Tratamientos preventivos del cáncer de mama especialistas que pueden ser los primeros. por parte de las mujeres.

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1 Temas de Revisión Temas de Revisión Tratamientos preventivos del cáncer de mama 2013 A la espera de las novedades que puedan comunicarse en el Congreso de San Antonio en diciembre, 2013 ha sido un año parco en novedades científicas de gran relevancia para los tratamientos preventivos del cáncer de mama, pero también rico en las repercusiones sociales y mediáticas de evidencias médicas generadas incluso hace varias décadas. Como preámbulo, reseñar que recomendamos el término tratamiento preventivo en lugar de quimioprevención debido a la asociación negativa de este término con quimioterapia y cáncer establecido, no solo en España sino de forma general en la mayoría de los países (1). El efecto Jolie Por orden cronológico, la primera noticia fue la extensa cobertura por los medios de comunicación en mayo de 2013 de la decisión de Angelina Jolie de someterse a una mastectomía bilateral profiláctica (2) por ser portadora de una mutación deletérea en BRCA1. Aunque se trata de una práctica común entre las mujeres portadoras de esta condición, la forma en la que se comunicó la información indujo a parte del público a creer que se trataba de una medida aplicable a una población mucho más amplia. Sin duda, es necesaria una mayor colaboración entre los medios de comunicación y los profesionales con el fin de mejorar la presentación de este tipo de noticias, y se refuerza la necesidad de que los médicos maticen y expliquen adecuadamente el contexto. En mi experiencia personal también es necesaria una labor de formación continuada hacia los médicos de atención primaria y otros especialistas que pueden ser los primeros en recibir la demanda de información por parte de las mujeres. El efecto Jolie ha sido globalmente positivo y utilizado también por médicos y sociedades profesionales para reforzar los mensajes de prevención. De cara a nuestros pacientes, familiares y personas portadores o con riesgo alto de mutaciones deletéreas en los genes mencionados, el mensaje clave, en mi opinión, es que el conocimiento de su estado genético orienta a medidas que pueden salvar la vida, tanto si no se ha padecido ya alguna de las enfermedades asociadas como si se ha sufrido ya algún primer tumor pero en estadios iniciales. En paralelo, no se debe olvidar transmitir el importante mensaje de que las mujeres portadoras de mutaciones BRCA y que desarrollan cáncer no tienen un peor pronóstico de su cáncer que en el cáncer de mama de tipo esporádico (3). Aunque en el caso de la enfermedad metastásica la curación parece todavía fuera de nuestro alcance, la nueva generación de ensayos clínicos con tratamientos mejor orientados mecanísticamente podría generar nuevos estándares con mejor supervivencia y control de este grupo de enfermedades, tanto ligadas como no ligadas a BRCA. NICE descubre la quimioprevención La segunda noticia, también con un importante impacto mediático y no pocas malinterpretaciones, fue la recomendación por parte del National Institute for Health and Care Excellence británico, antes y ahora más conocido como NICE, de tamoxifeno y raloxifeno como agentes con un coste-utilidad positivos y por tanto dignos de promoverse dentro del sistema público de salud. En los medios se asoció a veces esta noticia con la anterior, concluyéndose apresuradamente que tamoxifeno era un nuevo medicamento que podría evitar mastectomías en mujeres portadoras de mutaciones BRCA. Parte de la confusión puede deberse a que la referencia a tamoxifeno y raloxifeno se incluía dentro de la guía GC164: Familial breast cancer: Classification and care of people at risk of familial breast cancer and management of breast cancer and related risks in people with a family history of breast cancer, publicada el 25 de junio de 2013 (4). La referencia a los antagonistas del receptor de estrógenos se incluye en el punto 1.7 Risk reduction and treatment strategies. Aquí, aunque no se exija el carácter familiar como criterio excluyente para optar a este tipo de estrategia, sí que se pide que el riesgo estimado para desarrollar cáncer de mama desde los 20 sea moderado (entre un 18 y un 29% para toda la vida o entre 3-8% en la década de los cuarenta) o alto (más de un 30% de riesgo vital total o mayor del 8% en la década de los 40) (tabla 1, adaptado de referencia 4). De hecho, la recomendación general es la de ofrecer tamoxifeno (mujeres premenopáusicas), o tamoxifeno y raloxifeno a las mujeres posmenopáusicas con alto riesgo (ver definición en tabla 1) durante 5 años, a no ser que tengan historia clínica de enfermedad tromboembólica o cáncer de útero. Por tanto, esta recomendación solo sería válida para el grupo con menos evidencia sólida disponible. Es importante recalcar que los estudios semi- 8 Boletín GEICAM NOV 2013

