Corrección de la curva dosis respuesta acumulativa de atracurio y rocuronio

Transcripción

1 Dr. David Steinberg* Artículo de Investigación Clínica * Doctor en Ciencias Médicas, Departamento de Anestesia, Hospital Clínicas Caracas. Policlínica Méndez Gimón. Caracas, Venezuela. Corrección de la curva dosis respuesta acumulativa de atracurio y rocuronio Palabras Clave Bloqueantes neuromusculares Atracurio Rocuronio Potencia Curva dosis-respuesta Dosis únicas Dosis acumulativas Resumen Introducción: La curva dosis-respuesta acumulativa es un método práctico para evaluar las dosis efectivas de atracurio y rocuronio. Debido a sus características farmacocinéticas, los resultados de dicha curva subestiman la potencia de ambos fármacos en comparación con los que resultan de la administración de dosis únicas. El objetivo de la presente investigación es corregir aquella técnica y hacer las dos estadísticamente equivalentes. Material y métodos: En dos grupos de pacientes electivos se utilizó atracurio o rocuronio para calcular sus potencias por el método de las dosis únicas (n = 45 c/u) o acumulativas (n = 11 c/u). El efecto de cada dosis se determinó por electromiografía, y después de sus transformaciones logaritmo-probits, considerando gamma (γ) como la relación probit/ log, se obtuvieron las DE 50 y 90 resolviendo la ecuación de Hill para cada sujeto. La técnica acumulativa se corrigió al utilizar las cifras actuales para las dosis y sus efectos, en lugar de los valores acumulativos a partir de la segunda administración. Resultados: Las DE 50 de las técnicas de dosis única, acumulativa y corregida fueron: 172 ± 73, 264 ± 52 y 162 ± 81 mcg/kg respectivamente, cuando se utilizó rocuronio, y 141 ± 61, 193 ± 53 y 141 ± 70 respectivamente, cuando se utilizó atracurio. En el caso de las DE 90, los valores fueron 233 ± 98, 327 ± 65, 254 ± 126 y 222 ± 96, 279 ± 77 y 254 ± 126, en el mismo orden. No se detectaron diferencias significativas entre los métodos de dosis única y corregida, mientras que los valores de las dosis acumulativas fueron significativamente mayores. Discusión y conclusiones: En las condiciones de la presente investigación, una sencilla corrección del método acumulativo reproduce razonable y estadísticamente la potencia del atracurio y del rocuronio evaluada por las dosis únicas. Inglés Correction of the cumulative dose-response to atracurium and rocurionium Summary Introduction: The cumulative dose-response curve is a practical method to evaluate the effective doses of atracurium and rocuronium. When compared with those obtained by single RAA 109

2 Artículo de Investigación Clínica Key Words Neuromuscular blocking drugs Atracurium Rocuronium Potency Dose-response curves Single-dose Cumulative dose administrations, the resulting figures underestimate their potency due to pharmacokinetic features. The purpose of this trial is to correct the cumulative technique and to make both statistically equivalent. Material & Methods: Single (n = 45 e/a) or cumulative (n = 11 e/a) doses of atracurium or rocuronium were administered to elective patients and maximal effect assessed by electromyography. A regression line was obtained after log dose-probit effect transformation, and considering gamma (γ) as the probit/log ratio, ED 50 and 90 were calculated resolving the Hill equation for each patient. The cumulative technique was corrected by using actual figures instead of cumulative ones, starting at second administration. Results: ED 50 were 172 ± 73, 264 ± 52 y 162 ± 81 mcg/kg as single, cumulative dose or corrected respectively for rocuronium and 141 ± 61, 193 ± 53 y 141 ± 70 for atracurium. ED 90 was 233 ± 98, 327 ± 65, 254 ± 126, 222 ± 96, 279 ± 77 y 254 ± 126 in the same order. Non-significant differences between single dose and corrected method were noticed. Cumulative values were significantly larger. Conclusion: In keeping with the conditions of the present trial, a simple correction made to the cumulative method reasonably and statistically reproduces atracurium and rocuronium potencies evaluated by single dose-responses technique. Portugués Correção da curva dose resposta acumulativa do atracúrio e rocurônio Resumo Introdução: A curva dose-resposta acumulativa é um método prático de avaliação das doses efetivas de atracúrio e rocurônio. Dada