nº 30 Nov 2013 Prevención: lesiones premalignas, diagnóstico precoz y quimioprevención

Transcripción

1 nº 30 Nov 2013 Prevención: lesiones premalignas, diagnóstico precoz y quimioprevención

2 13 Con el patrocinio de: Coordinadores científicos: Dr. José Enrique Alés, Complejo Asistencial de Ávila. Dra. Lourdes Calvo, Complejo Hospitalario Universitario, A Coruña. Dr. Manuel Ramos, Centro Oncológico de Galicia, A Coruña. Dr. Pedro Sánchez Rovira, Complejo Hospitalario de Jaén, Jaén. RAGMA VIRTUAL es un curso de formación on-line que surge de la necesidad de poner al alcance de todos los profesionales de la salud que no puedan participar de la Revisión Anual GEICAM de Avances en Cáncer de Mama (RAGMA), la información recopilada durante este evento presencial. Está dirigido a médicos y residentes, tanto de oncología como de otras especialidades implicadas en el diagnóstico y tratamiento del cáncer de mama, médicos de la industria farmacéutica y gestores de la salud. Contenido: En RAGMA VIRTUAL dispondrás de: - Vídeos de las intervenciones de los ponentes de RAGMA. - Diapositivas de las presentaciones. - Resumen de las ponencias y bibliografía comentada. - Entrevistas a los ponentes y otros médicos especialistas. - Cuestionario de evaluación para obtener la acreditación de formación médica continuada. - Descarga on-line de certificado de acreditación. Superado con un 70% de respuesta acertada el cuestionario de evaluación obtendrá 6,4 créditos otorgados por la agencia de acreditación Laín Entralgo y 6 puntos categoría 1 del programa ESMO-MORA de formación médica continuada. Precio: 200 euros (IVA incluido) Inscripción GRATUITA para los asistentes a RAGMA 13. Control con código de acceso personalizado. Inscripciones y mayor información a través de:

3 nº 30 Nov 2013 Boletín BOLETÍN TRIMESTRAL DEL GRUPO ESPAÑOL DE INVESTIGACIÓN EN CÁNCER DE MAMA Comité Editorial Dra. Isab e l Álvare z Hospital Donostia, San Sebastián Dra. Encarna Adrove r Complejo Hospitalario Albacete Dra. Montse rrat Muñoz Hospital Clinic, Barcelona Dra. Sonia Gonzále z Hospital Mutua Terrassa Dr. Pe dro Sánche z Rovira Complejo Hospitalario de Jaén Dr. Manue l Ram os Centro Oncológico de Galicia Dra. Laura Gª Esté ve z Centro Integral Oncológico Clara Campal, Madrid DISEÑO Y MAQUETACIÓN COMUNILAND, SL DEPOSITO LEGAL M Sumario Carta de presentación...4 Lesiones precursoras de cáncer de mama: qué, cómo y dónde Dra. Encarna Adrover Complejo Hospitalario Universitario de Albacete Temas de revisión... 8 Tratamientos preventivos del cáncer de mama 2013 Dr. José Enrique Alés Martínez Complejo Asistencial de Ávila Desde pgeicam...13 Prevención, lesiones premalignas, diagnóstico precoz y quimioprevención Dr. Màxim Izquierdo Sanz Hospital Universitario Quirón Dexeus Desde qgeicam...18 Manejo local de las lesiones de alto riesgo en el cáncer de mama (I) Dr. Antonio Piñero Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca de Murcia Desde rgeicam...23 Manejo local de las lesiones de alto riesgo en el cáncer de mama (II) Dr. José Luis Guinot Instituto Valenciano de Oncología Dr. Antonio Piñero Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca de Murcia Desde dgeicam...27 Diagnóstico y seguimiento de lesiones premalignas de mama. Visión del radiólogo Dr. Juan Carlos Irizabal Fundación Onkologikoa Seguimos animando a todos los lectores del Boletín para que participen con temas sobre los que deseen expresar su opinión. Envíe su contribución para esta sección por correo a la dirección: GEICAM Avenida de los Pirineos 7, Oficina 1 14, San Sebastián de los Reyes (Madrid), o por correo electrónico a la dirección geicam@geicam.org Caso clínico...34 Carcinoma lobulillar in situ de presentación atípica Dr. Santiago González Santiago Servicio de Oncología Médica RAGMA ª Revisión Anual GEICAM de Avances en Cáncer de Mama Dr. José Enrique Alés Martínez, Dra. Lourdes Calvo, Dr. Manuel Ramos y Dr. Pedro Sánchez Rovira El Comité Noticias...46 Membresías...52