2 Dr. José Enrique Alés Martínez Responsable Oncología. Complejo Asistencial de Ávila. Tabla 1: CLASIFICACIÓN DEL RIESGO DE CÁNCER DE MAMA Riesgo vital a partir de los 20 años Riesgo entre los 40 y 50 años Riesgo semejante a la población general Menos del 17% Riesgo moderado Riesgo alto 1 Más del 17% pero menos del 30% 30% o mayor Menos del 3% 3 8% Más del 8% 1 este grupo incluye las mutaciones conocidas en los genes BRCA1, BRCA2 y TP53 y otras enfermedades más infrecuentes con riesgo elevado de cáncer de mama como los síndromes de Peutz-Jegher (STK11), Cowden (PTEN) y cáncer gástrico difuso familiar (E-cadherina). nales de prevención con tamoxifeno o raloxifeno (5, 6, 7) no han estado dirigidos específicamente a poblaciones de muy alto riesgo sino de riesgo moderado o incluso bajo, al asimilarse, en los ensayos americanos, al riesgo basal de cáncer de mama de una mujer de 60 años sin otros riesgos añadidos, lo cual equivale a un riesgo aproximado de desarrollar cáncer de mama en 5 años del 1,7% (8). En los estudios ingleses se han utilizado algoritmos que dan más relevancia a los antecedentes familiares. En cualquier caso, ambos niveles de riesgo están muy por debajo de los sugeridos en la guía de NICE. De una forma intuitiva, podría decirse que cuanto más alto es el riesgo basal de una población, mayor es la probabilidad de éxito de una intervención y también de obtener una relación favorable coste-utilidad. En el caso de los tumores ligados a BRCA, tamoxifeno sí que parece reducir la incidencia de tumor primario o contralateral, de forma parecida a otros subgrupos, aunque los datos disponibles se han obtenido retrospectivamente con un bajo número de pacientes dentro de los estudios aleatorizados, o bien se trata estudios de cohortes no prospectivos (9, 10, 11, 12). Al contrario, limitar el uso de tamoxifeno u otros agentes a estas poblaciones de muy alto riesgo limitaría su verdadero potencial preventivo y la posibilidad de obtener beneficios a gran escala. Si hacemos un paralelismo con el uso de los agentes hipocolesterolemiantes, limitar su uso a los pacientes portadores de hipercolesterolemia familiar grave los despojaría de su amplia eficacia preventiva cardiovascular a nivel poblacional. Un aspecto práctico interesante es que la recomendación de NICE se hace a pesar de que no hay autorización para el uso de tamoxifeno o raloxifeno en esta indicación. Por eso, la guía dice que el prescriptor debe seguir las recomendaciones profesionales relevantes, aceptando plena responsabilidad por su decisión. El paciente debe proporcionar un consentimiento informado que debe quedar documentado. Este contexto es totalmente asimilable al español y, en mi opinión, puede utilizarse como una sólida referencia de procedimiento. La documentación del consentimiento informado es un aspecto importante que debe incorporarse de forma sistemática al uso en estas indicaciones no aprobadas por la Agencia del Medicamento ni la EMA. Otro matiz interesante es que en la conferencia de St. Gallen de 2010 se hizo la recomendación expresa para que NICE y otros organismos gubernamentales y reguladores utilizaran criterios específicos para la evaluación de tratamientos preventivos (1). El corolario es que GEICAM debe hacer oír su voz ante los gestores correspondientes en esta misma línea. ASCO y la USPSTF refuerzan su mensaje preventivo del cáncer de mama En abril de 2013 la US Preventive Services Task Force (USPSTF) actualizó las recomendaciones que había hecho nada menos que en 2002 (11 años de intervalo). En las nuevas recomendaciones (13) se admite que la principal evidencia considerada ha sido la actualización de los datos del estudio STAR, en el que se demostró que con un seguimiento de 81 meses la eficacia preventiva de tamoxifeno era mayor que con raloxifeno (14). A diferencia de la guía de NICE, las recomendaciones son más generales, limitándose a reforzar el mensaje para las mujeres de más alto riesgo, deduciéndose del contexto que aquellas mujeres con antecedentes de displasia atípica o carcinoma lobulillar in situ serían quienes podrían obtener un beneficio más acusado, basándose en los datos del NSABP para esta subpoblación y en un estudio poblacional en más de mujeres (5, 15). Otro aspecto destacable del informe es al análisis exhaustivo de 13 métodos de estratificación del riesgo. En general, todos ofrecen 9 Boletín GEICAM NOV 2013

3 Temas de Revisión resultados parecidos. Esto es, son buenos a nivel poblacional con capacidades predictivas por encima del 90%, pero malos en cuanto a concordancia o capacidad de determinar el riesgo a nivel individual (a duras penas se obtienen áreas bajo la curva superiores a 0,6). Dos estudios españoles recientes apuntan en esta misma línea (16, 17). Es llamativo que aunque se citan los resultados del estudio Excel/MAP.3 (18), no se incluye exemestano de forma expresa entre los agentes a tener en cuenta (igual ocurre en la guía NICE). Con más énfasis y publicidad, la Sociedad Americana de Oncología Médica también ha actualizado su guía, cuya versión anterior se publicó en En esta nueva edición (19) el término chemoprevention se elimina sustituyéndose por el de Intervenciones farmacológicas para la reducción del riesgo de cáncer de mama. El análisis de la literatura publicada entre 2007 y 2012 les llevó a revisar no solo tamoxifeno y raloxifeno, sino también arzoxifeno, lasofoxifeno, exemestano y anastrozol. Como corresponde a la evidencia disponible, las recomendaciones son mucho más amplias. Específicamente, en las mujeres premenopáusicas se recomienda tamoxifeno y en las posmenopáusicas, tamoxifeno, raloxifeno o exemestano, siempre que cumplan los criterios establecidos en los ensayos clínicos con los agentes referidos (riesgo quinquenal superior a 1,67%, hiperplasia lobulillar) y siempre individualizando el consejo en función de los riesgos y beneficios de cada caso particular. Como norma general, el beneficio preventivo será mayor cuanto mayor sea el riesgo calculado. En este sentido resulta muy útil el estudio de Freedman y cols. (20), estratificando riesgos y beneficios en función de la edad, matizados, eso sí, por la actualización del STAR (14), mostrando la mayor capacidad preventiva a largo plazo de tamoxifeno y los datos muy positivos del estudio Excel (18). Como decía anteriormente, una estrategia verdaderamente preventiva debe poder aplicarse a una población extensa. Solo así se podrá reducir el enorme impacto social, familiar, personal y económico que supone el cáncer de mama en las sociedades occidentales. La intención de ASCO con esta actualización es, principalmente, subrayar el enorme potencial para la salud de la intervención preventiva en cáncer de mama, reforzando el tono de las indicaciones que pasan de meras sugerencias en la edición previa a fuertes recomendaciones en la actual, con un mandato explícito a los médicos para discutir estas evidencias con las posibles beneficiarías de las mismas. Quizás así se consiga elevar el número de personas que optan por la prevención, cosa que no ha ocurrido en los últimos 10 años (21). CUADRO 1: La controversia sobre las lesiones intraductales de curso indolente, también conocidas como carcinoma intraductal Las dificultades en la comunicación y el manejo de las pacientes con un diagnóstico de carcinoma intraductal o carcinoma in situ son bien conocidas. A pesar del pronóstico vital abrumadoramente favorable, la mera presencia de la palabra cáncer conlleva a menudo una incertidumbre y angustia en las pacientes que son difíciles de sobrellevar o de disipar incluso a lo largo del tiempo. Por este motivo, un grupo de trabajo del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos ha propuesto (24), no sin controversia, que se elimine el término ductal carcinoma in situ (DCIS), y se sustituya por el de indolent lesions of epitelial origin (IDLE). El mensaje subyacente es evitar el sobrediagnóstico. Un estudio reciente ha mostrado que el simple cambio de nombre hace que las mujeres opten por un manejo terapéutico mucho menos agresivo (25). Es un asunto digno de abordaje y reflexión por pgeicam y el grupo de prevención y epidemiología. Aplicación de la prevención terapéutica del cáncer de mama en España Las posibilidades de prevención del cáncer de mama y de mejora de la salud pública mediante la intervención farmacológica en España son enormes. Se estima que en nuestro país se producen cada año más de nuevos casos de cáncer de mama que ocasionan más de muertes por esa causa (22). De estos casos, aproximadamente se dan en mujeres mayores de 55 años. Es evidente que la prevención, si fuera factible, evitaría un gran número de intervenciones médicas de alto impacto (cirugías, quimioterapia, radioterapia), los costes psicológicos, sociales y laborales y las consecuencias a largo plazo de los tratamientos en las supervivientes de la enfermedad. El NICE en la justificación de su recomendación de la prevención farmacológica del cáncer de mama estima que cada caso de cáncer de mama evitado estaría muy por debajo del umbral de por QALY frecuentemente utilizado como umbral de pago por el Sistema Nacional de Salud Inglés, y eso que utiliza un nivel de eficacia bastante conservador del 35% e igual para tamoxifeno y raloxifeno. En España, a partir de la cohorte incluida en el estudio Excel sabemos que los datos generales del estudio son comparables a los de la población global del mismo, a pesar de algunas diferencias en cuanto a nivel basal de riesgo estimado y edad media de las participantes (23). Haciendo un ejercicio de extrapolación a los datos epidemiológicos españoles de la disminución del riesgo del 65% obtenida en el estudio, podemos estimar que la capacidad potencial de prevención en España podría estar entre y casos menos de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas cada año. Estas cifras podrían incrementarse con la utilización adecuada de tamoxifeno en las mujeres premenopáusicas. De todo ello se deduce, primero, la enorme responsabilidad de los médicos que deben transmitir su conocimiento a los responsables de las políticas de salud y gestores económicos, y segundo, la necesidad imperiosa de realizar estudios farmacoeconómicos que validen y sustenten, también desde el punto de vista económico, la utilidad de la prevención farmacológica del cáncer de mama. 10 Boletín GEICAM NOV 2013

4 CUADRO 2: OCTÁLOGO SOBRE LA PREVENCIÓN FARMACOLÓGICA 1La prevención farmacológica o intervención terapéutica de reducción de riesgo debe sustituir al término de quimioprevención. 2La prevención farmacológica del cáncer de mama es un hecho demostrado de enorme repercusión potencial en términos de salud poblacional. La valoración del riesgo individual debe hacerse por profesionales adecuadamente preparados a este respecto. En este sentido sería deseable la elaboración de una guía/examen y la certificación a los profesiona- 3 les interesados para que puedan ejercer esta labor con garantías para las pacientes. Es necesario realizar estudios farmacoeconómicos que soporten el beneficio y sostenibilidad de la prevención como estrategia básica frente al cáncer de 4 mama. GEICAM promoverá o participará en estudios de prevención farmacológica del cáncer de mama en mujeres 5 con predisposición genética conocida, en la medida de sus posibilidades (como el LIBER, por ejemplo). GEICAM apoyará la difusión del conocimiento y la evidencia a favor de la prevención. De acuerdo a ello 6 sería deseable el desarrollo de una guía terapéutica con datos provenientes/extrapolados a la población española. GEICAM impulsará, en la medida de sus posibilidades, el desarrollo de modelos predictivos más precisos 7 que favorezcan la selección más exacta en función del riesgo. GEICAM participará de forma proactiva en campañas dirigidas a los responsables políticos de la gestión sanitaria con objeto de lograr fórmulas que faciliten el uso de medicamentos en prevención, aunque no estén 8 formalmente aprobados para esta indicación. Estas aprobaciones deben basarse en esquemas cuidadosamente preparados y elaborados que atiendan a la individualización del riesgo estimado y el beneficio esperable que pueden ser aportados por GEICAM. Bibliografía 1. Cuzick J., Decensi A., Arun B., et. ál. Preventive therapy for breast cancer: a consensus statement. Lancet Oncol May;12(5): T. Huzarski, T. Byrski, J. Gronwald, et. ál. Ten-Year Survival in Patients With BRCA1-Negative and BRCA1-Positive Breast Cancer. J. Clin Oncol Aug 12 [Epub ahead of print] 4. (visto el 31 de julio de 2013) 5. Fisher B. et. ál., (2005). Tamoxifen for the prevention of breast cancer: current status of the national surgical adjuvant breast and bowel project P-1 study. Journal of the national cancer institute 97; 22: Cuzick J (2007) Long term results of Tamoxifen prophylaxis for breast cancer 96 month follow up of the randomized IBIS-I trial. Journal of the National Cancer Institute 99;4: Vogel VG et. ál. (2006). Effects of Tamoxifen versus raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes: the NSABP study of Tamoxifen and raloxifene (STAR). P-2 trial JAMA 295; 23: Costantino J.P., Gail M.H., Pee D., Anderson S., Redmond C.K., Benichou J., et. ál. Validation studies for models projecting the risk of invasive and total breast cancer incidence. J Natl Cancer Inst. 1999; 91: Boletín GEICAM NOV 2013

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