suas características farmacocinéticas, os resultados dessa curva subestimam a potência de ambos fármacos em comparação com os resultados decorrentes da administração de dose únicas. O objetivo da presente pesquisa é corrigir aquela técnica e tornar as duas estatisticamente equivalentes. Material e métodos: Dois grupos de pacientes eletivos receberam atracúrio ou rocurônio com o objetivo de calcular as potências destes fármacos pelo método das doses únicas (n = 45 c/u) ou acumulativas (n = 11 c/u). Foi determinado o efeito de cada dose por eletromiografia, e por transformação log-probits (considerando gama (γ) a relação probit/log), obtiveram-se as DE 50 e 90 resolvendo a equação de Hill para cada sujeito. A técnica acumulativa foi corrigida utilizando as cifras atuais para doses e seus efeitos, em lugar dos valores acumulativos, a partir da segunda administração. Resultados: As DE 50 das técnicas de dose única, acumulativa e corrigida foram: 172 ± 73, 264 ± 52 e 162 ± 81 mcg/kg, respectivamente, quando se utilizou rocurônio, e 141 ± 61, 193 ± 53 e 141 ± 70, respectivamente, quando se utilizou atracúrio. No caso das DE 90, os va- 110 Volumen 67 Nº 2 Abril Junio 2009

3 Corrección de la curva dosis respuesta acumulativa de atracurio y rocuronio Palavras - chave Bloqueadores neuromusculares Atracúrio Rocurônio Potência Curva dose-resposta Doses únicas Doses acumulativas lores foram 233 ± 98, 327 ± 65, 254 ± 126 e 222 ± 96, 279 ± 77 e 254 ± 126, na mesmo ordem. Não foram observadas diferenças significativas entre os métodos (de dose única e corrigida), ao passo que os valores das doses acumulativas foram significativamente maiores. Discussão e conclusões: Nas condições da presente pesquisa, uma simples correção do método acumulativo reproduz de forma razoável e estatisticamente as potências do atracúrio e rocurônio avaliadas por doses únicas. Introducción En un gran número de investigaciones farmacológicas, la potencia de los relajantes neuromusculares (RNM), especialmente los no despolarizantes, se evalúa por dosis acumulativas (CML), un método a la vez práctico y muy utilizado durante condiciones clínicas y experimentales 1, 2. Pero todas las técnicas empleadas deben fundamentarse en las características farmacocinéticas de esos fármacos. Cuando este prerrequisito se cumple, los valores de los actuales RNM que se obtienen con CML subestiman regularmente la potencia en comparación con el método tradicional de las dosis únicas (DUC). Este hecho crucial impide que aquella sencilla técnica pueda ser empleada como una guía controlable para uso clínico 3. En ese contexto, se ha utilizado la técnica de Litchfeld y Fertig (Bull John Hopkins Hosp 1941; 69: 276), posteriormente revisada con amplitud por Litchfeld y Wilcoxon 4 para las estimaciones por DUC. Estos autores resolvían sus cálculos utilizando nomogramas y planteamientos en papel logarítmico, con los cuales mantuvieron su vigencia por largos años. Para el desarrollo de esta técnica, está previsto que cada grupo de probandos recibirá una sola dosis del fármaco problema. Como consecuencia, su empleo conlleva la inclusión de numerosos casos, que obviamente se constituye en un factor limitante. Con el curso de los años, se han propuesto varias adaptaciones actualizadas y modificaciones al método, que tendrían por objeto tanto su refinación 5 como la posibilidad de abreviar los cálculos 6. Se reconoce que Donlon et al 7-9 fueron quienes introdujeron la técnica acumulativa. Se trata de una propuesta atractiva por la drástica reducción del tamaño de las muestras, que ofrece la opción de emplear un solo grupo de pacientes, cada uno de los cuales recibe una serie de dosis fraccionadas, sucesivas y acumulativas. Cuando se introdujo el método de CML, los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes se caracterizaban por una larga media vida de eliminación (T ½ β) y una prolongada duración clínica con lo que las estimaciones por ambos métodos (DUC y CML) conducían a resultados que no mostraban diferencias significativas. Pero con el advenimiento de los agentes de duración intermedia, y luego los de duración más breve, los resultados dejaron de ser reproducibles, por lo que se redujo de manera importante el empleo del método de CML. Varias propuestas se formularon para resolver esas serias limitaciones. Pero en lugar de simplificar el problema, ellas introdujeron nuevos requerimientos que deben cumplirse 5, 6, 10, haciendo que la situación permanezca inalterada, es decir, que el uso del método de CML sea restringido. El propósito del presente ensayo es desarrollar una variante del método de CML que sea a la vez simple, exacta y equivalente al de las DUC para su aplicación en la mayoría de las necesidades clínicas. RAA 111