4 Carta de presentación Carta de PresentaciÓn Lesiones precursoras de cáncer de mama: qué, cómo y dónde Hablar de cáncer de mama en general es algo así como hablar de crisis económica y globalización: nos vienen a la cabeza cifras inabarcables que más allá de su valor, acaban siendo ejemplos concretos de nuestro día a día más cercano. Quién no tiene una amiga/vecina/compañera de trabajo, o madre/hermana/prima/ hija con un cáncer de mama? La realidad social del problema nos golpea en la cara miremos donde miremos, pero también los grandes avances ocurridos en todos los campos de diagnóstico precoz, cirugía y tratamientos médicos adyuvantes. Además, en estos últimos 20 años hemos avanzado considerablemente en el conocimiento de las lesiones precursoras del cáncer de mama y en cómo podemos prevenirlo. Se ha hablado, y mucho, de quimioprevención, término en exceso ambicioso, de ahí que se prefiera hablar de tratamientos preventivos como parte de una estrategia más amplia que también incluiría medidas no farmacológicas destinadas a modificar estilos de vida: evitar la obesidad, implementar el ejercicio físico y disminuir el consumo de alcohol. En cuestión de cáncer, las medidas preventivas están poco desarrolladas y aunque los primeros ensayos de quimioprevención con tamoxifeno se iniciaron en 1990, la prevención del cáncer de mama está resultando más compleja de lo esperado y queda mucho todavía por hacer, fundamentalmente en el campo de la patología: faltan criterios morfológicos (tamaño, grado de atipia, índices proliferativos, expresión de receptores...) que permitan discriminar aquellas lesiones verdaderamente precursoras del carcinoma invasor y así identificar el grupo de mujeres con el mayor beneficio/ riesgo de las maniobras preventivas. El concepto de lesión premaligna o de alto riesgo de cáncer de mama puede resultar confuso dependiendo del contexto en el que se considere, pero nos ceñiremos a dos condiciones concretas desde un punto de vista pronóstico. De un lado están aquellas lesiones que, dejadas a su evolución, tienen una alta y significativa probabilidad de convertirse en lesiones malignas con potencial para metastatizar. De otro lado están aquellas que, sin ser malignas ni llegar a serlo, son marcadores ciertos o casi ciertos de asociar una lesión maligna. El denominador común de ambas es su carácter proliferativo y, específicamente, una proliferación con tendencia a las atipias y a diferentes grados de distorsión arquitectural tisular, todo ello relacionado de una u otra forma con las lesiones malignas. El presente Boletín Geicam pretende dar respuesta a dos demandas reales: por un lado, implementar el conocimiento de las lesiones premalignas, y por otro, generar recomendaciones de manejo consensuadas por las diferentes disciplinas implicadas en la patología mamaria. Demasiado tóxico, demasiado inespecífico, demasiado difícil de demostrar y también, demasiado caro son demasiadas presunciones ligadas al capítulo de quimioprevención del cáncer de mama y si bien las cosas están cambiando muy rápidamente -avances en la búsqueda de medidas preventivas ajustadas a factores de riesgo de cáncer de mama específicos- lo cierto es que es el área con mayor incertidumbre de entre las que nos movemos habitualmente los que nos dedicamos al cáncer de mama: demasiado etéreo diría yo. Busquemos el porqué. Los programas de cribado poblacional con mamografías constituyen la mejor oportunidad hoy disponible para aconsejar sobre riesgo individual de cáncer de mama y actividades preventivas; desde su implantación ha aumentado de forma drástica la detección de indicadores de riesgo y de lesiones premalignas 4 Boletín GEICAM NOV 2013

5 Dra. Encarna Adrover Servicio de Oncología Médica. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. Para empezar y creo que en esto estaremos todos de acuerdo, falta una terminología correcta y unificada con la que podamos manejarnos tanto los profesionales como las pacientes: hablamos con naturalidad de quimioprevención, término con connotaciones negativas por la asociación entre quimioterapia y cáncer ; son carcinomas in situ o son neoplasias intraductales, preinvasivas o premalignas? O en palabras de nuestras pacientes: tengo, o no tengo cáncer?, ya soy paciente por tener una lesión de riesgo? Para complicar más las cosas, desde hace relativamente poco hay una nueva clasificación patológica de las lesiones premalignas poco usada en nuestro ámbito a pesar de contar con el reconocimiento de la OMS. En segundo lugar, cómo puedo identificar a esas mujeres con riesgo de desarrollar un cáncer de mama? Esto es irrelevante en los casos de mujeres de muy alto riesgo en las que un único factor es el dominante (portadoras BRCA, con una historia familiar importante, por ejemplo) y vital en los casos de riesgo intermedio: es aquí donde se incluyen la mayoría de mujeres con un riesgo aumentado y candidatas a aplicar medidas preventivas. Los programas de cribado poblacional con mamografías constituyen la mejor oportunidad hoy disponible para aconsejar sobre riesgo individual de cáncer de mama y actividades preventivas; desde su implantación ha aumentado de forma drástica la detección de indicadores de riesgo (fundamentalmente microcalcificaciones, asimetrías o distorsiones) y de lesiones premalignas (CDIS). La incertidumbre sobre cuál será el comportamiento biológico de estas lesiones precursoras condicionará en última instancia el manejo de estas pacientes; hay quien habla incluso de sobrediagnóstico -algo similar a lo que ocurre con el PSA y el cáncer de próstata-, por lo que es de vital importancia mejorar el conocimiento y usar criterios comunes y consensuados de actuación sobre las mismas, ya que condicionarán los tratamientos locales o médicos a aplicar. Otro punto fuerte y poco explotado de los programas de cribado poblacionales es que nos permiten identificar marcadores fenotípicos asociados al cáncer de mama, como la densidad mamográfica (DM). En términos poblacionales, la DM> 75% es el principal factor de riesgo para desarrollar un cáncer de mama, hasta 4-5 veces el riesgo de una mujer con densidad mamaria media/baja. Cumple además dos características importantes: puede determinarse con la misma mamografía del cribado y es modificable, por lo que podría ser también un factor predictivo de respuesta al tratamiento preventivo de manera similar al descenso de colesterol LDL y riesgo de enfermedad coronaria. La búsqueda de biomarcadores de respuesta es de vital importancia si queremos identificar correctamente a las mujeres que se beneficiarán del mismo y a la vez, disminuir efectos secundarios. En tercer lugar, cuál es el manejo de estas lesiones de riesgo?, me tienen que operar? Lamentablemente, sí, salvo lesiones muy pequeñas que pueden extirparse completamente con biopsias por vacío (BAV), el resto precisan tumorectomías no sólo para extirpación completa, sino por el riesgo asociado de lesiones más complejas y carcinomas invasores que en algunas series llegan hasta el 30% de los casos. Dicho de otra forma, el 80% de estas lesiones se curan con una cirugía mayormente conservadora, aunque también tienen sus peculiaridades como veremos en el capítulo correspondiente de este boletín. 5 Boletín GEICAM NOV 2013

