Contribuciones de la IL-6 a la resorción ósea en la AR

Transcripción

1 La nueva y cambiante ciencia de la IL-6 en la artritis reumatoide Contribuciones de la IL-6 a la resorción ósea en la AR

2 Sanofi Genzyme y Regeneron están comprometidas en proveer recursos para mejorar la comprensión de la patogénesis de la artritis reumatoide, e investigar en las necesidades no cubiertas de los pacientes que sufren esta enfermedad.

3 Índice Remodelación ósea en la AR Alteración de la homeostasis ósea Erosiones focales y degradación del cartílago Patrones distintivos del remodelado óseo Citoquinas inflamatorias y remodelación ósea en la AR La IL-6 y la expresión del RANKL La IL-6 y la producción de autoanticuerpos El estado biológico y el papel de la IL-6 en el metabolismo óseo Estudios en modelos animales sobre la incidencia de la IL-6 en la resorción ósea Conclusiones

4 Interrupción de la homeostasis ósea en la AR La AR se caracteriza por manifestaciones articulares debilitantes y sistémicas 1-3 El trastorno en la regulación de la resorción ósea contribuye a la pérdida ósea articular y a las erosiones articulares focales 3 La masa ósea está regulada por dos poblaciones de células clave: 1 Osteoblastos: células que crean masa ósea 4 Osteoclastos: células que reabsorben masa ósea 4 En condiciones normales, la remodelación ósea está estrechamente regulada para garantizar En la AR aparece un trastorno de la que la resorción y la formación ósea estén homeostasis ósea, lo que causa un exceso equilibradas, de forma que se mantenga la de resorción. 1,2 homeostasis. 1 Osteoblasto Condiciones normales AR Osteoclasto Formación ósea Resorción ósea AR: artritis reumatoide. 1. Jung SM et al. J Immunol Res. 2014;2014: doi: /2014/ Forsblad d Elia H et al. Ann Rheum Dis. 2003;62: Goldring SR. Ann Rheum Dis. 2009;68: O Brien CA et al. J Biol Chem. 1999;274:

5 Las erosiones focales y la degradación del cartílago se producen desde el entorno inflamatorio del pannus sinovial En las articulaciones sanas, la membrana sinovial y el cartílago proporcionan amortiguación y ayudan a las articulaciones a moverse de manera fluida. 1,2 En la AR, la erosión ósea está causada principalmente por el pannus sinovial invasor, una capa anómala de tejido sinovial que consta de células inmunitarias, vasos sanguíneos y células de la capa fibrosa, que se encuentra en la superficie de contacto entre hueso y el cartílago. 1,3 La angiogénesis es fundamental para la formación del pannus sinovial y está estimulada por el VEGF. 3 El pannus sinovial provoca la resorción ósea al secretar moléculas que pueden reclutar y estimular osteoclastos así como degradar el cartílago, contribuyendo al estrechamiento del espacio articular. 1,4,5 Membrana sinovial inflamada y engrosada con formación de pannus sinovial Membrana sinovial Cartílago articular Osteoclasto Erosión focal Estrechamiento del espacio articular Articulaciones sanas Articulación con AR VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular (vascular endothelial growth factor). 1. Jung SM et al. J Immunol Res. 2014;2014: doi /2014/ Fox AJS et al. Sports Health. 2009;1: Choy E. Rheumatology (Oxford).2012;51:v3-v Goldring SR. Bone. 2015;80: Goldring SR.Rheumatology (Oxford). 2003;42(suppl 2):ii11-ii16.

6 La AR presenta distintos patrones de remodelado óseo Los patrones de remodelado óseo patológico observados en la AR se pueden categorizar como: Erosiones óseas focales, donde se produce una pérdida ósea localizada en la articulación o las regiones subcondrales. 1 Osteopenia periarticular, donde se produce una pérdida de densidad mineral ósea localizada en la superficie de contacto entre el hueso y el cartílago en las diartrosis 1 Erosión articular focal 2 Osteopenia periarticular ACR 2015 ACR 1. Goldring SR. Bone. 2015;80: ACR Rheumatology Image Library. Referencia de la imagen: Consultado en noviembre de ACR Rheumatology Image Library. Referencia de la imagen: Consultado en noviembre de 2017.