4 Artículo de Investigación Clínica Material y métodos Después de otorgar su consentimiento institucional firmado, dos grupos de pacientes adultos propuestos para intervenciones electivas fueron asignados aleatoriamente para recibir los siguientes BNM como parte de la inducción anestésica: atracurio (ATR) (n = 56) o rocuronium (ROC) (n = 56), sea en forma de dosis únicas (n = 45 c/u) o en dosis sucesivas y acumulativas (n = 11 c/u)*. Los sujetos incluidos en la presente investigación, con indicación precisa de empleo de un RNM, no mostraban otra patología adicional al motivo de su cirugía, ni se encontraban bajo tratamiento con medicamentos probados o sospechosos de interactuar con los anestésicos empleados durante la investigación, en particular con los RNM utilizados en el protocolo. Fueron anestesiados con agentes intravenosos (propofol 1 a 2 mg/kg), dosis fraccionadas de opioides (Fentanyl ) y óxido nitroso en cantidades y concentraciones suficientes (60%) para lograr un plano anestésico adecuado durante la duración de la investigación. Ésta fue realizada en el curso de la inducción, con anterioridad a cualquier manipulación quirúrgica y precedida por una sedación (midazolam 0,3 mg/kg). Se trató en lo posible de mantener la metodología empleada dentro de los lineamientos para una buena investigación clínica sobre farmacodinamia de los bloqueantes neuromusculares (Good clinical research practice: GCRP 11 ). Como criterios de exclusión se consideraron a los obesos mórbidos, embarazadas y pacientes en edad extrema. Durante la investigación, los sujetos fueron monitoreados con mediciones continuas de la presión arterial no invasiva, frecuencia cardíaca (dos orígenes), electrocardiograma (tres derivaciones), oximetría, pletismografía de pulso y temperatura. En gases espirados se dosificaron la concentración del agente inhalatorio, anhídrido carbónico y la capnografía (equipos Merlin: HP y RGM: Ohmeda, EE.UU.) Se determinó la profundidad de la hipnosis por análisis integrado biespectral del electroencefalograma frontal (BIS, Aspect, EE.UU.). Los valores de estos parámetros se almacenaron junto a las cifras controles, y durante la anestesia se emplearon procedimientos (máquinas Siemens, Suecia, y Excel Ohmeda, EE.UU.) y medidas farmacológicas para mantenerlos en los rangos previos. Utilizando la electromiografía (Monitor Relaxograph, NMT 221: Datex, Helsinski, Finlandia) y un tren de cuatro estímulos, se determinó el máximo efecto de cada dosis (DUC) o fracción acumulativa administrada (CML), considerando como tal el valor porcentual de la primera respuesta en la salva comparada con la inicial. Para lograr este objetivo, se utilizó una estimulación a la altura del nervio cubital en la muñeca, y las respuestas recogidas a la altura de la eminencia hipotenar. Una vez alcanzado el máximo efecto, se dio por terminada la investigación completándose la relajación muscular en aquellos casos pertinentes y prosiguiendo con la anestesia de manera habitual. Durante la aplicación del método de CML, cada dosis sucesiva fue administrada una vez establecido el efecto máximo de la precedente, utilizando en total tres dosis en cada paciente. En estos casos, el tamaño de la muestra fue n = 11, y los registros para los cálculos n = 33 en ambos grupos (ATR y ROC). La idea para lograr nuestro objetivo, o sea la equivalencia de ambos métodos, fue corregir la técnica de CML. Con este propósito, a partir de la segunda administración sucesiva se utilizaron los valores reales, tanto de las dosis como de sus efectos, en lugar de las cifras acumulativas (CML ). De este modo, el tamaño de la muestra siguió siendo n = 11 y los registros n = 33. Para la evaluación por DUC, cada sujeto recibió una sola dosis, y el tamaño de la muestra y los registros para el cálculo fueron n = 45. Independientemente de la técnica (DUC, CML o CML ), se trazó una línea de regresión calculando los logaritmos de las dosis y el efecto en probits. Utilizando una modificación al método alterno 5, propuesta por nosotros * Parte de esta data fue presentada parcialmente en el IARS 2009 Annual Meeting, San Diego CA EE.UU. y publicada en Anesth Analg 2009; 108: S Volumen 67 Nº 2 Abril Junio 2009

