ESTEREOQUÍMICA R N R. Así, el hidrógeno es monovalente, el oxígeno divalente, el nitrógeno trivalente y el carbono tetravalente.

Transcripción

1 ESTEEQUÍMIA A mediados del siglo I el químico alemán August Kekulé ( ) postuló la tetravalencia del carbono, aunque posteriormente se llegaron a preparar algunos compuestos de carbono bivalente y trivalente, pero poco numerosos y dotados de vida muy corta. Si se representan los enlaces de valencia por líneas, el número de las mismas que lleva el símbolo de un elemento indica la valencia del átomo correspondiente: H Así, el hidrógeno es monovalente, el oxígeno divalente, el nitrógeno trivalente y el carbono tetravalente. Muchas veces una fórmula determinada representa a dos o más compuestos que se diferencian entre sí por sus propiedades físicas y químicas; por ejemplo, la fórmula empírica 4H 10 corresponde, al menos, a siete compuestos diferentes. Estos compuestos, con idéntica fórmula empírica (o fórmula molecular) y propiedades distintas, se denominan isómeros y se llama isomería al fenómeno que representan. Solo se puede explicar este fenómeno si los átomos se colocan de una manera determinada en cada molécula y si cada isómero tiene una distribución distinta. uando la estructura de los distintos isómeros es diferente, se habla de isomería estructural. Página 1 Por estas razones se indica siempre la distribución de los átomos en una molécula determinada por su fórmula estructural. Así el propanol tiene la fórmula empírica 3H 8 y la fórmula estructural Se puede afirmar que las fórmulas estructurales son descripciones simples de las propiedades de los compuestos y que éstas deben conocerse para estudiar Química rgánica. uando el carbono se une a cuatro átomos monovalentes, sus valencias están orientadas hacia los vértices de un tetraedro, teniendo, por tanto, una distribución espacial. Las fórmulas estructurales no indican, sin embargo, la distribución de los átomos en el espacio y para conocerla se necesitan fórmulas tridimensionales. Dado que para una estructura pueden existir diferentes disposiciones espaciales, hay otro tipo de isomería llamado estereoisomería. Los estereoisómeros no se diferencian en la fórmula estructural, sino en la distribución espacial de los átomos. H

2 Isomería Estructural Estereoisomería Isomería óptica (Enantiómeros) Isomería geométrica (Diastereoisómeros) La isomería estructural, que puede ser funcional, en cadena o de posición, se debe a diferencias de estructuras. La isomería funcional la presentan los compuestos que poseen la misma fórmula empírica, pero con grupos funcionales distintos: H 3 H Alcohol etílico 2 H 6 H3 Éter dimetílico La isomería en cadena se presenta en los compuestos que difieren en la disposición de los átomos de carbono, como por ejemplo el n-butano y el isobutano: H H 3 3 H H H n-butano isobutano Página 2 La isomería de posición la presentan los compuestos que tienen la misma estructura carbonada, pero se diferencian en la localización del grupo sustituyente: H 3 H H n-propanol Isopropanol La estereoisomería de los compuestos, con diferente disposición espacial e idéntica estructura, puede corresponder a isomería de tipo óptico o geométrico. La isomería óptica aparece en compuestos que tienen la misma estructura y diferentes configuraciones o disposición espacial, presentando además asimetría molecular. Los isómeros ópticos tienen propiedades físicas y químicas muy parecidas.

3 H H (2)-butan-2-ol H H (2S)-butan-2-ol Solo presentan actividad óptica aquellas estructuras que no se superponen con las imágenes especulares propias. Tales estructuras son entonces asimétricas, es decir que no existen elementos de simetría; las sustancias ópticamente activas contienen átomos de carbono asimétricos (carbonos quirales), es decir, que sus valencias están unidas a átomos o radicales diferentes. Una molécula y su imagen especular, cuando no son superponibles, se denominan enantiomorfas (son enantiómeros entre sí): son físicamente iguales excepto en que giran el plano de polarización de la luz en direcciones opuestas; químicamente también son similares, aunque sus velocidades de reacción con otros compuestos ópticamente activos son diferentes (en ocasiones). omo primer método para designar los isómeros ópticos se propuso anteponer a sus nombres los prefijos d o l, según fuesen dextro o levógiros, es decir, que desviasen la luz polarizada hacia la derecha o la izquierda. Posteriormente el químico alemán Emil Fischer ( ) resaltó que era más importante indicar las relaciones estereoquímicas y no simplemente la dirección real de la rotación: propuso, por consiguiente, que los prefijos d y l se refiriesen a las relaciones estereoquímicas y no la dirección de la rotación del compuesto. Página 3 Desde 1956 se establecieron las reglas de Kahn-Ingold-Prelog, a partir de las cuales se realiza la descripción estereoquímica de los centros quirales en cada carbono asimétrico en una molécula. Se designa la configuración de cada centro quiral de una molécula orgánica con los símbolos y S. Estos símbolos proceden del latín, de rectus (derecha) y S de sinister (izquierda). on la correcta configuración o S de un carbono quiral, se pueden describir las proyecciones correctas y la fórmula estructural tridimensional; para ello se siguen las siguientes reglas: 1. Se asigna un orden de prioridad a los ligandos unidos al quiral (*), en función del número atómico del átomo directamente unido al *; a mayor número atómico, mayor prioridad. Si han de compararse dos isótopos, el de mayor masa tiene mayor prioridad. Las prioridades de los ligandos se determinan de mayor a menor. El ligando de menor prioridad se situará alejándose del observador, de modo que los otros tres ligandos se dirigen hacia éste. Los tres ligandos restantes se recorren en orden de prioridad decreciente; si el giro es anti-reloj, la configuración se designa como S; si el giro es en el sentido del reloj, la configuración es.

4 H H (2)-butan-2-ol observador H lo que ve el observador 2. Si el primer átomo directamente unido al carbono quiral es el mismo en dos ligandos, la prioridad viene determinada por la comparación de los siguientes átomos de cada ligando. 3. Para asignar prioridades, ha de considerarse la duplicación de átomos unidos por enlaces dobles de modo que se multiplican los átomos por el número de enlaces: H H 2 por H por H por La isomería geométrica, también llamada isomería cis-trans, la presentan los compuestos que, teniendo la misma estructura, pero diferente configuración, no giran el plano de polarización de la luz polarizada; por ejemplo, sea el compuesto Página 4 cis- transen el que es carbono y y radicales monovalentes, la representación espacial (estereoquímica) puede dar a dos fórmulas diferentes: en la primera, corresponde a la isomería cis-, puesto que los grupos idénticos se hallan en un mismo lado de la molécula. A la segunda se le denomina trans-, puesto que los grupos idénticos se encuentran a cada lado de la misma. Estos isómeros geométricos tienen propiedades físicas completamente diferentes y lo mismo ocurre con muchas de sus propiedades químicas. De los estereoisómeros, los enantiómeros son aquellos isómeros ópticos cuyas imágenes especulares no se pueden superponer; esta propiedad de no-superposición es la que determina la quiralidad: una molécula entonces es quiral si no es superponible con su imagen especular. El átomo quiral más común es el átomo de carbono, cuando tiene unidos cuatro grupos o átomos diferentes (no idénticos); esto genera un arreglo tetraédrico espacial que resulta en dos enantiómeros. A su vez, los enantiómeros pueden distinguirse experimentalmente debido a que tienen la habilidad de rotar un plano de luz polarizada: si la dirección de la rotación en el polarímetro es a favor de las manecillas del reloj se describe un enantiómero dextrorrotatorio (+) y en el caso opuesto, un

5 enantiómero levorrotatorio (-). Una mezcla de partes iguales (50/50) de los enantiómeros (+) y (-) se conoce como mezcla racémica, y el proceso en el cual se separa en los enantiómeros individuales se conoce como resolución. IMPTAIA DE LA QUIALIDAD E FÁMAS LA TAGEDIA DE LA TALIDMIDA La talidomida ( 13H ) fue sintetizada inicialmente en 1953 por la compañía hemie Grünenthal, una pequeña compañía alemana (FA); la sustancia fue patentada y recomendada inicialmente para el tratamiento de epilepsia (enfermedad del sistema nervioso que causa que las personas caigan inconcientes). Aunque los ensayos clínicos mostraron que no se prevenían las convulsiones, los pacientes con epilepsia reportaron que experimentaban buen descanso al dormir. En 1957 se introdujo al mercado la talidomida (ver estructuras), la cual fue vendida en más de 46 países bajo al menos 37 nombres diferentes. o se conocía nada acerca de los efectos de la talidomida al momento de su salida al mercado. Para 1961 era la píldora para dormir más vendida en Alemania (ccidental) y en el eino Unido. Además, se encontró que prevenía las náuseas durante el embarazo y se promovió como completamente seguro su uso en mujeres embarazadas por la compañía farmacéutica. Así, se prescribía como un sedativo y píldora para dormir en mujeres gestantes, y en muchos países se comercializaba sin necesidad de prescripción médica. El fármaco consistía en una mezcla racémica de ()-(+)-talidomida y (S)-(-)-talidomida. H (S)-(-)-Talidomida 2-[(3S)-2,6-dioxopiperidin-3-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona Página 5 H ()-(+)-Talidomida 2-[(3)-2,6-dioxopiperidin-3-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona Los efectos secundarios de la talidomida se conocían desde 1960, cuando se reportó que la sustancia generaba deterioro nervioso en pies y manos de pacientes. Su efecto trágico se descubrió más tarde, ya que causaba graves daños de nacimiento en los niños de aquellas mujeres que consumieron la talidomida durante las primeras semanas del embarazo; miles de bebés nacieron con extremidades anormales o ausentes (brazos, manos, piernas o pies), una condición descrita bajo el término médico de focomelia. Se estimó que entre 8000 y niños nacieron con deformaciones en Europa, muchos de los cuales murieron al momento de nacer debido a los defectos. La sustancia fue entonces retirada del mercado alemán en noviembre de 1961 y prohibida de la mayoría de países en 1962.

6 Actualmente se conoce que la ()-talidomida tiene un efecto sedativo, mientras que la (S)-talidomida es una sustancia teratógena [sustancia que afecta el desarrollo del feto y causa la inhabilidad funcional o estructural del mismo dentro del útero]; de la mezcla racémica contenida en la formulación farmacéutica, el enantiómero (S) causa las malformaciones. La (S)-talidomida también inhibe el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, lo que explica el desarrollo anormal de extremidades y órganos durante el desarrollo fetal. o se conoce con exactitud el mecanismo de acción de la sustancia y más de 30 propuestas explican la acción teratogénica de la sustancia, varias de las cuales consideran el efecto adverso de la sustancia al bloquear genes que codifican la síntesis de proteínas esenciales. Se podría pensar que simplemente se podría separar la mezcla racémica (resolución) y dar a los pacientes solo ()-talidomida, pero existen enzimas hepáticas que pueden convertir la ()-talidomida en (S)-talidomida; así, incluso la administración de ()-talidomida enantioméricamente pura resultaría en una mezcla racémica (racemización). Aunque no todas las moléculas empleadas como fármacos son quirales, muchas de las moléculas quirales que se preparan como fármacos por síntesis química resultan en mezclas de enantiómeros. La tragedia de la talidomida forzó a las compañías farmacéuticas a reconsiderar el uso de enantiómeros como mezclas y a separar las moléculas para su análisis clínico detallado antes de introducir nuevos fármacos al mercado. Página 6