Folinato cálcico Ebewe 10 mg/ml, solución inyectable EFG

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1 Folinato cálcico Ebewe 10 mg/ml, solución inyectable EFG 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Folinato cálcico Ebewe 10 mg/ml, solución inyectable EFG. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada ml contiene 12,71 mg de folinato cálcico 5H 2 O equivale ntes a 10 mg de ácido folínico. Para excipientes, ver FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Rescate con folinato cálcico (rescate con folinato) durante el tratamiento con dosis elevadas y moderadas de metotrexato. 4.2 Posología y modo de administración El folinato cálcico ha de administrarse por vía parenteral (inyección intramuscular o intravenosa o perfusión intravenosa). No administrar el folinato cálcico por vía intratecal. Como regla, el rescate con folinato cálcico debe realizarse por vía parenteral en pacientes con síndromes de malabsorción u otros trastornos gastrointestinales (vómitos, diarrea, subíleo etc.) en los que no esté garantizada la absorción enteral. Las dosis superior es a 50 mg deben administrarse por vía parenteral. Para la perfusión intravenosa, la solución inyectable de folinato cálcico debe diluirse con una solución de cloruro sódico al 0,9 % o de glucosa al 5 % para infusión intravenosa antes de su uso. Ver epígrafe 6.6. Dosificación La pauta de dosificación del rescate con folinato cálcico depende en gran medida de la posología y del método de administración de dosis intermedias o elevadas de metotrexato; por tanto, será el protocolo de tratamiento con metotrex ato el que dicte la pauta de dosificación del rescate con folinato cálcico. La posología y el modo de administración del folinato cálcico, por tanto, dependerán de la dosis intermedia o elevada de metotrexato que se administre en el protocolo. Las directrices siguientes pueden servir como ilustración de un régimen de dosificación en el rescate con folinato cálcico: Rescate con folinato cálcico en el tratamiento con dosis intermedias o elevadas de metotrexato: 1

2 El rescate con ácido folínico es necesario si el metotrexato se administra a dosis superiores a 500 mg/m 2 de superficie corporal y debe considerarse con dosis de 100 mg 500 mg/m 2 de superficie corporal. La tolerancia a los antagonistas del ácido fólico depende de varios factores, por lo que no hay reglas estrictas sobre la dosis de folinato cálcico en función de la dosis de metotrexato. La dosis y duración de uso del folinato cálcico dependen principalmente del tipo y dosis de metotrexato y/o de la aparición de síntomas de toxicidad. Como regla, la primera dosis de folinato cálcico debe ser de 15 mg (6-12 mg/m 2 ) administrados horas (24 horas como máximo) después de comenzar la infusión de metotrexato. La misma dosis se administra cada 6 horas durante un periodo de 72 horas. Después de administrar varias dosis parenterales, el tratamiento puede cambiarse a la forma oral. Los niveles residuales de metotrexato deben medirse 48 horas después del inicio de la infusión de metotrexato. Si los niveles residuales de metotrexato son superiores a 0,5 µmol/l, la dosis de folinato cálcico debe adaptarse según la siguiente tabla: Nivel residual en sangre de metotrexato 48 horas después del inicio de la administración de metotrexato. Folinato cálcico adicional para ser administrado cada 6 horas durante 48 horas 0,5 µmol/l 15 mg/m 2 1,0 µmol/l 100 mg/m 2 2,0 µmol/l 200 mg/m Contraindicaciones Hipersensibilidad a alguno de los componentes del producto farmacéutico. Anemia perniciosa (ya que sólo se produce una remisión hematológica) y otras anemia s provocadas por un déficit de vitamina B Advertencias y Precauciones especiales de empleo Es obligatorio conocer a fondo el campo de la quimioterapia antineoplásica y disponer del equipamiento necesario para adoptar medidas de control y seguridad. La resistencia al metotrexato como consecuencia de una disminución del transporte de membrana implica también resistencia al rescate con ácido folínico, porque ambos fármacos comparten el mismo sistema de transporte. Debe evitarse el tratamiento con dosis excesivas de folinato cálcico, ya que podría alterar la actividad antitumoral del metotrexato, sobre todo en los tumores del SNC, en los que el folinato cálcico se acumula después de administrar varios ciclos. Para disminuir la toxicidad del metotrexato, consultar la Ficha Técnica del mismo. El uso del ácido fólico o del folinato cálcico en la anemia megaloblástica por déficit de vitamina B12 (p.ej., anemia perniciosa) puede inducir una remisión hematológica junto con la progresión de la enfermedad suby acente o déficits neurológicos. Muchos fármacos citotóxicos -inhibidores directos o indirectos de la síntesis de DNA- inducen una macrocitosis (hidroxicarbamida, citarabina, mecaptourina, tioguanina). Esta macrocitosis no necesita tratarse con ácido folínico. El folinato cálcico no tiene efecto sobre la toxicidad no hematológica del metotrexato, como la nefrotoxicidad provocada por la precipitación de éste y/o de sus metabolitos en el riñón. 2

3 Por su alto contenido en calcio, la administración intravenosa de folinato cálcico no debe superar los 160 mg por minuto. En el régimen combinado con 5-fluorouracilo, el riesgo de toxicidad del 5-fluorouracilo se ve incrementado por el folinato cálcico, particularmente en pacientes debilitados o de edad avanzada. Las manifestaciones más comunes son leucopenia, mucositis y/o diarrea que pueden ser limitante de la dosis. Cuando el folinato cálcico y el 5-fluorouracilo se usan en el tratamiento del cáncer colorectal, la dosis de 5-fluorouracilo ha de reducirse más en los casos de toxicidad que cuando se usa el 5-fluorouracilo sólo. Las toxicidades observadas en pacientes tratados con la terapia combinada son cualitativamente similares a aquellas observadas en pacientes tratados con una monoterapia de 5-fluorouracilo. Los síntomas de toxicidad gastrointestinal son más comunes y pueden ser más graves e incluso poner en peligro la vida del paciente. En los casos graves la combinación del folinato cálcico y del 5-fluorouracilo debe suspenderse. 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción Si el folinato cálcico se administra junto con un antagonista del ácido fólico (p.ej., cotrimoxazol, pirimetamina), la eficacia de este antagonista puede disminuir o neutralizarse por completo. El folinato cálcic o puede disminuir el efecto de las sustancias antiepilépticas: fenobarbital, primidona, fenitoína, y succinimidas, y aumentar la frecuencia de las convulsiones (se puede observar una disminución de los niveles plasmáticos de los fármacos anticonvulsivantes inductores enzimáticos debido al incremento del metabolismo hepático al ser los folatos uno de los cofactores). La administración concomitante de folinato cálcico con 5-fluorouracilo aumenta la eficacia y toxicidad del 5-fluorouracilo. 4.6 Embarazo y lactancia No se han llevado a cabo estudios formales de toxicidad reproductiva en animales con el folinato cálcico, pero la evidencia indirecta de otros estudios sugieren que no daña el feto. No se han llevado a cabo estudios no adecuados o bien controlad os en mujeres embarazadas. El folinato cálcico debería utilizarse solamente durante el embarazo cuando el beneficio potencial para la madre supere cualquier riesgo potencial para el feto. No se conoce si el folinato cálcico se excreta por la leche materna. El folinato cálcico debe prescribirse en madres lactantes sólo cuando sea claramente necesario. 4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas No se dispone de datos. Sin embargo, no cabe esperar ningún efecto. 4.8 Efectos indeseables Muy raramente se observan reacciones alérgicas. Se ha observado fiebre después de administrar folinato cálcico en forma de solución para inyección. Después de administrar dosis elevadas, raramente aparecen trastornos gastrointestinales, insomnio, excitación y depresión. 3

4 4.9 Sobredosis En relación con la alteración de la eficacia del metotrexato, veáse 4.4. Si se produjera una sobredosis de la combinación de 5-fluorouracilo con el folinato cálcico, seguir las instrucciones para la sobredosis con 5-fluorouracilo. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Agentes detoxificantes para tratamiento antineoplásico. Código ATC: V03A F03. El ácido folínico (ácido 5-formil-tetrahidrofólico) (antianémico) es la forma activa del ácido fólico, un factor nutricional esencial para el organismo humano. Participa en varios procesos metabólicos, como la síntesis de purinas, la síntesis del nucleótido pirimidina y el metabolismo de los aminoácidos. El metotrexato inhibe de forma competitiva la dihidrofolato reductasa y previene, por tanto, la formación de folatos reducidos en la célula. Como consecuencia, inhibe la síntesis de proteínas, DNA y RNA. El ácido folínico liberado del folinato cálcico se convierte con rapidez en el ácido 5-metiltetrahidrofólico activo (rescate con folinato cálcico). A diferencia del ácido fólico, el ácido folínico (leucovorina) no necesita ser reducido por la dihidrofolato reductasa. Por tanto, los bloqueadores de esta última no tienen ningún efecto sobre el ácido folínico. El efecto del metotrexato depende principalmente de la velocidad de división celular y, por tanto, su efecto citostático se produce sobre todos los tejidos de crecimiento rápido; así, además de en el tejido tumoral, actúa en otros tejidos de proliferación rápida (piel y mucosas, médula ósea hematopoyética, gónadas). Estos tejidos y órganos vitales pueden protegerse de la toxicidad celular del metotrexato con folinato cálcico (N 5 -formil-thf = ácido folínico = factor citrovorum). 5.2 Propiedades farmacocinéticas El principal producto metabólico del folinato cálcico es el ácido 5-metil-tetrahidrofólico, que se produce de forma predominante en el hígado y la mucosa intestinal. La semivida de los metabolitos activos es de unas 6 horas (después de la administración intravenosa e intramuscular). La biodisponibilidad del folinato cálcico oral disminuye al aumentar la dosis, por la saturación de la absorción del folato. Excreción: % con la orina (5- y 10-formil-tetrahidrofolatos, metabolitos inactivos), 5-8 % con las heces. 5.3 Datos preclínicos de seguridad Con el folinato cálcico no se han llevado a cabo estudios convencionales de seguridad preclínica, de toxicidad a dosis repetidas, de genotoxicicdad, de potencial carcinogérnico y de 4

5 toxicidad reproductiva. Sin embargo, existe una extensa experiencia clínica y todo lo relevante para el prescriptor se incluye en otras secciones de la Ficha Técnica. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Agua para iny ección. Nitrógeno 6.2 Incompatibilidades Las soluciones de folinato cálcico no deben mezclarse con soluciones para infusión que contengan bicarbonato debido a su inestabilidad química. 6.3 Período de validez Sin abrir - 24 meses. Se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución diluida con cloruro sódico al 0,9 % o glucosa al 5 % para infusión intravenosa durante 24 horas a una temperatura no superior a 25º C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el tiempo de almacenamiento y las condiciones anteriores al uso son responsabilidad del usuario y normalmente no serían superiores a 24 horas conservado a 2-8ºC, a menos que la dilución se halla realizado en condiciones asépticas validadas y controladas. 6.4 Precauciones especiales de conservación Conservar entre 2º-8º C. Mantener en el envase original. 6.5 Tipo y contenido del recipiente Ampollas/viales de vidrio hidrolítico del tipo I ámbar, envasados en una caja. Los viales están cerrados con un tapón de caucho con una cápsula de aluminio con una lengüeta de apertura. 5 ampollas conteniendo cada una 30 mg/3 ml de folinato cálcico. 5 ampollas conteniendo cada una 50 mg/5 ml de folinato cálcico. 5 ampollas/1 vial conteniendo cada una/o 100 mg/10 ml de folinato cálcico. 6.6 Instrucciones de uso/manipulación El producto es para uso único solamente. Las soluciones sólo deben usarse si son claras y están exentas de partículas. Cualquier producto no usado o material de desecho debe ser eliminado de acuerdo con los requisitos locales. El folinato cálcico para infusión debe ser preparado por dilución con cloruro sódico al 0,9% o glucosa al 5% para infusión intravenosa. La concentración de las soluciones de folinato cálcico, diluidas con glucosa al 5% para infusión intravenosa no debe ser inferior a 0,2 mg/ml (0,02% p/v). 5

6 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EBEWE Arzneimittel, Ges.m.b.H. A-4866 Unterach Austria. 8. NUMERO DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION / REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACION 10. FECHA DE REVISION DEL TEXTO Abril 2001 FOLIN.CAL.INY.AMP.FT6 6