Dr. Santiago Cabezas Camarero. MIR 5º año Servicio de Oncología Médica Hospital Clínico San Carlos

Transcripción

1 Dr. Santiago Cabezas Camarero. MIR 5º año Servicio de Oncología Médica Hospital Clínico San Carlos

2 CASO 1 Mujer de 33 años Hipotiroidismo Prótesis mamarias bilaterales (2008) A. G-O: premenopáusica, G 0, Uso ACO: No Medicación: Eutirox 112 mcg/24h A. Familiares: tío materno y abuelo paterno fallecidos de Ca. de colon.

3 CASO 1 Marzo 2013 Autopalpación de nódulo en CSI-MI Ecografía y RMN mama: Nódulo 1.9 cm CSI-MI sin plano separación m. pectoral Adenop axilares izqdas I y II de hasta 1.8 cm Adenop mamaria interna izqda de hasta 1.9 cm Eco-PAAF axilar: Positiva Eco-BAG: CDI de alto grado

4 CASO 1 Marzo 2013 Autopalpación de nódulo en CSI-MI Ecografía y RMN mama: Nódulo 1.9 cm CSI-MI sin plano separación m. pectoral Adenop axilares izqdas I y II de hasta 1.8 cm Adenop mamaria interna izqda de hasta 1.9 cm Eco-PAAF axilar: Positiva Eco-BAG: CDI de alto grado RE 0/8 RP 0/8 Ki 67: 85% HER 2 + (Ratio Her2/CEP17: 6.6)

5 CASO 1 TC/PET: Nódulo 1.8 cm CSI-MI SUVmax 17.5 Adenop axilares izqdas I y II de hasta 2.3 cm SUVmax 19.3 Adenop mamaria interna izqda de 8 mm y SUV 8.1 Adenop infraclaviculares izqdas 1.8 cm SUVmax 15. Adenop mediastínicas: paratraqueal 7mm SUV 6.9, prevascular 7 mm SUV 6.7. ct2 N3b M1 (Estadio IV) RE 0/8 RP 0/8 HER 2 + (Ratio Her2/CEP17: 6.6) EC PERUSE

6 EC PERUSE N=1500 (prevista) -FASE IIIb -CM avanzado Her 2 (+) -Fase Reclutamiento: ENDPOINT 1º: Seguridad -ENDPOINT 2º: PFS OS CBR Duration of response TTR QoL Pertu-Trastu-TAXANO/3wk TAXANO A ELECCIÓN DEL INVESTIGADOR: Paclitaxel Docetaxel Nab-paclitaxel

7 CASO 1: EC PERUSE Junio 2013 PERTUZUMAB 420 mg (840 mg carga C1) TRASTUZUMAB 6 mg/kg (8 mg/kg carga C1) DOCETAXEL 75 mg/m2 Dic 2013 x 8 ciclos (2 últimos sin DTX) 2º CICLO: RC CLÍNICA 6º CICLO (PET/TC y RMN): RC TUMORECTOMÍA + LDAI ypt0 ypn0 (0/11) RCB Symmans: 0 Mucositis G1-2 Diarrea G1 Amenorrea (2º Ciclo) FEVI pretto: 74.9% FEVI postto: 69.4%

8 CASO 1 Ene 2014 RT DE CONSOLIDACIÓN (IMRT): Mama + LN + Mediastino AST (231) ALT (131) Reinicia Trastuzumab sin Pertuzumab Mar 2014 AST 57, ALT 41 Abandona EC por decisión clínica Julio 2014 Semana 52 de Trastuzumab PET/TC: REMISIÓN COMPLETA

9 Largas supervivientes de CM óligometastásico Nº pacien tes Rahman N=1581 ( ) Blumenschein N=59 ( ) Nieto N=62 ( ) Hanrahan N=285 ( ) OS (m) OS 5y OS >20y PFSI % % % 26% -