7 Las citoquinas inflamatorias pueden aumentar la resorción ósea y contribuir a la degradación del cartílago en la AR El aumento de la resorción ósea y una ausencia virtual de reparación ósea dan lugar a daños articulares irreversibles en la AR 1 Las citoquinas, incluidas la IL-6, el TNF-α y la IL-1, regulan la remodelación ósea en la AR al estimular la resorción y disminuir la formación de la masa ósea 1,2 Osteoclasto Osteoblasto Esclerostina Osteocito Preosteoclasto Célula mesenquimal Precursor de osteoclasto DKK-1 RANKL IL-6, TNF e IL-1: Aumentan la resorción ósea al inducir la osteoclastogénesis mediante el incremento de la expresión del RANKL en las células del paño sinovial 1-3 IL-6 Reducen la formación ósea al inhibir la diferenciación osteoblástica TNF mediante el incremento de la IL-1 expresión de inhibidores de la vía de señalización WNT (p. ej., DKK-1 o esclerostina) 1 Contribuyen a los daños en el cartílago mediante la inhibición de la síntesis del cartílago y la inducción de la expresión de enzimas de degradación matricial 4-6 DKK-1: proteína Dickkopf-1; IL: interleucina; RANKL: ligando del receptor activador del factor nuclear κb (receptor activator of nuclear factor κβ ligand); TNF-α: factor de necrosis tumoral α (tumor necrosis factor α). 1. Schett G, Gravallese E. Nat Rev Rheumatol. 2012;8: Jung SM et al. J Immunol Res. 2014;2014: doi /2014/ Boyce BF, Xing L. Arthritis Res Ther.2007;9(suppl 1):S1. 4. McInnes IB, Schett G. Nat Rev Immunol. 2007;7: Mimata Y et al. Int J Rheum Dis. 2012;15: Goldring SR. Rheumatology (Oxford).2003;42(suppl 2):ii11-ii16.

8 La IL-6 contribuye a la expresión de RANKL anómala en la AR Condiciones normales La producción osteoblástica de RANKL ayuda a mantener el equilibrio entre la resorción y la formación ósea 1 En condiciones normales, los osteoblastos son la fuente principal de RANKL 2 En la AR, el RANKL producido por los STF y las células inmunitarias contribuye a la interrupción de la homeostasis ósea 2 En modelos de cultivo celular humano in vitro, se ha observado que la IL-6 induce la expresión de RANKL en muchos tipos de células, como osteoblastos y STF 3,4 Osteoblastos Monocito RANKL Osteoclasto Linfocitos T Células plasmáticas Macrófagos Linfocitos B STF Osteoblastos Células dendríticas Neutrófilos IL-6 Procesos patológicos STF: sinoviocitos tipo fibroblasto. 1. Kular J et al. Clin Biochem. 2012;45: Jung SM et al. J Immunol Res.2014;2014: doi: /2014/ O Brien CA et al. J Biol Chem.1999;274: Hashizume M et al. Rheumatology (Oxford). 2008;47:

9 La IL-6 promueve la producción de autoanticuerpos y la pérdida ósea asociada en la AR Los autoanticuerpos, tales como los ACPA, son un factor pronóstico independiente de desarrollo de erosión ósea en la AR y pueden estar directamente implicados en la inducción de la pérdida ósea 1-3 La IL-6 promueve la producción de autoanticuerpos al permitir la diferenciación de los linfocitos B en células plasmáticas adultas productoras de anticuerpos 4-6 ACPA Los ACPA producidos por células plasmáticas pueden estimular la diferenciación osteoclástica uniéndose a la vimentina citrulinada en la superficie de los precursores osteoclásticos 7 IL-6 Linfocitos B Células plasmáticas Precursores de osteoclastos Preosteoclasto Osteoclasto ACPA: anticuerpos antiproteínas citrulinadas. 1. Kleyer A, Schett G. Curr Opin Rheumatol. 2014;26: Hecht C et al. Ann Rheum Dis. 2015;74: Meyer O et al. Ann Rheum Dis. 2003;62: Muraguchi A et al. J Exp Med.1988;167: Jego G et al. Blood. 2001;97: Dienz O et al. J Exp Med. 2009;206: Harre U et al. J Clin Invest. 2012;122:

10 Formación ósea El papel de la IL-6 en el metabolismo óseo podría depender del estado biológico Resorción ósea Durante la situación de equilibrio, la IL-6 podría suprimir la función osteoclástica, evitando así la resorción ósea 1 En el periodo de inflamación, el aumento de los niveles del sil-6r (receptor soluble de la IL-6) pueden inducir la osteoclastogénesis a través de la expresión aberrante del RANKL, favoreciendo así la resorción ósea 1 Efecto de la IL-6 sobre el metabolismo óseo Con el sil-6r, induce la expresión del RANKL en los osteoblastos, lo que lleva a la diferenciación de osteoclastos. 2 En presencia del sil-6r, induce la expresión en los STF 3 Potencia la diferenciación de linfocitos Th17 que secretan IL-17, 4,5 la cual estimula la osteoclastogénesis 6 Mantiene la formación de osteoclastos independientes de RANKL 7 En ratones prepuberales, potencia la osteoclastogénesis 8 Importante para mantener la microarquitectura trabecular 3D 8 Induce la expresión de la PCR en hepatocitos, 9 lo que lleva a un aumento de expresión de RANKL y de la diferenciación de osteoclastos 10 Induce la diferenciación de linfocitos B en células plasmáticas que secretan DKK-1, que inhibe la formación de osteoblastos Protege frente a la pérdida ósea inducida por ovariectomía 14 Con sil-6r, inhibe directamente la diferenciación de osteoblastos 15 Potencia la diferenciación de osteoblastos in vitro 16,17 En ausencia de otras células de apoyo, IL-6 por sí sola suprime directamente la diferenciación y facilita la proliferación de progenitores de osteoclastos 1 Suprime la expresión de DKK-1 inducida por TNF-α en los STF 18 Pruebas que lo avalan Modelo de cultivo celular murino in vitro Modelo de cultivo celular humano in vitro Modelo de cultivo celular murino in vitro Modelo de cultivo celular humano in vitro Ratones transgénicos que sobreexpresan IL-6 Ratones transgénicos que sobreexpresan IL-6 Modelo de cultivo celular humano y murino in vitro Modelos murinos y modelo de cultivo celular murino in vitro Modelo murino con genes inactivados para IL-6 Modelo de cultivo celular murino in vitro Modelo de cultivo celular murino y humano in vitro Modelo de cultivo celular murino in vitro Modelo de cultivo celular humano in vitro PCR: proteína C reactiva; Th17: linfocitos T helper (cooperadores), subtipo 17. Véase la diapositiva 12 para consultar la bibliografía.

11 Algunos ensayos preclínicos indican una función para la IL-6 en la resorción ósea Los ratones con deficiencia de IL-6 estaban protegidos contra una pérdida ósea inducida por ovariectomía 1 Por el contrario, en ratones transgénicos creados para sobreexpresar IL-6 se observó un aumento de la cantidad y la actividad osteoclástica y una disminución de la microarquitectura ósea trabecular 3-D 2 En ratones, la sobreexpresión de IL-6 reduce la microarquitectura ósea 2 Natural IL-6 de transgénico 3D: tridimensional. 1. Poli V et al. EMBO J. 1994;13; De Benedetti F et al. Arthritis Rheum.2006;54:

12 Conclusiones La sinovitis crónica asociada con la AR puede dar lugar, en última instancia, a la destrucción irreversible de la integridad y de las propiedades funcionales del tejido articular 1 En la AR, el equilibrio entre formación y resorción ósea está sesgado a favor de la resorción a través de incrementos en la cantidad y la actividad de los osteoclastos en relación con los osteoblastos 1,2 IL-6 contribuye a la formación del pannus sinovial, el principal impulsor de la erosión ósea en la AR, a través de los efectos sobre los STF 3 IL-6 puede aumentar la osteoclastogénesis directa e indirectamente al exacerbar la expresión de RANKL en una amplia variedad de células, incluidos los STF y los osteoblastos 1,2,4,5 IL-6 también estimula la actividad de los osteoclastos mediante la modulación de la expresión de citoquinas implicadas en el daño articular 6-8 Para más información, véase el monográfico Contribuciones de IL-6 a la resorción ósea en la AR. 1. Goldring SR. Bone. 2015;80: Jung SM et al. J Immunol Res. 2014;2014: doi: /2014/ Choy E. Rheumatology (Oxford). 2012;51:v3-v O Brien CA et al. J Biol Chem. 1999;274: Hashizume M et al. Rheumatology (Oxford). 2008;47: Kim KW et al. Arthritis Res Ther. 2015;17: Ogura H et al. Immunity. 2008;29: Sato K et al. J Exp Med.2006;203:

13 Bibliografía de la diapositiva Yoshitake F, Itoh S, Narita H, Ishihara K, Ebisu S. Interleukin-6 directly inhibits osteoclast differentiation by suppressing receptor activator of NF-ĸB signaling pathways. J Biol Chem. 2008;283: O Brien CA, Gubrij I, Lin S-C, Saylors RL, Manolagas SC. STAT3 activation in stromal/osteoblastic cells is required for induction of the receptor activator of NF-ĸB ligand and stimulation of osteoclastogenesis by gp130-utilizing cytokines or interleukin-1 but not 1,25-dihydroxyvitamin D 3 or parathyroid hormone. J Biol Chem. 1999;274: Hashizume M, Hayakawa N, Mihara M. IL-6 trans-signalling directly induces RANKL on fibroblast-like synovial cells and is involved in RANKL induction by TNF-α and IL-17. Rheumatology (Oxford). 2008;47: Ogura H, Murakami M, Okuyama Y, et al. Interleukin-17 promotes autoimmunity by triggering a positive-feedback loop via interleukin-6 induction. Immunity. 2008;29: Sato K, Suematsu A, Okamoto K, et al. Th17 functions as an osteoclastogenic helper T cell subset that links T cell activation and bone destruction. J Exp Med. 2006;203: Nakashima T, Kobayashi Y, Yamasaki S, et al. Protein expression and functional difference of membrane-bound and soluble receptor activator of NF-ĸB ligand: modulation of the expression by osteotropic factors and cytokines. Biochem Biophys Res Commun. 2000;275: Kudo O, Sabokbar A, Pocock A, Itonaga I, Fujikawa Y, Athanasou NA. Interleukin-6 and interleukin-11 support human osteoclast formation by a RANKL-independent mechanism. Bone. 2003;32: De Benedetti F, Rucci N, Del Fattore A, et al. Impaired skeletal development in interleukin-6 transgenic mice. Arthritis Rheum. 2006;54: Kim K-W, Kim B-M, Moon H-W, Lee S-H, Kim H-R. Role of C-reactive protein in osteoclastogenesis in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2015;17:41. doi: /s z. [publicado en línea el 4 de marzo de 2015]. 10. Gauldie J, Richards C, Harnish D, Lansdorp P, Baumann H. Interferon β2/b-cell stimulatory factor type 2 shares identity with monocyte-derived hepatocyte-stimulating factor and regulates the major acute phase protein response in liver cells. Proc Natl Acad Sci USA. 1987;84: Muraguchi A, Hirano T, Bo T, et al. The essential role of B cell stimulatory factor 2 (BSF-2/IL-6) for the terminal differentiation of B cells. J Exp Med. 1988;167: Nutt SL, Hodgkin PD, Tarlinton DM, Corcoran LM. The generation of antibody-secreting plasma cells. Nat Rev Immunol. 2015;15: Diarra D, Stolina M, Polzer K, et al. Dickkopf-1 is a master regulator of joint remodeling. Nat Med. 2007;13: Poli V, Balena R, Fattori E, et al. Interleukin-6 deficient mice are protected from bone loss caused by estrogen depletion. EMBO J. 1994;13: Kaneshiro S, Ebina K, Shi K, et al. IL-6 negatively regulates osteoblast differentiation through the SHP2/MEK2 and SHP2/Akt2 pathways in vitro. J Bone Miner Metab. 2014;32: Erices A, Conget P, Rojas C, Minguell J. gp130 activation by soluble interleukin-6 receptor/interleukin-6 enhances osteoblastic differentiation of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells. Exp Cell Res. 2002;280: Li Y, Bäckesjö C-M, Haldosén L-A, Lindgren U. IL-6 receptor expression and IL-6 effects change during osteoblast differentiation. Cytokine. 2008;43: Yeremenko N, Zwerina K, Rigter G, et al. Tumor necrosis factor-α and interleukin-6 differentially regulate Dkk-1 in the inflamed arthritic joint. Arthritis Rheumatol. 2015;67: