larralde IVSS Universidad de Carabobo Medicina Interna La nefropatía diabética ocurre en 20 a 40% de los pacientes con diabetes y es la principal causa de la enfermedad renal crónica. Un incremento persistente de la albumina en la orina, en el rango de 30 a 299 mg/gr de creatinina, es un indicador de reconocimiento temprano y de desarrollo para nefropatía diabética. Después de la fase inicial de hiperfiltración, la historia natural de la enfermedad renal crónica está caracterizada por aumento progresivo de la albuminuria hasta proteinuria, seguido de un detrimento de la tasa de filtración glomerular, sin embargo la evidencia actual indica que el curso clínico de la nefropatía diabética ha cambiado profundamente como consecuencia en intervenciones en la terapéutica; logrando la remisión y la regresión de la microalbuminuria, factor común tanto en pacientes diabéticos tipo 1 como aquellos tipo 2. La disminución de tasa de filtración glomerular ha demostrado ser independiente de la albuminuria e incluso, puede ocurrir en la ausencia de la misma, lo que permite inferir la existencia de diferentes mecanismos patogénicos. Estudios recientes en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 han demostrado que la gran mayoría de los pacientes con microalbuminuria progresan a macroalbuminuria en un período de 6 a 14 años, paradigma que ha sido debatido pues el estudio Joslyn (Joslyn Study of the Natural History of Microalbuminuria) ha planteado un nuevo fenotipo clínico, sobre todo en pacientes con diabetes mellitus tipo 1, llamado perdida de la función renal temprana, en los cuales existía progresión de la enfermedad antes del desarrollo de microalbuminuria o incluso apenas se evidenciaba la presencia de esta, planteando que este daño está asociado a inflamación e injuria tubular, en vez de daño glomerular. Sin embargo existen otros estudios realizados en la década de los 90 que demostraron tanto en pacientes diabéticos tipo 1 como tipo 2, la progresión de la nefropatía a pesar de estar normoalbuminúricos. En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 el estudio STENO 2 mostró que en 151 pacientes con microalbuminuria, 38,4% permanecieron bajo esta condición, alrededor de 30,5% presentaron remisión a normoalbuminuria, y 31,1% progresó a macroalbuminuria en un lapso de 7 a 8 años. Resultados que coinciden con los obtenidos en dos estudios de cohorte, en pacientes japoneses con diabetes tipo 2.Nuevas investigaciones que interesen la epidemiología, patología,

2 fisiopatología e intervención, son necesarios para caracterizar mejor las distintas presentaciones de albuminuria, con el fin de mejorar el manejo de la enfermedad renal crónica en pacientes diabéticos. Otros factores a considerar han sido la edad y la concentración de HbA1C basal como predictores en pacientes con detrimento de la función renal sin proteinuria, pero no obstante, numerosos trabajos publicados han revelado que la determinación de este marcador para el control de pacientes con nefropatía diabética, sobre todo en aquellos estadios avanzados, está sobrevalorado debido a que pudiera estar falsamente disminuido por factores como el alto recambio eritrocitario, asociado a la uremia o el uso de eritropoyetina; razón por la cual existe la necesidad de plantear nuevas pruebas para valoración y manejo metabólico de estos pacientes. Aunque han surgido nuevas pruebas comola determinación de frustosamina (medición de glicosilación de proteínas séricas) y la albumina glicada, el uso de esta última da no está descrito dentro de protocolos basándose en que para su determinación y para que ocurra aumento de la albumina se requiere menos tiempo de exposición a la hiperglicemia en contraposición a la HBA1C(15 días vs 8 a 12 semanas). Es por esto que actualmente se están llevando a cabo estudios para mejoría de las técnicas de laboratorio en su determinación, sin embargo una limitante en su uso, es que debido a menor vida media (20 días), se requieren determinaciones de albumina glicada de manera mensual. Marcadores inflamatorios incluyendo el TNFr 1 y 2, así como la hiperuricemia, fueron asociados también como predictores independientes a la perdida de la tasa de filtración glomerular, de igual forma, nuevos biomarcadores como la Cistatina C, transferrina, Colágeno tipo IV y neutrófilos asociados a gelatinasalipocalina (NGAL) han sido relacionados con la disminución de filtración glomerular en estadios tempranos de la enfermedad renal crónica, incluso antecediendo aparición de albuminuria. Ha sido bien demostrada la asociación entre el daño renal en la nefropatía diabética y el aumento de riesgo cardiovascular, considerando la microalbuminuria como target terapéutico para manejo de la nefropatía en diabéticos y de igual forma en pacientes con hipertensión arterial asociada, pero debido al surgimiento del fenotipo clínico no-albuminúrico, hasta tanto no surjan nuevas alternativas de control y terapéutica, se mantiene el uso de la microalbuminuria dentro del esquema terapéutico y pronóstico de pacientes con nefropatía e hipertensión debido al desconocimiento exacto de la fisiopatología involucrada en el fenotipo no albuminúrico. Un número de nuevos biomarcadores demuestran ser una herramienta prometedora para la detección de la nefropatía diabética

3 aunquepara la fecha no han demostrado ser más útiles que la microalbuminuria en mayor escala. Entre ellos, los métodos Metabolomic o Proteomic también ofrecen una visión dentro de la compleja fisiopatología del proceso subyacente. Se deben realizar estudios a largas escalas y extender el fenotipo clínico para determinar modelos específicos de tratamiento. Estudios longitudinales para investigar la actuación de biomarcadores en pacientes con nefropatía diabética pudieran ser útiles. Otra teoría habla acerca de un nuevo fenotipo en donde episodios de falla renal aguda no resuelta, o repetitivos, están asociados con un aumento de la mortalidad. Tradicionalmente se ha considerado al síndrome renal agudo como una condición benigna que resulta en una recuperación total de la función renal, lo que contrasta con evidencia reciente, que pone en juicio esta noción, demostrando que el potencial de regeneración tubular es limitado, predominando la hipertrofia sobre la proliferación como mecanismo de regeneración determinado así a la enfermedad renal aguda como un factor de riesgo para la enfermedad renal crónica, según la severidad, duración y frecuencia de esta condición. Actualmente la mayoría de pacientes con nefropatía diabética en estadios avanzados, son manejados por el médico tratante con el uso de insulina como alternativa farmacológica aunque estudios demuestran que existe un mayor arsenal terapéutico como lo es el uso de sulfonilureas y tiazolinedionas, e incluso, existe investigaciones que están siendo llevado a cabo en la actualidad sobre todo con el uso de inhibidores de la DPP4. Se ha demostrado la eficacia del manejo metabólico de pacientes diabéticos con el uso de insulina en los cuales se describe preferencia por análogos de acción corta debido a su conocida farmacocinética y farmacodinamia, sin embargo el uso de análogos de acción larga, como la insulina Glargina, también ha sido apoyado haciendo énfasis en monitoreo continuo de estos pacientes debido a ajustes necesarios de la dosis con el fin de evitar hipoglicemia. Es la insulinoterapia la única opción para el tratamiento de pacientes con DM-2 con avanzada enfermedad renal crónica con o sin terapia de reemplazo renal? Por lo que se ha demostrado, la respuesta es claramente negativa. Si lo que se busca es la opción más segura para control de la glicemia, la respuesta es el uso de insulina como monoterapia. Aunque se ha demostrado el uso de algunos antidiabéticos orales como las sulfonilureas (glipizide y glicazida), su uso no está exento de desencadenar hipoglicemia. A diferencia, la pioglitazona

4 asociada a insulina ha demostrado un alto perfil de seguridad en todos los estadios de la nefropatía diabética a pesar de aumentar el riesgo de edema. Exenetide, un agonista del receptor GLP 1, no debe ser usado en pacientes en estadio 4 y 5 de enfermedad renal crónica, destacando que la sitagliptina y saxagliptina (Inhibidores de la DPP 4) requieren ajuste de dosis en pacientes con TFG por debajo de 50 ml/min. La metformina, pilar fundamental en el tratamiento del paciente diabético, no debe ser usada en pacientes con tasa de filtración glomerular por debajo de 30 ml/min debido a su asociación con efectos adversos como la acidosis láctica. Un cuidadoso estudio clínico farmacocinético en pacientes con moderados o severa enfermedad renal es necesario para establecer la manera en que la metformina debe ser usada en estos pacientes. El uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina para la prevención de los daños a la microvasculatura han sido empleados de manera amplia evidenciándose en algunos paciente disminución de la excreción de albumina en orina mientras que en otros se observa el no aumento de la misma. El control de la glicemia y de la presión arterial no es suficiente para prevenir la nefropatía diabética., pues aun logrando adecuado control, existe progresión de la enfermedad; es por esto que han surgido estudios dedicados a la fisiopatología de la nefropatía diabética que han demostrado numerosos factores patogénicos a los ya conocidos, como el estrés oxidativo, inflamación y fibrosis. Efectos en la intervención de estos factores en etapa pre clínica o en etapa temprana, han demostrado buenos resultados. Específicamente, inhibidores de óxido nítrico y moléculas pequeñas antiinflamatorias han generado un intenso interés para los investigadores científicos, con el propósito de disminuir el estrés oxidativo y la producción de radicales de oxígenosuperóxidos con el desarrollo ulterior de daño glomerular. Drogas como Pirifenidona (PD) o Fluorofenidona (AKF -PD) actúan sobre múltiples factores en la fisiopatología que conducen a la nefropatía diabética, y confieren efectos reguladores adicionales de sinergia. Sin embargo todos estos fármacos, aunque prometedores, se encuentran aún en estudio y su uso en humanos no ha sido aprobado. Progresos en cuanto al conocimiento de la fisiopatología de la nefropatía diabética, optimización e identificación de nuevos y potentes antidn deben sentar el camino para mejoras en el tratamiento de la nefropatía diabética.

5 Bibliografía 1. Tuttle, K., Bakris, R., et al. Diabetic Kidney Disease: A report from an ADA Consensus Conference. Diabetes Care 2014: 34; Pugliese, Giuseppe. Updating the natural history of diabetic nephropathy. Review Article. Acta Diabetol. Sept Garg, R., Williams, M. Diabetes management in the Kidney patient. Med Clin N Am 97 (2013) Meng Lv, Zhuo Chen, Gaoyun Hu and Qianbin Li. Therapeutic strategies of diabetic nephropathy: recent progress and future perspectives. Drug Discovery Today. Volume 00, Number 00. November Viazzi, F., Bonino, B., Ratto, E., De Cosmo, E. Early Renal Abnormalities as an Indicator of Cardiovascular Riskin Type 2 Diabetes.High Blood Press Cardiovasc Prev. Sept Gemma Currie, Gerard McKay, Christian Delles. Biomarkers in diabetic nephropathy: Present and future. World J Diabetes 2014 December 15; 5(6): Patrícia Aires Neto, Henrique Vieira Gomes, Mário Campos. Management of hyperglycemia in patients with chronic kidney disease. JNEPHROL 2013; 26(4):