10 Largas supervivientes en CM óligometastásico Nº Pacientes Definición CMOM Localiz metast/ihq Respuesta Supervivencia (m) Kobayashi et al (2012) N= Retrospec 1 ó 2 localiz metast y < 5 met/órgano Localiz met 1: 59% 2: 41% Visc: 48% Sólo QT RC: 48.5% RP: 47.1% ORR: 95.6% OS: 185 m ILE: 48 m OS 10y: 59% OS 20y: 34% IHQ: Ki 67 alto: 24% Her 2 +: 17% QT + Local RC: 64% RP: 30.7% ORR: 94.7% Mejor ORR con 1 localiz 1 localiz: OS 10y: 73% OS 20y: 52% Tto local: OS 10y: 82% OS 20y: 53%

11 Toxicidad hepática CLEOPATRA CLEOPATRA

12 Toxicidad hepática CLEOPATRA CLEOPATRA NO HUBO TOXICIDAD HEPÁTICA

13 Toxicidad hepática NEOSPHERE NEOSPHERE

14 CASO 2 Mujer de 36 años NAMC No hábitos tóxicos A. G-O: premenopáusica, G 2 A1 P1, ACO: No Medicación habitual: No sigue A. Familiares: No refiere

15 CASO 2 Marzo 2014 Autopalpación de masa de 6 cm retroareolar MI Ecografía mama: Masa retroareolar izqda de 4 cm con retracción del pezón Adenop axilares izqdas patológicas Eco-BAG: Carcinoma invasor de alto grado con c en anillo de sello RE 8/8 RP 8/8 Ki 67: 30% HER 2 + (Ratio Her2/CEP17: 2.7) Eco-PAAF axilar: Positiva

16 CASO 2 TC/PET: Masa de 3,5 cm retroareolar izqda (SUVmax 12.7) Adenop axilares izqdas I y II de hasta 1 cm (SUVmax 3.6) ct2-3 N1 M0 (Estadio IIB-IIIA) RE 8/8 RP 8/8 Ki 67: 30% HER 2 + (Ratio Her2/CEP17: 2.7) PERTUZUMAB + TCH x 6 ciclos CX

17 CASO 2 Marzo 2014 PERTUZUMAB 420 mg (840 mg carga C1) TRASTUZUMAB 6 mg/kg (8 mg/kg carga C1) DOCETAXEL 75 mg/m2 CARBOPLATINO AUC 6 Mucositis G1-2 Diarrea G1 Neutrop G2 (3er ciclo) FEVI pretto: 70.2% FEVI postto: 63% x 6 ciclos 3er ciclo: RP clínica y ecográfica 6º ciclo (PET/TC y RMN): desvitalización casi completa Ago 2014 MASTECTOMÍA RADICAL IZQUIERDA ypt2 ypn1 (3/7) RCB II RE 8/8 RP 6/8 Her 2 (-) Ki 67: 10% Área tumoral >: 25 x 11 mm Celularidad tumoral: 40% Metástasis ganglionar >: 5.3 mm

18 CASO 2: plan previsto Sept 2014 QT + RT + HT adyuvantes DLP 50 mg/m2/21d Ciclofosfamida 600 mg/m2/21d Trastuzumab 6 mg/kg/21d x 4 ciclos Radioterapia + Trastuzumab 6 mg/kg/21d x 1 año + Tamoxifeno x 5-10 años

19 Neoadyuvancia en CM Her 2 (+) Mejorar resultado quirúrgico: tumores inoperables, aumento % cirugías conservadoras Evaluar antes eficacia de la QT Alto % de RCP en tumores Her 2(+) Correlación entre RCP y supervivencia en tumores Her 2 (+) tratados con fármacos anti-her2

20 Aprobación acelerada Pertuzumab en neoadyuvancia CLEOPATRA 1ª Línea CMM Her 2 + N=808 P-T-D vs T-D PFS: HR 0.62; p<0.0001) OS: HR 0.66; p=0.0008) NEOSPHERE Neoady CMLA Her 2 + N=417 P-T-D vs T-D (vs P-T vs P-D) tpcr: 39.3% vs 21.5% (p=0.006) TRYPHAENA Neoady CMLA Her 2 + N=225 FEC-D+PT/FEC-DPT/P-TCH tpcr: 56.2%/54.7%/63.6% TOXICIDAD CARDÍACA Y NO CARDÍACA A CORTO PLAZO BAJAS HASTA LA FECHA > PACIENTES TRATADOS CON PERTUZUMAB A P H I N I T Y Sept 2013 Aprobación acelerada FDA Pertuzumab en neoadyuvancia