5 Corrección de la curva dosis respuesta acumulativa de atracurio y rocuronio anteriormente 12, 14, se resolvió la ecuación de Hill considerando γ (coeficiente de Hill) como la relación probit/log y se obtuvieron las respectivas dosis efectivas 50 y 90 (DE 50 y DE 90 ) para cada paciente. Los resultados se expresan en promedios ± una desviación estándar. Las dosis efectivas incluyen el intervalo de confianza 95%. Se compararon estadísticamente con la prueba en T el análisis de varianza y los grupos significativos identificados con la prueba de Student-Neuman-Keuls con un nivel de significancia de p < 0,05. Resultados No se observaron diferencias significativas en las características antropométricas de los pacientes incluidos en ambas técnicas y fármacos (Tabla I). En los cálculos no se tomó en cuenta la data correspondiente a dos sujetos que recibieron ROC por dosis únicas por considerarla una trasgresión al protocolo. Características antropométricas. Edad en años. (M): masculino, (F): femenino. Peso en kilogramos. ROC: rocuronio, ATR: atracurio. (DUC): estimación de la potencia por el método de la dosis única. (CML): estimación de la potencia por el método de la dosis acumulativa. (Sig): significación estadística entre los grupos, valor de p. Promedios ± una desviación estándar. En la técnica de CML, cada paciente recibió tres dosis sucesivas. Las dosis finales fueron 249 ± 15 y 383 ± 39 mcg/kg para ATR y ROC respectivamente, que produjeron un efecto final de 71 ± 11 y 91 ± 5% para ambos agentes (Tablas II y III). No se observaron efectos de 0 (cero) ni 100%. Resultados. Valores acumulativos de las tres dosis (mcg/kg) sucesivas de atracurio y sus respectivos efectos (%). Valores actuales a partir de la segunda administración en la técnica corregida. Tabla I ROC DUC ROC CML SIG ATR DUC ATR CML SIG Edad 44 ± ± 13 p = 0, ± ± 20 p = 0,734 Género M = 12/F = 31 M = 4/F = 7 M = 16/F = 29 M = 4/F = 7 Peso 69 ± 4 63 ± 14 p = 0, ± ± 10 p = 0,448 Tabla II Atracurio Acumulativa Corregida Tabla III Rocuronio Acumulativa Corregida 1a dosis (mcg/kg) 93 ± 33 1a dosis (mcg/kg) 175 ± 31 Efecto (%) 8 ± 6 2a dosis 160 ± ± 18 Efecto 19 ± ± 9 3a dosis 249 ± ± 34 Efecto 71 ± ± 19 Efecto (%) 13 ± 8 2a dosis 304 ± ± 27 Efecto 67 ± ± 10 3a dosis 383 ± ± 28 Efecto 91 ± 5 24 ± 9 RAA 113

6 Artículo de Investigación Clínica Cuando se usó la técnica de DUC, los pacientes recibieron entre 49 y 245 mcg/kg de atracurio, determinándose el efecto entre 4 y 90%, mientras que en el caso del rocuronio, los valores fueron 42 a 416 mcg/kg y 8 a 96%, respectivamente. Las dosis medias en el caso de DUC del grupo que recibió ATR fueron de 119 ± 67 mcg/kg, mientras que las de ROC fueron de 287 ± 93 mcg/kg. Resultados. Valores acumulativos de las tres dosis (mcg/kg) sucesivas de rocuronio y sus respectivos efectos (%). Valores actuales a partir de la segunda administración en la técnica corregida. Promedios ± una desviación estándar. Las DE 50 y 90 para ambos RNM fueron convincentes y significativamente mayores cuando se evaluaron por el método acumulativo. No se observaron diferencias estadísticas entre los valores de las DUC y acumulativa corregida (Tabla IV). Resultados. Dosis efectivas 50 y 90 en mcg/ kg (DE 50 y 90 ). (IC 95%): intervalo de confianza 95%. ( ): acumulativa corregida. (SIG): diferencias estadísticas (p < 0,05) entre los tres métodos. Después de resolver las ecuaciones correspondientes a las líneas de regresión, se consiguió reproducir el valor promedio original de los probits, sin encontrar diferencias significativas entre ambos. Conocidas estas cifras, se pudo predecir el valor del bloqueo que tampoco es diferente estadísticamente al promedio del grupo. Los valores de la pendiente de las líneas de regresión son todos diferentes estadísticamente (Tabla V). Resultados. Bloqueo: efecto promedio de todo el grupo. (Predicción B y P ): predicciones del bloqueo y de los probits después de resolver la ecuación de la respectiva línea de regresión. (Sig B y P ): significación estadística, valor de p. (SIG): significación estadística entre los grupos. Inclinación: valor de la pendiente de la línea de regresión. Discusión Los resultados demuestran que con la corrección efectuada al método acumulativo habitual Rocuronium Tabla IV DE 50 DE 90 1) Dosis única 172 ± 73 ( ) 233 ± 98 ( ) 2) Acumulativa 264 ± 52 ( ) 327 ± 65 ( ) 3) Acumulativa 162 ± 81 ( ) 254 ± 126 ( ) SIG 2) vs = ) vs = Atracurium 1) Dosis única 141 ± 61 ( ) 222 ± 96 ( ) 2) Acumulativa 193 ± 53 ( ) 279 ± 77 ( ) 3) Acumulativa 141 ± 70 ( ) 254 ± 126 ( ) SIG 2) vs = ) vs = 1.- (CML ) se logran dosis efectivas que no difieren significativamente de las obtenidas con el método de las DUC, con lo cual se alcanzó el objetivo propuesto. Considerando que los dos RNM ensayados se caracterizan por su duración clínica intermedia, esta simple modificación es capaz de resolver las limitaciones de equivalencias entre los dos métodos, tanto para el ATR como el ROC. De acuerdo con los mismos resultados, y como es de esperar, el método acumulativo habitual subestima estadísticamente la potencia de ambos RNM. En sus reportes preliminares sobre atracurio, Katz et al 15 tocan el punto de su potencia comparada por los métodos de CML y de DUC. A pesar de la confusa redacción de los autores, los resultados nos permitieron comprobar que las DE 50 y 90 son significativamente mayores en la primera técnica. Gibson et al 16, poco tiempo después, también estudiaron comparativamente la potencia del ATR por ambos métodos. Demostraron, igualmente, la subestimación de valores utilizando las CML, ya que los valores de las DE s son significativamente mayores que los obtenidos con DUC. Con relación al ROC, no se han reportado estudios similares de comparación de potencia por ambos métodos. Uno de los primeros intentos para facilitar los cálculos en el caso de DUC fue precisamente con ATR. En efecto, Meretoja y Wirtavuori 6 proponen administrar 150 mcg/kg a un primer 114 Volumen 67 Nº 2 Abril Junio 2009

7 Corrección de la curva dosis respuesta acumulativa de atracurio y rocuronio Tabla V Dosis única Acumulativa Corregida SIG Atracurio Bloqueo 29 ± ± ± 23 Predicción B 27 ± ± ± 16 Sig B p = 0,781 p = 0,804 p = 0,491 Probit 4,304 ± 0,901 4,345 ± 0,951 4,047 ± 0,875 Predicción P 4,304 ± 0,693 4,345 ± 0,695 4,047 ± 0,003 Sig P p = 1 p = 1 p = 1 Inclinación 4,852 ± 2,237 5,917 ± 2,551 3,728 ± 1,005 1) vs = ) vs = 3 Rocuronio Bloqueo 44 ± ± ± 19 Predicción B 43 ± ± ± 15 Sig B p = 0,911 p = 0,926 p = 0,631 Probit 4,870 ± 0,974 5,197 ± 1,114 4,398 ± 0,628 Predicción P 4,874 ± 0,856 5,197 ± 0,985 4,398 ± 0,038 Sig P p = 0,984 p = 1 p = 1 Inclinación 7,307 ± 4,357 10,28 ± 4,355 4,903 ± 1,121 1) vs = ) vs = 3.- paciente de una serie, determinar su efecto y llevarlo a una hoja log-probit en la cual previamente se trazaron curvas paralelas con la misma inclinación. El punto determinado se coloca sobre una de ellas y se calcula la DE 95, y esta dosis se administra y se mide su efecto. Entonces, para cada sujeto se traza la línea que une los dos puntos. El paso siguiente es calcular cuatro dosis que produzcan entre 5 y 95% y que luego serán administradas como una segunda dosis. De esta manera, los autores han podido conformar, simultáneamente, cálculos para DUC y CML al mismo tiempo. Las modificaciones vienen ahora destinadas al ROC. Primero, Lambalk et al 17, escogen cuatro dosis únicas (120, 180, 240 o 300 mcg/ kg), y una vez alcanzado el máximo efecto, administran una segunda cantidad hasta completar 300 mcg/kg y determinan nuevamente el bloqueo producido. De esta manera, construyen una curva de DUC con los primeros cuatro puntos (DE 50 y 90 = 202 y 328 mcg/kg). Los mencionados investigadores pierden la ocasión de usar los resultados de la segunda dosis para construir una nueva curva, de CML. Bevan et al 10 emplearon dosis muy parecidas a las anteriores, determinaron su efecto y construyen una curva de DUC, para luego administrar un remanente hasta 300 mcg/kg y entonces sí construir la segunda curva de CML con dos puntos. Kopman, Klewicka y Neuman 5, en lo que denominan método alterno, hacen un cálculo más minucioso de las dosis y determinan el orden en que deben ser administradas a cada sujeto. Estos autores confirman el paralelismo de las curvas dosis-respuesta de todos los RNM y determinan que la gran mayoría de valores que corresponden a la inclinación de dichas curvas se encuentra entre 4 y 5,8. Arbitraria pero exitosamente escogen como cifra intermedia 4,75, y tanto ellos 18 como nosotros 19 hemos podido confirmar resultados reproducibles con este valor. Los cálculos prosiguen con la resolución RAA 115

8 Artículo de Investigación Clínica computada de la ecuación de Hill para cada paciente, considerando que la DE 50 está representada por el promedio de la muestra. Enseguida y de manera proporcional, se calculan las DE 90 y 95 : DE 95 = DE 50 x [95/5] (1/γ), mientras que para DE 90 la substitución es [90/10] (1/γ). De todos los autores mencionados, estos fueron los únicos que refinaron con éxito el método DUC 18. La modificación que introducimos a la técnica de Kopman, Klewicka y Neuman 5 consiste precisamente en obviar los engorrosos cálculos de las dosis y el orden en el cual deben administrarse. En su lugar, se asignan las cifras que se han fijado previamente como dosis y obtenido como efecto, de la manera como regularmente se venía haciendo. Esta sencilla modificación, que sirve indistintamente a los métodos de DUC y CML, ya ha sido consistentemente reproducida en múltiples ocasiones 12-14, 19. Cualitativamente, nuestros resultados para CML de atracurio concuerdan con los de las investigaciones mencionadas más arriba 15, 16, y todas tienen en común que las DE s son significativamente mayores que las calculadas para DUC. Cuantitativamente, las cifras de nuestras DE s evaluadas para DUC son coincidentes con las de Katz et al 15, no así con las de Gibson et al 16. Entre las razones de estas coincidencias y desavenencias podemos decir que la inclinación de la curva en el trabajo de Katz et al se asemeja a la nuestra, mientras que un método diferente para determinar el efecto (mecanomiografía vs electromiografía) y calcular la potencia (transformación en arco seno vs probit) pueden ser las explicaciones parciales. En cuanto al ROC, sólo hemos mencionado un trabajo en el cual la potencia fue evaluada por CML 10 ; esta particular investigación arroja también el peculiar resultado de que todos los valores son significativamente menores que los que se obtuvieron en caso de DUC. En nuestra opinión, una metodología distinta no sería suficiente para explicar tan profundas diferencias, como dos en lugar de tres o más administraciones, mecanomiografía, transformaciones en logits y obtención de la potencia desde la línea de regresión. Pero la situación se agrava cuando las cifras de la administración de DUC en dicho trabajo son excepcionalmente altas, como ninguna que ofrezca otro autor. En cambio, con nuestros valores de DE 50, el punto más adecuado de la curva para cualquier comparación es muy similar a los de Kopman, Klewicka y Neuman ± 38, 172 ± 45, 175 ± 37, 178 ± 33, según γ sea 4,55, 4, 4,75 o 5,5, respectivamente. Como se describió más arriba, cuando Donlon et al 7-9 introdujeron su técnica acumulativa lo hicieron estudiando RNM cuyas T ½ β y duración clínica son prolongados: d tubocurarina, dimetiltubocurarina, galamina y pancuronio. Con estas características, los valores de potencia demuestran ser estadísticamente similares, sean ellos evaluados por DUC o CML. Posteriormente, Gibson y Mirakhur 20 reprodujeron los mismos tipos de resultados estudiando de nuevo la d tubocurarina y el pancuronio por ambos métodos. Pero la situación comienza a cambiar cuando, primero Fisher et al 21 y posteriormente Gibson et al 22 realizan estudios comparativos DUC y CML con el primer BNM no despolarizante de duración intermedia, el vecuronio, en cuyo caso ambos coinciden en la subestimación de la potencia al ser evaluada para CML. Paralelamente, y de nuevo Gibson et al 16, describen resultados similares con ATR, al repetir la misma clase de hallazgos. Brandom y Meretoja 3 analizan algunos factores que fueron mencionados en diversas investigaciones como responsables por la significativa diferencia entre los métodos DUC y CML. Por ejemplo, se alega que la inclinación de la curva dosis-respuesta es significativamente menor con CML. En el trabajo de Ording et al 23, que nosotros hemos recalculado, existe ciertamente ese tipo de diferencia. Mientras otros autores no mencionan el valor de esta inclinación, nuestros resultados demuestran (Tabla V) que la misma es significativamente diferente en los tres métodos y, por el contrario, es mayor en el caso de CML. Se ha propuesto que hay cierto grado de recuperación entre la primera y última administración acumulativa, que sería responsable por un menor efecto final o, en otras palabras, de una potencia más baja en comparación con las DUC. Sin embargo, nuestros resultados mues- 116 Volumen 67 Nº 2 Abril Junio 2009