6 Carta de PresentaciÓn En cuarto lugar, de cuánto riesgo hablamos? Existen diferentes modelos de predicción de riesgo de cáncer de mama, el más conocido y usado es el test de Gail; está pendiente de validar una nueva versión que incorpora como factor de riesgo la densidad mamográfica. Todos estos tests han sido validados en diferentes poblaciones pero ninguno es capaz de identificar a aquellas mujeres de riesgo más alto que se beneficiarían de los tratamientos preventivos. Otro punto importantísimo que no podemos olvidar cuando hablamos de cálculo de riesgo de cáncer de mama es que estos tests han sido validados en poblaciones con riesgos diferentes: la incidencia estandarizada por edad de cáncer de mama en España (61 casos por mujeres en 2008) es substancialmente más baja que en EE.UU. (76) o que en el norte de Europa (84), de hecho el test de Gail sobrediagnostica un 46% de eventos en población española, fundamentalmente en mujeres mayores o con riesgos extremos (bajo o muy alto). Con esto en mente, qué dintel de riesgo tengo que usar para recomendar un tratamiento preventivo a mis pacientes castellano manchegas?, 1.6 de Gail, 2, 4? Esto no viene en ninguna guía clínica! En marzo de 2010 un panel de expertos en cáncer de mama se reunió en Saint Gallen y firmó un primer consenso en prevención farmacológica del cáncer de mama que se publicó en El panel acordó que un riesgo a 10 años de cáncer de mama del 4-8% era el adecuado para iniciar tratamientos preventivos. El grupo mayor dentro de esta población de riesgo alto estaría constituido por las mujeres con densidad mamográfica aumentada y antecedentes familiares de cáncer de mama. En cualquier caso, toda recomendación para una mujer en particular dependerá siempre de la valoración personal de sus posibles riesgos de cáncer y efectos secundarios del tratamiento ofertado. En cuanto al riesgo de desarrollar cáncer invasor de mama y lesiones proliferativas con atipias (hiperplasia ductal o lobulillar atípica) o CLIS, datos de series recientes reportan riesgos a 5 años del 5-11% y a 10 años del 17-26%. El test de Gail infravalora de manera considerable el riesgo asociado a las lesiones con atipias, tampoco valora el grado de atipia como condicionante del riesgo y además excluye al CLIS del cálculo. Esto es debido a que se desarrolló teniendo en cuenta una prevalencia de atipia del 7.8% y un riesgo relativo (RR) de cáncer de mama del 1,96%. Datos más actuales evaluando el riesgo de atipia definida según los criterios de Dupont y Page reportan mayor RR (3-5,3) y menor prevalencia (apróx. 4%). Teniendo en cuenta las recomendaciones del consenso, toda mujer mayor de 35 años con lesiones tipo HDA, HLD, CLIS o HDA severa cumpliría el criterio de riesgo del 4-8% y sería candidata a tratamientos preventivos si no tuviera contraindicaciones médicas para recibirlo. Con tratamientos preventivos 6 Boletín GEICAM NOV 2013

7 Toda mujer mayor de 35 años con lesiones tipo HDA, HLD, CLIS o HDA severa cumpliría el criterio de riesgo del 4-8% y sería candidata a tratamientos preventivos si no tuviera contraindicaciones médicas para recibirlo (tamoxifeno, raloxifeno o exemestano), este riesgo puede reducirse en un 50% a 5 años (de 8,3 a 4,1%) y en un 65% a 10 años (de 21,3 a 7,5%). El efecto protector es el mismo para cualquier tipo de atipia. Varios autores han intentado correlacionar el tamaño de la lesión, gº de atipia y Ki-67 con el riesgo de cáncer invasor: en algunas series, un tamaño >7 mm, ki-67 >2% o marcada atipia, se asocian con un riesgo del 14% de desarrollar cáncer invasor en los siguientes 10 años. Ninguno de estos valores está validado como marcador pronóstico, pero de serlo podrían convertirse en marcadores fenotípicos capaces de identificar aquellas lesiones proliferativas con mayor riesgo de transformación a un cáncer invasor. Y por último, pero no menos importante: tengo que ir al oncólogo para hablar de tratamientos preventivos? Parece una total incongruencia, pero lo cierto es que en la mayoría de nuestras unidades, somos los oncólogos los que recomendamos dichos tratamientos. Sea quien sea el que lo haga, sólo espero que sea capaz de usar una lengua maravillosa como es el castellano para no transmitir miedos, dudas ni más efectos secundarios que los normalmente esperables. Es imprescindible explicar correctamente las características de la lesión mamaria, ya que según las palabras que se empleen, el impacto psicológico, emocional e incluso la comprensión de la naturaleza de la enfermedad puede variar. Las palabras sí importan. No es lo mismo explicar que padece un carcinoma in situ, que hablar de neoplasia intraductal ; de lesión mamaria o de células atípicas intraductales. Una explicación clara y precisa permitirá lograr una buena adherencia a la propuesta terapéutica, comprendiendo bien la razón de las actuaciones quirúrgicas y/o radioterápicas indicadas, así como la finalidad quimiopreventiva del tratamiento médico. No olvidemos que en nuestras salas de espera además de pacientes, también hay mujeres con un riesgo de cáncer de mama algo mayor del que les corresponde por haber tenido una lesión premaligna. Yo me niego a considerarlas pacientes. Bibliografía 1. J. Cuzick et ál. Preventive therapy for breast cancer: a consensus statement. Lancet Oncol 2011; 12: S.B. Coopey et ál. The role of chemoprevention in modifying the risk of breast cancer in women with atypical breast lesions. Breast Cancer Res Treat 2012; 136: M. Santisteban et ál. Ki67: a time-varying biomarker of risk of breast cancer in atypical hyperplasia. Breast Cancer Res Treat 2010; 121: M.A. López-García et ál. Breast cancer precursors revisited: molecular features and progression pathways. Histopathology 2010, 57, Y. Ansquer et ál. Risk of invasive breast cancer after lobular intra-epithelial neoplasia: Review of the literature. EJSO 2010; 36: V.S. Pankratz et ál. Assessment of the accuracy of the Gail model in women with atypical hyperplasia. J Clin Oncol 2008; 26: R. Pastor-Barriuso et ál. Recalibration of the Gail model for predicting invasive breast cancer risk in Spanish women: a population-based cohort study. Breast Cancer Res Treat 2013 DOI /s y. 8. C.I. Li, et ál. Risk of Invasive Breast Carcinoma Among Women Diagnosed with Ductal Carcinoma In Situ and Lobular Carcinoma In Situ, Cancer 2006; 106: G.L. Gierach et ál. Lobular Involution, Mammographic Density, and Breast Cancer Risk: Visualizing the Future? JNCI 2010; 102, (22): Boletín GEICAM NOV 2013

8 Temas de Revisión Temas de Revisión Tratamientos preventivos del cáncer de mama 2013 A la espera de las novedades que puedan comunicarse en el Congreso de San Antonio en diciembre, 2013 ha sido un año parco en novedades científicas de gran relevancia para los tratamientos preventivos del cáncer de mama, pero también rico en las repercusiones sociales y mediáticas de evidencias médicas generadas incluso hace varias décadas. Como preámbulo, reseñar que recomendamos el término tratamiento preventivo en lugar de quimioprevención debido a la asociación negativa de este término con quimioterapia y cáncer establecido, no solo en España sino de forma general en la mayoría de los países (1). El efecto Jolie Por orden cronológico, la primera noticia fue la extensa cobertura por los medios de comunicación en mayo de 2013 de la decisión de Angelina Jolie de someterse a una mastectomía bilateral profiláctica (2) por ser portadora de una mutación deletérea en BRCA1. Aunque se trata de una práctica común entre las mujeres portadoras de esta condición, la forma en la que se comunicó la información indujo a parte del público a creer que se trataba de una medida aplicable a una población mucho más amplia. Sin duda, es necesaria una mayor colaboración entre los medios de comunicación y los profesionales con el fin de mejorar la presentación de este tipo de noticias, y se refuerza la necesidad de que los médicos maticen y expliquen adecuadamente el contexto. En mi experiencia personal también es necesaria una labor de formación continuada hacia los médicos de atención primaria y otros especialistas que pueden ser los primeros en recibir la demanda de información por parte de las mujeres. El efecto Jolie ha sido globalmente positivo y utilizado también por médicos y sociedades profesionales para reforzar los mensajes de prevención. De cara a nuestros pacientes, familiares y personas portadores o con riesgo alto de mutaciones deletéreas en los genes mencionados, el mensaje clave, en mi opinión, es que el conocimiento de su estado genético orienta a medidas que pueden salvar la vida, tanto si no se ha padecido ya alguna de las enfermedades asociadas como si se ha sufrido ya algún primer tumor pero en estadios iniciales. En paralelo, no se debe olvidar transmitir el importante mensaje de que las mujeres portadoras de mutaciones BRCA y que desarrollan cáncer no tienen un peor pronóstico de su cáncer que en el cáncer de mama de tipo esporádico (3). Aunque en el caso de la enfermedad metastásica la curación parece todavía fuera de nuestro alcance, la nueva generación de ensayos clínicos con tratamientos mejor orientados mecanísticamente podría generar nuevos estándares con mejor supervivencia y control de este grupo de enfermedades, tanto ligadas como no ligadas a BRCA. NICE descubre la quimioprevención La segunda noticia, también con un importante impacto mediático y no pocas malinterpretaciones, fue la recomendación por parte del National Institute for Health and Care Excellence británico, antes y ahora más conocido como NICE, de tamoxifeno y raloxifeno como agentes con un coste-utilidad positivos y por tanto dignos de promoverse dentro del sistema público de salud. En los medios se asoció a veces esta noticia con la anterior, concluyéndose apresuradamente que tamoxifeno era un nuevo medicamento que podría evitar mastectomías en mujeres portadoras de mutaciones BRCA. Parte de la confusión puede deberse a que la referencia a tamoxifeno y raloxifeno se incluía dentro de la guía GC164: Familial breast cancer: Classification and care of people at risk of familial breast cancer and management of breast cancer and related risks in people with a family history of breast cancer, publicada el 25 de junio de 2013 (4). La referencia a los antagonistas del receptor de estrógenos se incluye en el punto 1.7 Risk reduction and treatment strategies. Aquí, aunque no se exija el carácter familiar como criterio excluyente para optar a este tipo de estrategia, sí que se pide que el riesgo estimado para desarrollar cáncer de mama desde los 20 sea moderado (entre un 18 y un 29% para toda la vida o entre 3-8% en la década de los cuarenta) o alto (más de un 30% de riesgo vital total o mayor del 8% en la década de los 40) (tabla 1, adaptado de referencia 4). De hecho, la recomendación general es la de ofrecer tamoxifeno (mujeres premenopáusicas), o tamoxifeno y raloxifeno a las mujeres posmenopáusicas con alto riesgo (ver definición en tabla 1) durante 5 años, a no ser que tengan historia clínica de enfermedad tromboembólica o cáncer de útero. Por tanto, esta recomendación solo sería válida para el grupo con menos evidencia sólida disponible. Es importante recalcar que los estudios semi- 8 Boletín GEICAM NOV 2013

9 Dr. José Enrique Alés Martínez Responsable Oncología. Complejo Asistencial de Ávila. Tabla 1: CLASIFICACIÓN DEL RIESGO DE CÁNCER DE MAMA Riesgo vital a partir de los 20 años Riesgo entre los 40 y 50 años Riesgo semejante a la población general Menos del 17% Riesgo moderado Riesgo alto 1 Más del 17% pero menos del 30% 30% o mayor Menos del 3% 3 8% Más del 8% 1 este grupo incluye las mutaciones conocidas en los genes BRCA1, BRCA2 y TP53 y otras enfermedades más infrecuentes con riesgo elevado de cáncer de mama como los síndromes de Peutz-Jegher (STK11), Cowden (PTEN) y cáncer gástrico difuso familiar (E-cadherina). nales de prevención con tamoxifeno o raloxifeno (5, 6, 7) no han estado dirigidos específicamente a poblaciones de muy alto riesgo sino de riesgo moderado o incluso bajo, al asimilarse, en los ensayos americanos, al riesgo basal de cáncer de mama de una mujer de 60 años sin otros riesgos añadidos, lo cual equivale a un riesgo aproximado de desarrollar cáncer de mama en 5 años del 1,7% (8). En los estudios ingleses se han utilizado algoritmos que dan más relevancia a los antecedentes familiares. En cualquier caso, ambos niveles de riesgo están muy por debajo de los sugeridos en la guía de NICE. De una forma intuitiva, podría decirse que cuanto más alto es el riesgo basal de una población, mayor es la probabilidad de éxito de una intervención y también de obtener una relación favorable coste-utilidad. En el caso de los tumores ligados a BRCA, tamoxifeno sí que parece reducir la incidencia de tumor primario o contralateral, de forma parecida a otros subgrupos, aunque los datos disponibles se han obtenido retrospectivamente con un bajo número de pacientes dentro de los estudios aleatorizados, o bien se trata estudios de cohortes no prospectivos (9, 10, 11, 12). Al contrario, limitar el uso de tamoxifeno u otros agentes a estas poblaciones de muy alto riesgo limitaría su verdadero potencial preventivo y la posibilidad de obtener beneficios a gran escala. Si hacemos un paralelismo con el uso de los agentes hipocolesterolemiantes, limitar su uso a los pacientes portadores de hipercolesterolemia familiar grave los despojaría de su amplia eficacia preventiva cardiovascular a nivel poblacional. Un aspecto práctico interesante es que la recomendación de NICE se hace a pesar de que no hay autorización para el uso de tamoxifeno o raloxifeno en esta indicación. Por eso, la guía dice que el prescriptor debe seguir las recomendaciones profesionales relevantes, aceptando plena responsabilidad por su decisión. El paciente debe proporcionar un consentimiento informado que debe quedar documentado. Este contexto es totalmente asimilable al español y, en mi opinión, puede utilizarse como una sólida referencia de procedimiento. La documentación del consentimiento informado es un aspecto importante que debe incorporarse de forma sistemática al uso en estas indicaciones no aprobadas por la Agencia del Medicamento ni la EMA. Otro matiz interesante es que en la conferencia de St. Gallen de 2010 se hizo la recomendación expresa para que NICE y otros organismos gubernamentales y reguladores utilizaran criterios específicos para la evaluación de tratamientos preventivos (1). El corolario es que GEICAM debe hacer oír su voz ante los gestores correspondientes en esta misma línea. ASCO y la USPSTF refuerzan su mensaje preventivo del cáncer de mama En abril de 2013 la US Preventive Services Task Force (USPSTF) actualizó las recomendaciones que había hecho nada menos que en 2002 (11 años de intervalo). En las nuevas recomendaciones (13) se admite que la principal evidencia considerada ha sido la actualización de los datos del estudio STAR, en el que se demostró que con un seguimiento de 81 meses la eficacia preventiva de tamoxifeno era mayor que con raloxifeno (14). A diferencia de la guía de NICE, las recomendaciones son más generales, limitándose a reforzar el mensaje para las mujeres de más alto riesgo, deduciéndose del contexto que aquellas mujeres con antecedentes de displasia atípica o carcinoma lobulillar in situ serían quienes podrían obtener un beneficio más acusado, basándose en los datos del NSABP para esta subpoblación y en un estudio poblacional en más de mujeres (5, 15). Otro aspecto destacable del informe es al análisis exhaustivo de 13 métodos de estratificación del riesgo. En general, todos ofrecen 9 Boletín GEICAM NOV 2013

10 Temas de Revisión resultados parecidos. Esto es, son buenos a nivel poblacional con capacidades predictivas por encima del 90%, pero malos en cuanto a concordancia o capacidad de determinar el riesgo a nivel individual (a duras penas se obtienen áreas bajo la curva superiores a 0,6). Dos estudios españoles recientes apuntan en esta misma línea (16, 17). Es llamativo que aunque se citan los resultados del estudio Excel/MAP.3 (18), no se incluye exemestano de forma expresa entre los agentes a tener en cuenta (igual ocurre en la guía NICE). Con más énfasis y publicidad, la Sociedad Americana de Oncología Médica también ha actualizado su guía, cuya versión anterior se publicó en En esta nueva edición (19) el término chemoprevention se elimina sustituyéndose por el de Intervenciones farmacológicas para la reducción del riesgo de cáncer de mama. El análisis de la literatura publicada entre 2007 y 2012 les llevó a revisar no solo tamoxifeno y raloxifeno, sino también arzoxifeno, lasofoxifeno, exemestano y anastrozol. Como corresponde a la evidencia disponible, las recomendaciones son mucho más amplias. Específicamente, en las mujeres premenopáusicas se recomienda tamoxifeno y en las posmenopáusicas, tamoxifeno, raloxifeno o exemestano, siempre que cumplan los criterios establecidos en los ensayos clínicos con los agentes referidos (riesgo quinquenal superior a 1,67%, hiperplasia lobulillar) y siempre individualizando el consejo en función de los riesgos y beneficios de cada caso particular. Como norma general, el beneficio preventivo será mayor cuanto mayor sea el riesgo calculado. En este sentido resulta muy útil el estudio de Freedman y cols. (20), estratificando riesgos y beneficios en función de la edad, matizados, eso sí, por la actualización del STAR (14), mostrando la mayor capacidad preventiva a largo plazo de tamoxifeno y los datos muy positivos del estudio Excel (18). Como decía anteriormente, una estrategia verdaderamente preventiva debe poder aplicarse a una población extensa. Solo así se podrá reducir el enorme impacto social, familiar, personal y económico que supone el cáncer de mama en las sociedades occidentales. La intención de ASCO con esta actualización es, principalmente, subrayar el enorme potencial para la salud de la intervención preventiva en cáncer de mama, reforzando el tono de las indicaciones que pasan de meras sugerencias en la edición previa a fuertes recomendaciones en la actual, con un mandato explícito a los médicos para discutir estas evidencias con las posibles beneficiarías de las mismas. Quizás así se consiga elevar el número de personas que optan por la prevención, cosa que no ha ocurrido en los últimos 10 años (21). CUADRO 1: La controversia sobre las lesiones intraductales de curso indolente, también conocidas como carcinoma intraductal Las dificultades en la comunicación y el manejo de las pacientes con un diagnóstico de carcinoma intraductal o carcinoma in situ son bien conocidas. A pesar del pronóstico vital abrumadoramente favorable, la mera presencia de la palabra cáncer conlleva a menudo una incertidumbre y angustia en las pacientes que son difíciles de sobrellevar o de disipar incluso a lo largo del tiempo. Por este motivo, un grupo de trabajo del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos ha propuesto (24), no sin controversia, que se elimine el término ductal carcinoma in situ (DCIS), y se sustituya por el de indolent lesions of epitelial origin (IDLE). El mensaje subyacente es evitar el sobrediagnóstico. Un estudio reciente ha mostrado que el simple cambio de nombre hace que las mujeres opten por un manejo terapéutico mucho menos agresivo (25). Es un asunto digno de abordaje y reflexión por pgeicam y el grupo de prevención y epidemiología. Aplicación de la prevención terapéutica del cáncer de mama en España Las posibilidades de prevención del cáncer de mama y de mejora de la salud pública mediante la intervención farmacológica en España son enormes. Se estima que en nuestro país se producen cada año más de nuevos casos de cáncer de mama que ocasionan más de muertes por esa causa (22). De estos casos, aproximadamente se dan en mujeres mayores de 55 años. Es evidente que la prevención, si fuera factible, evitaría un gran número de intervenciones médicas de alto impacto (cirugías, quimioterapia, radioterapia), los costes psicológicos, sociales y laborales y las consecuencias a largo plazo de los tratamientos en las supervivientes de la enfermedad. El NICE en la justificación de su recomendación de la prevención farmacológica del cáncer de mama estima que cada caso de cáncer de mama evitado estaría muy por debajo del umbral de por QALY frecuentemente utilizado como umbral de pago por el Sistema Nacional de Salud Inglés, y eso que utiliza un nivel de eficacia bastante conservador del 35% e igual para tamoxifeno y raloxifeno. En España, a partir de la cohorte incluida en el estudio Excel sabemos que los datos generales del estudio son comparables a los de la población global del mismo, a pesar de algunas diferencias en cuanto a nivel basal de riesgo estimado y edad media de las participantes (23). Haciendo un ejercicio de extrapolación a los datos epidemiológicos españoles de la disminución del riesgo del 65% obtenida en el estudio, podemos estimar que la capacidad potencial de prevención en España podría estar entre y casos menos de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas cada año. Estas cifras podrían incrementarse con la utilización adecuada de tamoxifeno en las mujeres premenopáusicas. De todo ello se deduce, primero, la enorme responsabilidad de los médicos que deben transmitir su conocimiento a los responsables de las políticas de salud y gestores económicos, y segundo, la necesidad imperiosa de realizar estudios farmacoeconómicos que validen y sustenten, también desde el punto de vista económico, la utilidad de la prevención farmacológica del cáncer de mama. 10 Boletín GEICAM NOV 2013

11 CUADRO 2: OCTÁLOGO SOBRE LA PREVENCIÓN FARMACOLÓGICA 1La prevención farmacológica o intervención terapéutica de reducción de riesgo debe sustituir al término de quimioprevención. 2La prevención farmacológica del cáncer de mama es un hecho demostrado de enorme repercusión potencial en términos de salud poblacional. La valoración del riesgo individual debe hacerse por profesionales adecuadamente preparados a este respecto. En este sentido sería deseable la elaboración de una guía/examen y la certificación a los profesiona- 3 les interesados para que puedan ejercer esta labor con garantías para las pacientes. Es necesario realizar estudios farmacoeconómicos que soporten el beneficio y sostenibilidad de la prevención como estrategia básica frente al cáncer de 4 mama. GEICAM promoverá o participará en estudios de prevención farmacológica del cáncer de mama en mujeres 5 con predisposición genética conocida, en la medida de sus posibilidades (como el LIBER, por ejemplo). GEICAM apoyará la difusión del conocimiento y la evidencia a favor de la prevención. De acuerdo a ello 6 sería deseable el desarrollo de una guía terapéutica con datos provenientes/extrapolados a la población española. GEICAM impulsará, en la medida de sus posibilidades, el desarrollo de modelos predictivos más precisos 7 que favorezcan la selección más exacta en función del riesgo. GEICAM participará de forma proactiva en campañas dirigidas a los responsables políticos de la gestión sanitaria con objeto de lograr fórmulas que faciliten el uso de medicamentos en prevención, aunque no estén 8 formalmente aprobados para esta indicación. Estas aprobaciones deben basarse en esquemas cuidadosamente preparados y elaborados que atiendan a la individualización del riesgo estimado y el beneficio esperable que pueden ser aportados por GEICAM. Bibliografía 1. Cuzick J., Decensi A., Arun B., et. ál. Preventive therapy for breast cancer: a consensus statement. Lancet Oncol May;12(5): T. Huzarski, T. Byrski, J. Gronwald, et. ál. Ten-Year Survival in Patients With BRCA1-Negative and BRCA1-Positive Breast Cancer. J. Clin Oncol Aug 12 [Epub ahead of print] 4. (visto el 31 de julio de 2013) 5. Fisher B. et. ál., (2005). Tamoxifen for the prevention of breast cancer: current status of the national surgical adjuvant breast and bowel project P-1 study. Journal of the national cancer institute 97; 22: Cuzick J (2007) Long term results of Tamoxifen prophylaxis for breast cancer 96 month follow up of the randomized IBIS-I trial. Journal of the National Cancer Institute 99;4: Vogel VG et. ál. (2006). Effects of Tamoxifen versus raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes: the NSABP study of Tamoxifen and raloxifene (STAR). P-2 trial JAMA 295; 23: Costantino J.P., Gail M.H., Pee D., Anderson S., Redmond C.K., Benichou J., et. ál. Validation studies for models projecting the risk of invasive and total breast cancer incidence. J Natl Cancer Inst. 1999; 91: Boletín GEICAM NOV 2013

12 9. Kote-Jarai Z., Powles T.J., Mitchell G., et. ál. BRCA1/BRCA2 mutation status and analysis of cancer family history in participants of the Royal Marsden Hospital tamoxifen chemoprevention trial. Cancer Lett Mar 18;247(2): Temas de Revisión 10. Metcalfe K., Lynch H.T., Ghadirian P., et. ál. Contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol Jun 15;22(12): K. Phillips, R. Milne, M. Rookus, et. ál. Tamoxifen and Risk of Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. J. Clin Oncol 2013, 31: Vicus D. et. ál. (2009). Tamoxifen and the risk of ovarian cancer in BRCA1 mutation carriers. Gynaecological Oncology 115; 1: Heidi D. Nelson, MD, MPH; M.E. Beth Smith, D.O.; Jessica C. Griffin, M.S.; and Rongwei Fu, PhD. Use of Medications to Reduce Risk for Primary Breast Cancer: A Systematic Review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2013;158(8): Vogel et. ál. (2010). Update of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 Trial: Preventing Breast Cancer. Cancer Prevention Research 3; Coopey S.B., Mazzola E., Buckley J.M., et. ál. The role of chemoprevention in modifying the risk of breast cancer in women with atypical breast lesions. Breast Cancer Res Treat. 2012; 136: Pastor-Barriuso R., Ascunce N., Ederra M., Erdozáin N., Murillo A., Alés-Martínez J.E., Pollán M. Recalibration of the Gail model for predicting invasive breast cancer risk in Spanish women: a population-based cohort study. Breast Cancer Res Treat Feb;138(1): Pollán M., Ascunce N., Ederra M., Murillo A., Erdozáin N., Alés-Martínez J.E., Pastor-Barriuso R. Mammographic density and risk of breast cancer according to tumor characteristics and mode of detection: a Spanish population-based case-control study. Breast Cancer Res Jan 29;15(1):R Goss P.E., Ingle J.N., Alés-Martínez J.E., et. ál.; NCIC CTG MAP.3 Study Investigators. Exemestane for breastcancer prevention in postmenopausal women. N Engl J Med.2011;364: Visvanathan K., Hurley P., Bantug E., et. ál. Use of Pharmacologic Interventions for Breast Cancer Risk Reduction: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol, 2013, 31: Freedman A.N., Yu B., Gail M.H., Costantino J.P., Graubard B.I., Vogel V.G., et. ál. Benefit/risk assessment for breast cancer chemoprevention with raloxifene or tamoxifen for women age 50 years or older. J Clin Oncol. 2011;29: Waters E.A., McNeel T.S., Stevens W.M., Freedman A.N. Use of tamoxifen and raloxifene for breast cancer chemoprevention in Breast Cancer Res Treat Jul;134(2): Ferlay J., Shin H.R., Bray F., Forman D., Mathers C., Parkin D.M. GLOBOCAN Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase. No. 10. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; Accessed May 11, J.E. Alés-Martínez, A. Ruiz, H. Richardson et. ál. Map.3/Excel/Geicam Estudio aleatorizado de exemestano controlado con placebo en prevención primaria de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas: resultados en la cohorte española. SEOM Esserman L.J., Thompson I.M. Jr., Reid B. Overdiagnosis and overtreatment in cancer: an opportunity for improvement. JAMA. 2013;310(8): Omer Z.B., Hwang E.S., Esserman L.J., Howe R., Ozanne E.M. Impact of Ductal Carcinoma in Situ Terminology on Patient Treatment Preferences. JAMA Intern Med Aug 26. doi: /jamainternmed Boletín GEICAM NOV 2013