21 NeoSphere: pcr según estatus RH

22 NeoSphere: pcr según estatus RH pcr (todos): A. T-D: 29% B. P-T-D: 45.8% C. P-T: 16.8% D. P-D: 24%

23 NeoSphere: pcr según estatus RH pcr (todos): A. T-D: 29% B. P-T-D: 45.8% C. P-T: 16.8% D. P-D: 24% pcr en RH+: A. T-D: 20% B. P-T-D: 26% C. P-T: 5.9% D. P-D: 17.4%

24 NeoSphere: pcr según estatus RH pcr (todos): A. T-D: 29% B. P-T-D: 45.8% C. P-T: 16.8% D. P-D: 24% pcr en RH+: A. T-D: 20% B. P-T-D: 26% C. P-T: 5.9% D. P-D: 17.4% pcr en RH-: A. T-D: 36.8% B. P-T-D: 63.2% C. P-T: 27.3% D. P-D: 30%

25 Diferencias en pcr según estatus RH Nº pts Tratamiento neoadyuvante CHER-LOB N=121 Tx x12wk->fec x4 + HL vs H vs L pcr RH - pcr RH % (HL) 28.8% (HL) TECHNO N=217 EC x 4 -> Pac-H x4 42.3% 35.4% GeparQuatro N=1509 (445 H2 EC x4->t +/- Cape + H GeparQuinto N=620 ECH x 4 THx 4 vs ECLx 4 TL x 4 NeoSphere N=417 PHT, HT, PT, PH x 4 -> Cx -> FEC x 3 + H 1año (PT tb T x 4) NeoALLTO N=455 L-H vs H vs L x18 wk + Taxol x12 wk NSABP-B41 N=529 AC x4 -> Tx HL x4 vs Tx- Hx4 vs Tx-L x4 43.5% 23.4% HR: 0.49 (p<0.001) 63.2% v 36.8% v 30% v 27% 61% v 36.5% v 33.8% 73% v 66% v 61% 26% vs 20% vs 17.4% v 5.9% 41.6% v 22.7% v 16.3% 55.6% v 46.7% v 48%

26 Tiene la peor tasa de pcr impacto en la supervivencia de pacientes Her 2 (+) con RH (+)?

27 HER 2 (+) RH (-) HER 2 (+) RH (+) RFS 5y: 93% vs 68% (p=0.002) RFS 5y: 94% vs 84% (p=0.36) OS 5y: HR 0.43 (p=0.002) OS 5y: 97% vs 94% (p=0.54)

28 HER 2 (+) RH (-) HER 2 (+) RH (+) RFS 5y: 91% vs 66% HR 0.31 (p=0.003) RFS 5y: 90% vs 73% HR 0.63 (p=0.56) IMPACTO PRONÓSTICO DE pcr SEGÚN ESTATUS RH, EN PACIENTES TRATADAS CON TRASTUZUMAB

29 Mecanismos de Resistencia a terapias anti-her2 De novo Clivaje Her2 (p95) Polimorf FcγRIIIa (ADCC) Activ constitutiva vías señalización (pérdida PTEN, mut PI3KCA, mut MAPK, mut Cyclin E) Adquiridos Vías Her3 y EGFR (sobreexpres Her2/Her3, feeback (-) hacia ADAM17) Cross-talk vía Her2 y ER Vía IGF-1R (degrada p27, cross-talk con vía Her2 Vía VEGF

30 Posibles mecanismos de resistencia en Her2 (+) con RH (+) Lapatinib en monoterapia R E S I S T E N C I A señal ER PI3K/Akt FOXO3A FULVESTRANT Lapatinib ó Trastuzumab monoterapia R E S I S T E N C I A señal ER AXL FORETINIB FULVESTRANT

31 N=504 muestras Objetivo: estudiar asociación entre genotipo PI3KCA y pcr en CM Her 2+ tratado con QT neoady + Trastu, Lapa ó Ambos 58% RH (+) 21.4% PI3KCA mut LUMINAL: 40% Mut PI3KCA BASAL-LIKE: <10% HER2 (+): 20-25%

32 PI3K WT PI3K MUTADO OR P valor pcr 32.8% 19.4% 0.49 P=0.008 pcr HR+ 27.5% 11.3% 0.34 P=0.011 N=504 muestras Objetivo: estudiar asociación entre genotipo PI3KCA y pcr en pcr HR- 40.1% 30.4% 0.65 P=0.233 CM Her 2+ tratado con QT neoady + Trastu, Lapa ó Ambos 58% RH (+) 21.4% pcr Lapa PI3KCA 18.2% mut 16% LUMINAL: 40% pcr Trast 33% 24.3% Mut PI3KCA pcr T-L 37.1% (P=0.654) 17.4% (P=0.017) BASAL-LIKE: <10% HER2 (+): 20-25%

33 PI3K WT PI3K MUTADO OR P valor pcr 32.8% 19.4% 0.49 P=0.008 pcr HR+ 27.5% 11.3% 0.34 P=0.011 N=504 muestras Objetivo: estudiar asociación entre genotipo PI3KCA y pcr en pcr HR- 40.1% 30.4% 0.65 P=0.233 CM Her 2+ tratado con QT neoady + Trastu, Lapa ó Ambos 58% RH (+) 21.4% pcr Lapa PI3KCA 18.2% mut 16% LUMINAL: 40% pcr Trast 33% 24.3% Mut PI3KCA pcr T-L 37.1% (P=0.654) 17.4% (P=0.017) BASAL-LIKE: <10% HER2 (+): 20-25%

34 CONCLUSIONES TNM parece insuficiente para dar respuesta a la importante heterogeneidad biológica del Cáncer de Mama Nuevos fármacos anti-her2 (Pertuzumab, TDM-1, doble bloqueo) podrían contribuir a aumentar la tasa de RC y SLE a largo plazo en pacientes con CMOM Her 2+ CMOM con 1 localización metastásica y tratamiento sistémico + local: mejor pronóstico

35 CONCLUSIONES El estatus de RH es claramente predictivo de pcr en CM Her 2 (+) No obstante en CM Her 2 (+) RH (+), la pcr no parece tener impacto pronóstico No se conocen bien los mecanismos moleculares subyacentes a la peor tasa de pcr en CM Her 2 + con RH +.

36 Referencias Symmans WF et al. Measurement of Residual Breast Cancer Burden to predict survival after neoadyuvant chemotherapy. J Clin Oncol 2007; 25: Prowell TM, Pazdur R. Pathological Complete Response and accelerated drug approval in early breast cancer. N Engl J Med 2012;366: Amiri-Kordestani L et al. First FDA approval of neoadyuvant therapy for breast cancer: pertuzumab for the treatment of patients with Her2-positive breast cancer. Clin Cancer Res DOI: / CCR Baselga J et al. Pertuzumab plus trastuzumab plur docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2012;366: Swain SM et al. Pertuzumab, trastuzumab and docetaxel for Her2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA study): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2013;14: Gianni L et al. Efficacy and safety of neoadyuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, openlabel, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13: Untch M et al. Neoadyuvant treatment with trastuzumab in Her2-positive breast cancer: results from the GeparQuattro study. J Clin Oncol 2010;28: Robidoux A et al. Lapatinib as a component of neoadyuvant therapy for HER2-positive operable breast cancer (NSABP protocol B-41): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14: Untch M et al. Pathologic complete response after neoadyuvant chemotherapy plus trastuzumab predicts favorable survival in human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: results from the TECNO trial of the AGO and GBG study groups. J Clin Oncol 2011;29: Nieto Y et al. Prognostic model for relapse after high-dose chemotherapy with autologous stem-cell transplantation for stage IV oligometastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002;20:

37 Referencias Guarneri V et al. Preoperative chemotherapy plus trastuzumab, lapatinib or both in human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: results of the randomized phae II CHER-LOB study. J Clin Oncol 2012;30: Untch M et al. Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadyuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy (GeparQuinto, GBG 44): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13: Baselga J et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre phase 3 trial. Lancet 2012; 379: Gianni L et al. Neoadyuvant chemotherapy with trastuzuamb followed by adjuvant trastuzumab versus neoadyuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010; 375: Gianni L et al. Neoadyuvant and adjuvant trastuzumab in patients with HER-2 positive locally advanced breast cancer (NOAH): follow-up of a randomised controlled superiority trial with a parallel Her2-negative cohort. Lancet Oncol DOI: /S (14) von Minckwitz G et al. Neoadyuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66) a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2014;15: Tanioka M et al. Pathologic complete response after neoadyuvant chemotherapy in HER2-overexpressing breast cancer according to hormonal receptor status. The Breast 2014;23: Loibl S et al. PIK3CA mutations are associated with lower rates of pathologic complete response to antihuman epidermal growth factor receptor 2 (HER2) therapy in primary HER2-overexpressing breast cancer. J Clin Oncol 2014 doi: /JCO Thery JC et al. Resistance to human epidermal growth factor receptor type 2-targeted therapies. Eur J Cancer 2014; 50: Kobayahi T et al. Possible clinical cure of metastatic breast cancer: lessons from our 30-year experience with oligometastatic breast cancer patients and literature review. Breast Cancer 2012;19:218-37

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39 Residual Cancer Burden (Symmans) Búsqueda método uniforme de valoración de respuesta patológica en estudios de neoadyuvancia: RCB Clasif Myller & Payne sólo tiene en cuenta % residual de tumor RCB valora 4 parámetros: Dimensión máxima del tumor 1º Celularidad del tumor 1º Nº de gánglios (+) Tamaño metástasis ganglionar de > tamaño 4 grupos Px: RCB 0, I, II y III

40 Residual Cancer Burden (Symmans) Búsqueda método uniforme de valoración de respuesta patológica en estudios de neoadyuvancia: RCB Clasif Myller & Payne sólo tiene en cuenta % residual de tumor RCB valora 4 parámetros: Dimensión máxima del tumor 1º Celularidad del tumor 1º Nº de gánglios (+) Tamaño metástasis ganglionar de > tamaño 4 grupos Px: RCB 0, I, II y III

41 N=808 -FASE III -CM Metastásico -1ª línea para CMM -C. Exclusión: FEVI <50% ó Dosis acum antraciclinas > 360mg/m2 -ENDPOINT 1º: PFS -ENDPOINT 2º: OS, ORR, seguridad R 1:1 OS Pertuz: NR PFS: P-T-D: OS 18.5 Placebo: m 37.6 m PFS T-D: 12.4 m A. Placebo-Trastuzumab- Docetaxel/3wk B. Pertuzumab-Trastuzumab- Docetaxel/3wk

42 N=808 -FASE III -CM Metastásico -1ª línea para CMM -C. Exclusión: FEVI <50% ó Dosis acum antraciclinas > 360mg/m2 -ENDPOINT 1º: PFS -ENDPOINT 2º: OS, ORR, seguridad R 1:1 PFS: P-T-D: 18.5 m PFS T-D: 12.4 m A. Placebo-Trastuzumab- Docetaxel/3wk B. Pertuzumab-Trastuzumab- Docetaxel/3wk

43 N=808 -FASE III -CM Metastásico -1ª línea para CMM -C. Exclusión: FEVI <50% ó Dosis acum antraciclinas > 360mg/m2 -ENDPOINT 1º: PFS -ENDPOINT 2º: OS, ORR, seguridad R 1:1 OS Pertuz: NR PFS: P-T-D: OS 18.5 Placebo: m 37.6 m PFS T-D: 12.4 m A. Placebo-Trastuzumab- Docetaxel/3wk B. Pertuzumab-Trastuzumab- Docetaxel/3wk

44 Trastuzumab: Se une a dominio IV del Her2 Impide clivaje de Her2 Activa la ADCC Inhibe señalización no dependiente de ligando Solo es activo en c que sobreexpresan Her 2 Pertuzumab: Se une a dominio II del Her2 Inhibe la heterodimerización Her2-Her3 y Her2-EGFR Activa la ADCC Pertuzumab también es activo en c sin sobreexpresión Her 2 Trastuzumab y Pertuzumab: Se unen a epitopos diferentes Mecanismos de acción complementarios Bloqueo más racional y con mayor actividad antitumoral

45 Trastuzumab: Se une a dominio IV del Her2 Impide clivaje de Her2 Activa la ADCC Inhibe señalización no dependiente de ligando Solo es activo en c que sobreexpresan Her 2 Pertuzumab: Se une a dominio II del Her2 Inhibe la heterodimerización Her2-Her3 y Her2-EGFR Activa la ADCC Pertuzumab también es activo en c sin sobreexpresión Her 2 Trastuzumab y Pertuzumab: Se unen a epitopos diferentes Mecanismos de acción complementarios Bloqueo más racional y con mayor actividad antitumoral

46 Trastuzumab: Se une a dominio IV del Her2 Impide clivaje de Her2 Activa la ADCC Inhibe señalización no dependiente de ligando Solo es activo en c que sobreexpresan Her 2 Pertuzumab: Se une a dominio II del Her2 Inhibe la heterodimerización Her2-Her3 y Her2-EGFR Activa la ADCC Pertuzumab también es activo en c sin sobreexpresión Her 2 Trastuzumab y Pertuzumab: Se unen a epitopos diferentes Mecanismos de acción complementarios Bloqueo más racional y con mayor actividad antitumoral Her 2 no sobreexpresado Sobreexpresión Her 2

47 Neoadyuvancia en CM Her 2 (+) Esquemas de neoadyuvancia en CM Her 2 (+): En combinación con Trastuzumab AC x4-> TH x12wk, FEC x4->th x12 wk ó TH-AC, TH-FEC TCH x6 T-CTX-H x 4-6 En combinación con Pertuzumab FEC x4 -> P-H-T x4 P + TCH x6 P+TH x 4 -> CX -> FEC adyuvante x3 Otros esquemas: AC, Taxol semanal, Taxanos pre-antras Siempre trastuzumab hasta cumplir 1 año

48 FDA 2007: IHQ (++/+++) >10% células FISH +: ratio>2.0 Cortesía Prof. Julián Sanz Ortega. 48

49 FDA 2007: IHQ (++/+++) >10% células FISH +: ratio>2.0 St Gallen/ ASCO-CAP 2011 IHQ >30% FISH Positivo: Ratio >2.2 Equívoco: ratio: Cortesía Prof. Julián Sanz Ortega. 49

50 FDA 2007: IHQ (++/+++) >10% células FISH +: ratio>2.0 St Gallen/ ASCO-CAP 2011 IHQ >30% FISH Positivo: Ratio >2.2 Equívoco: ratio: Cortesía Prof. Julián Sanz Ortega. 50

51 FDA 2007: IHQ (++/+++) >10% células FISH +: ratio>2.0 St Gallen/ ASCO-CAP 2011 IHQ >30% FISH Positivo: Ratio >2.2 Equívoco: ratio: Cortesía Prof. Julián Sanz Ortega. 51

52 FDA 2007: IHQ (++/+++) >10% células FISH +: ratio>2.0 St Gallen/ ASCO-CAP 2011 IHQ >30% FISH Positivo: Ratio >2.2 Equívoco: ratio: St Gallen/ ASCO-CAP Oct 2013 IHQ >10% incompleta, <10% completa FISH : positivo: ratio>2, copias >6copias FISH equívoco : 4-6 copias Cortesía Prof. Julián Sanz Ortega. 52

53 FDA 2007: IHQ (++/+++) >10% células FISH +: ratio>2.0 St Gallen/ ASCO-CAP 2011 IHQ >30% FISH Positivo: Ratio >2.2 Equívoco: ratio: St Gallen/ ASCO-CAP Oct 2013 IHQ >10% incompleta, <10% completa FISH : positivo: ratio>2, copias >6copias FISH equívoco : 4-6 copias Cortesía Prof. Julián Sanz Ortega. Repetir test: -Falso+: Grado1, ductal o lobular ER+PR+, tubular, mucinoso -Falso-: grado 3, poco invasivo, nueva muestra de grado>, equívoco, 53

54 Cáncer de Mama Her 2 (+) 20% de CM tienen amplificado el gen o sobreexpresan Her2 Her2 forma parte de familia de receptores transmembrana con actividad TK CM Her 2+ tiene una mayor agresividad y peor pronóstico QT combinada con terapias anti-her2 mejora supervivencia en CMM, ady y neoady. Eventualmente la enfermedad se hace resistente al tratamiento anti-her2

55 Aprobación acelerada fármacos en neoadyuvancia

56 Aprobación acelerada fármacos en neoadyuvancia

57 Racional terapias anti-her2 Trastuzumab: Se une a dominio IV Her2 Impide clivaje Her2 ADCC Inhibe cascada de señalización nodependiente de ligando Pertuzumab: Se une a dominio II Her2 Impide dimerización de Her2 con otros Her activados por ligando ADCC Es activo en células que no sobreexpresan Her 2 Lapatinib: Inhibidor TK dual Actua sobre Her 2 y EGFR No R cruzada con trastuzumab Mecanismos de acción complementarios

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60 MESUREMENT OF NEOADYUVANT CHEMOTHERAPY TUMOR RESPONSE IN LOCALLY ADVANCED BREAST CANCER BY THREE METHODOLOGIES. CORRELATION WITH OVERALL SURVIVAL. García-Sáenz JA1,Romero A1, López García-Asenjo JA2, Román JM1, Moreno A1, Fuentes M1, Furió V1, Pelayo A1, Díaz-Rubio E1, Caldés T1, Martín M3 (1) Hospital Clínico San Carlos, Madrid, Spain. (2) Hospital Príncipe de Asturias, Alcalá de Henares, Spain. (3) Hospital Gregorio Marañón, Madrid, Spain Background Methods Results Measurement of residual disease after neoadjuvant Overall survival chemotherapy that accurate predicts long-term survival in ADM locally advanced breast cancer (LABC) is an essential requirement for new drugs efficacy evaluation. Several methods to assess neoadjuvant chemotherapy tumor response have been described. However, agreement between methods and correlation with survival in independent prospective cohorts has not been reported. 151 LABC pts 75mg/m2 x 4 TXT 100mg/m2+ G-CSF x 4 Surgery A B C Methods Results Disease free survival In this study we report neoadjuvant chemotherapy tumor response and survival in 151 consecutive LABC patients, included in a neoadjuvant clinical trial. Patients were randomized to either neoadjuvant docetaxel 100 mg/m2 every 21 days or neoadjuvant doxorubicin 75mg/m2, every 21 days, for 4 cycles. Following surgery, response was established according to the measurement of residual breast cancer burden (RBC) as described by Symman's et al (1), Miller and Payne classification (2) and RECIST criteria. Kappa Cohen's coefficient (К) was used to test agreement between methods. We assessed the correlation between treatment outcome and overall survival (OS) and disease free survival (DFS) by calculating the Harrell's C- statisticit. Median of follow up was 53.9 months. Table 1 shows the C-statistic to predict OS and DFS. Interesting, we did not encountered any death events within RCB-0 class. In order to assess the agreement between techniques, we grouped categories 1 and 2 of Miller and Payne classification in 1 category. The agreement between Miller and Payne classification and Symmans method was very high (К=0.87). In contrast, we found a moderate-fair agreement between Miller and Payne classification and RECIST criteria (К=0.46) and Symmans method and RECIST criteria (К=0.27). C- statisticit (OS) CI C- statisticit (DFS) CI RCB index RCB-classes RECIST M&P Table 1. A B C Conclusions All three methods predicted fairly well OS and DFS. RCB-0 identified the best outcome group. The agreement between methodologies based in pathology analyses was very high. However, the agreement falls off when these methodologies were compared with RECIST criteria. References 1. Symmans WF, Peintinger F, Hatzis C, Rajan R, Kuerer H, Valero V, Assad L, Poniecka A, Hennessy B, Green M, Buzdar AU, Singletary SE, Hortobagyi GN, Pusztai L. Measurement of Residual Breast Cancer Burden to Predict Survival After Neoadjuvant Chemotherapy. J Clin Oncol. 2007;25(28): Ogston KN, Miller ID, Payne S, Hutcheon AW, Sarkar TK, Smith I, Schofield A, Heys SD. A new histological grading system to assess response of breast cancers to primary chemotherapy: prognostic significance and survival. Breast. 2003;12(5):320-7 Printed by

61 pcr 46.7% vs 26.3% vs 25% 39% (her 2 + vs -): 32% vs 16% 30.3% vs 22.7% 2 cohortes A. N=241 T-FAC B. N=141 FAC (validación) C I R U G Í A 45.8 vs 29% vs 24% vs 16.8% 51.3% vs 29.5% vs 24.7% 62% v 52% v 53% (p=0.095)