9 Corrección de la curva dosis respuesta acumulativa de atracurio y rocuronio tran (Tabla V) que el promedio de los efectos en el grupo tratado con CML no es menor que en el grupo tratado con DUC. Reconocen Meretoja y Wirtavuori 6 que tomando en cuenta las T ½α y T ½β del atracurio de 2 a 3 minutos y de 19 a 20 minutos, respectivamente, no se puede evitar que alguna eliminación del agente tenga lugar entre las administraciones. Las discusiones también consideran que siendo el tiempo de comienzo de acción del ATR entre 6 y 7 minutos, parte del máximo efecto de la dosis precedente no se prolongó durante la administración de la nueva dosis. Esta última aseveración es difícil de reconciliar con la información que aportan absolutamente todos los investigadores, según la cual no se debe administrar una dosis sucesiva hasta que se pruebe el efecto de la precedente. En cuanto a un período de comienzo de 6 a 7 minutos, que es ciertamente lo que tarda la dosis inicial, no es menos cierto que la utilización de una dosis previa (0,1 x 2 DE 95 ) acelera el efecto de otra administrada tres minutos más tarde (principio del cebado o priming principle) 24. Este es un hecho que ningún investigador ha considerado para evaluar las dosis sucesivas, aunque curiosamente aquellos autores 6 lo describen explícitamente. Asimismo, se ha planteado que tomando en cuenta el tiempo que debe perdurar el máximo efecto, no es de esperar que éste pueda disiparse cuando aparezca el efecto de la segunda dosis. Meretoja y Wirtavuori 6 reconocen que por lo menos la parte sobre CML de su trabajo es una técnica de dos dosis, y que incluye necesariamente los valores de la primera administración (con cuyos valores se comparará posteriormente), lo cual, sin afectar la inclinación de la curva o el máximo efecto de la segunda administración puede, sin embargo, reducir la diferencia de DE 50. Estas consideraciones teóricas se complican cuando Pittet et al 25 (esta vez en relación con el vecuronio) proponen que si las dosis sucesivas se escogen logarítmicamente, se puede compensar la pérdida mencionada más arriba, y de hecho consiguen igualar los resultados con DUC y CML. Añaden también que con su técnica se utiliza un 20% de la dosis total al principio, y un 80% al final, que según ellos es un factor determinante para evitar las diferencias. Estos investigadores no explican por qué su escala empieza en 14 mcg/kg y por qué este valor es aproximadamente el 20% de 89 mcg/kg, la dosis final. Tampoco es fácil imaginar que una segunda dosis, por el sólo hecho de haber sido calculada logarítmicamente, pueda compensar con esa precisión la parte eliminada justo cuando se produce su máximo efecto. Independientemente de lo engorroso que resulta calcular y administrar las dosis de esta manera, lo cierto es que hay que reconocer que el método funciona, aunque no ha sido repetido. La corrección de CML que estamos proponiendo, y que en realidad sí reproduce los valores de las DUC, además de ser muchísimo menos complicada que las recién discutidas, se basa en una verdad: la consideración actual de los valores, tanto de las dosis como de sus efectos, a partir de la segunda administración. No se trata de negar que el bloqueo observado en el monitor sea real, pero es necesario reconocer que corresponde a la acción de varias dosis. Para cumplir con las proposiciones originales de Donlon et al 3, hemos decidido construir la curva de CML con 33 puntos provenientes de la administración de tres dosis a todos y cada uno de los pacientes de una muestra de n = 11. Esta condición es diferente a todas las experiencias publicadas, donde el número de administraciones varía entre los pacientes y depende de la profundidad del bloqueo producido. La ventaja adicional de elaborar la curva de la manera que proponemos es que con el tamaño de las dosis que hemos empleado se evitan los efectos cero (0) al comienzo y 100% al final, habida cuenta de que no existen probits para estos dos valores. En conclusión: en las condiciones bajo las cuales fue realizada la presente investigación, una corrección del método de CML como el aquí propuesto reproduce razonable y estadísticamente las potencias del ATR y del ROC evaluadas por administración de DUC. RAA 117