62 N=417 -FASE II -CMLA Her 2 (+) (T3N1, T4, TN2-3) -ENDPOINT 1º: bpcr -ENDPOINT 2º: CRR, TCR, BCSR, Seguridad R 1:1:1:1 A. Trastu- Docetaxel/3wk B. Pertu-Trastu- Docetaxel/3wk C. Pertu- Trastu/3wk D. Pertu- Docetaxel/3wk C I R U G Í A FEC x 3 + Trastu (1 año) FEC x 3 +Trastu (1 año) T x 4-> FEC x 3 + Trastu (1 año) FEC x 3 + Trastu (1 año)

63 Estudios Neoadyuvancia Her 2 + NOAH Diseño Estrat pcr RH Fase III ( ) Nº pts NO N=235 (Her2) Tratamiento neoadyuvant e ATx3-Tx4-CMFx3 +/- Trastu (H) x10 CHER-LOB Fase II SI N=121 Tx x12wk->fec x4 + HL vs H vs L TECHNO GeparQuat ro GeparQuin to NeoSphere Fase II ( ) Fase III (2010) Fase III ( ) Fase II ( ) Objetivos 1º: EventFS 2º: pcr, OS, cardtox 1º tpcr 2º ORR, % CC SI N=217 EC x 4 -> Pac-H x4 1º tpcr 2º DFS, OS SI N=1509 (445 H2 EC x4->t +/- Cape + H SI N=620 ECH x 4 THx 4 vs ECLx 4 TL x 4 SI N=417 PHT, HT, PT, PH x 4 -> Cx -> FEC x 3 + H 1año (PT tb T x 1º pcr 2º CC, pcr (4c) 1º tpcr 2º TRR, %CC 1ª pcr (mama) 2º CRR, TTCR, RCC, Safety Resultados EFS 3y: 71% (H) vs 56% (C) (HR: 0.59) OS 3y: 87% vs 79% (NS) tpcr: 38% vs 19% tpcr: 46.7% vs 26.3% vs 25% pcr < en RH (+) pcr: 39% 3y DFS(pCR vs no): 88% vs 73%; OS: 96% vs 86% pcr (her 2 + vs -): 32% vs 16% tpcr: 30.3% vs 22.7% pcr < en RH (+) pcr: 45.8 vs 29% vs 24% vs 16.8% pcr < en RH (+)

64 Estudio TRYPHAENA

65 Estudio TRYPHAENA RESULTADOS: pcr (FEC-HP->D-HP vs FEC -> D-HP vs TC-HP): 62% vs 57% vs 66% (NS) Baja cardiotoxicidad en los 3 brazos (< 5%)

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68 Estudios CMM Her 2 (+) Slamon 1 (2001) Escenario 1ª L (n=469) Marty 2 (2005) 1ª L (n=186) HERNATA 3 (2010) Baselga 4 (2010) CLEOPATRA 5 (2012) EMILIA 6 (2012) TH3RESA 7 (2014) 1ª L (n=284) 2ª L (n=66) 1ª L (n=808) 2ª L (n=991) 3ª L (n=602) Quimiotera pia AC ó Pac +/- Trastu Tasa RC/RP RC: 8% vs 3% RP: 43% vs 28% T +/- Trastu RC: 7% vs 2% RP: 54% vs 32% T + Trastu vs NVB + Trastu RC: 13% vs 11% (NS) RP: 46.7%vs48.3% Trastu + Pertu RC: 7.6% RP: 16.7% T-Trastu +/- Pertu T-DM1 vs Lapa-Cape T-DM1 vs Otra QT (PC) RC: 5.5% vs 4.2% RP: 74.6% vs 65.2% RC: 1% vs 0.5% RP: 42.6% vs 30.3% ORR: 31% vs 9% OS/PFS (meses) OS: 25.1 vs 20.3 m PFS: 18.5 vs 12.4 OS: 31.2 vs 22.7 m TTP: 11.7 vs 6.1 m OS: 35.7 vs 38.8 m (NS) TTP:12.4 vs 15.3 m (NS) PFS: 5.5 m OS: NR vs 37.6 m PFS: 18.5 vs 12.4 m OS: 30.9 vs 25.1 m PFS: 9.6 vs 6.4 m OS: NR vs 14.9 m PFS: 6.2 vs 3.3 m

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70 Disease free survival

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