10 Artículo de Investigación Clínica Referencias Bibliográficas 1. Sutherland GA,Squire IB, Gibb AJ, Marshall IG: Neuromuscular blocking and autonomic effects of vecuronium and atracurium in the anaesthetized cat. Br J Anaesth 1983; 55: Lebeda MD, Wegrzynowicz ES, Watchel RE: Propofol potentiates both pre- and postsynaptic effects of vecuronium in the rat hemidiaphragm. Br. J. Anaesth. 1992; 68: Brandon BW, Meretoja OA: Doseresponse calculations revisited. Anesth Analg 1994; 78: Litchfeld JT, Wilcoxon F: A simplified method of evaluating doseeffect experiments. J Pharmacol Exp Ther 1949; 53: Kopman AF, Klewicka MM, Neuman GG: An alternate method for estimating the dose-response relationship of neuromuscular blocking drugs. Anesth Analg 2000; 90: Meretoja OA, Wirtavuori K: Two-dose technique to create an individual dose-response curve for atracurium. Anesthesiology 1989: 70: Donlon JV, Ali HH, Savarese JJ: A new approach to the study of four no depolarizing relaxants in man. Anesth Analg 1974; 53: Donlon JV, Savarese JJ, Ali HH: Cumulative dose-response curves for gallamine: effect of altered resting thumb tension and mode of stimulation. Anesth Analg 1979; 58: Donlon JV, Savarese JJ, Ali HH, Teplik RS: Human dose-response curves for neuromuscular blocking drugs: a comparison of two methods of construction and analysis. Anesthesiology 1980; 53: Bevan DR, Fiset P, Balendran P, Min JCL, Ratcliffe A, Donati F: Pharmacodynamic behaviour of rocuronium in the elderly. Can J Anaesth 1993; 40: Viby-Mogensen J, Engbaek J, Eriksson LI, Gramstad L, Jensen E, et al. Good clinical research practice (GCRP) in pharmacodynamic studies of neuromuscular blocking agents. Acta Anaesthesiol Scand 1996; 40: Steinberg D: Interacción entre rocuronio y atracurio revisada por la modificación de un método alterno. Rev Argentina Anest 2004; 62: Steinberg D: Revisión de la interacción entre vecuronio y atracurio por la adaptación de un método alterno. Rev Española Anes Reanim 2004; 51: Steinberg D: Rocuronium-vecuronium interaction revisited by an alternate method. European J Anaesth 2003; 20 (Sup 30): 124 (490). 15. Katz RL, Stirt J, Murria AL, Lee C: Neuromuscular effects of atracurium in man. Anesth Analg 1982; 61: Gibson FM, Mirakhur RK, Lavery GG, Clarke RSJ: Potency of atracurium: a comparison of single dose and cumulative dose techniques. Anesthesiology 1985; 62: Lambalk LM, de Wit APM, Wierda JMKH, Hennis PJ, Agoston S: Dose-response relationship and time course of action of Org Anaesthesia 1991; 46: Kopman AF, Chin WA, Moe J, Malik R: The effect of nitrous oxide on the dose-response relationship of rocuronium. Anesth Analg 2005; 100: Steinberg D, Steinberg GH: Single or cumulative dose response for comparison of rocuronium and mivacurium. Anesth Analg 2006; 102: S Gibson FM, Mirakhur RK, Clarke RSJ, Lavery GG: Comparison of cumulative and single bolus dose techniques for determining the potency of vecuronium. Br J Anaesth 1985; 57: Fisher DM, Fahey MR, Cronnelly R, Miller RD: Potency determination for vecuronium: comparison of cumulative and single-dose techniques. Anesthesiology 1982; 57: Gibson FM, Mirakhur RK: Dose-response curves for pancuronium and tubocurarine: comparison of single and cumulative dose techniques. Eur J Anaesthesiol 1987;4: Ording H, Skovgaard LT, Engbaek J, Viby-Mogensen J: Dose-response curves for vecuronium during halothane and neurolept anaesthesia: single bolus versus cumulative method. Acta Anaesthesiol Scand 1985; 29: Steinberg D: Onset time and speed of action: vecuronium and atracurium revisited. Anesth Analg 2004; 98: S Pittet JF, Melis A, Rouge JC, Morel DR, Gemperle G, Tassonyi E: Effect of volatile anesthetics on vecuronium-induced neuromuscular blockade in children. Anesth Analg 199. Aceptado: 21/05/2009 Dirección postal: Dr. David Steinberg Av. Ppl. de Los Naranjos, Resds. Maliayo: 10-C Los Naranjos El Hatillo Caracas Venezuela. dsteinberg@cantv.net 118 Volumen 67 Nº 2 Abril Junio 2009