13 Desde pgeicam Prevención, lesiones premalignas, diagnóstico precoz y quimioprevención Desde pgeicam Introducción Las lesiones premalignas mamarias son un grupo heterogéneo con un riesgo de malignidad diverso. En 1932 Broders (1) definió el termino carcinoma in situ como la lesión constituida por células malignas que no atraviesan la membrana basal, pero no fue hasta 1990 en que Tavasoli (2) diferenció la hiperplasia ductal atípica del carcinoma ductal in situ, considerando que este último debe tener un diámetro agregado mayor a 2 mm. Como consecuencia de la generalización de la mamografía de cribado, la prevalencia ha aumentado considerablemente. El lugar donde se originan la mayoría de las lesiones es en la Unidad Terminal Ductal Lobulillar (TDLU), formada por un ducto terminal y varios acinos. Ordenación de las lesiones premalignas La clasificación puede variar según la que se utilice. Según Page (3) un carcinoma ductal in situ (CDIS) precisa la afectación completa de al menos dos conductos completamente afectados por una proliferación citológica y arquitectónicamente compatible con CDIS, mientras que la definición de Tavasoli y Norris (4) requiere la participación de uno o más conductos con un diámetro asociado en más de 2 mm. Esto induce a controversia porque un conducto afectado en más de 2 mm se consideraría CDIS por los criterios de Tavasoli y Norris, pero hiperplasia epitelial atípica por los criterios de Page. La hiperplasia epitelial atípica siempre tiene receptores de estrógeno positivos, mientras que la hiperplasia lobulillar siempre es atípica, siendo una proliferación de células monomorfas en una o más unidades lobulillares, afectando más del 50% del lóbulo (5). Para unificar criterios y establecer conductas terapéuticas en las lesiones premalignas y preinvasoras, Tavasoli (6) ha realizado la clasificación Neoplasia Mamaria Intraepitelial (MIN), que incluye la clasificación Ductal Intraepitelial Neoplasia (DIN), Lobular Intraepitelial Neoplasia (LIN), y Lesiones Papilares tipo Papilar. La clasificación DIN del 2003 (6) excluye la hiperplasia intraductal siendo: DIN 1a: Hiperplasia intraductal atípica aplanada. DIN 1b: Hiperplasia intraductal atípica no aplanada. DIN 1c: CDIS Grado 1. DIN 2: CDIS Grado 2. DIN 3: CDIS Grado 3. El LIN indica un riesgo de desarrollar un cáncer infiltrante en la mama ipsilateral y contralateral, no es necesario obtener un margen quirúrgico libre, excepto en el LIN 3, CLIS pleomórfico, que se comporta como un CDIS (7). El LIN se clasifica en (8, 9) : LIN 1: Hiperplasia lobulillar y LCIS, Grado Nuclear 1. Una proliferación que llena parcial o totalmente los acinos sin distenderlos. LIN 2: CLIS con o sin necrosis, Grado Nuclear 2. Llena y distiende los acinos pero preserva los contornos. LIN 3: CLIS pleomórfico, Grado Nuclear 3. Pleomorfismo nuclear. Grado Nuclear 3. Los procesos papilares se clasifican en: Papiloma intraductal. Papiloma atípico. Carcinoma papilar intraductal. Hay un aumento del riesgo de cáncer de mama en el papiloma solitario (10, 11, 12). En la papilomatosis múltiple se debe practicar una exéresis amplia, siendo preciso en ocasiones realizar una mastectomía subcutánea (13). Las pacientes con hiperplasia tienen dos veces más riesgo de desarrollar un cáncer de mama, si la hiperplasia es atípica el riesgo es cuatro veces mayor 13 Boletín GEICAM NOV 2013

14 Desde pgeicam Dr. Màxim Izquierdo Sanz Departamento Obstetricia, Ginecología y Reproducción. Hospital Universitario Quirón Dexeus. La clasificación de las lesiones preinvasivas se basa en el riesgo de desarrollar una neoplasia invasiva. Las pacientes con hiperplasia tienen dos veces más riesgo de desarrollar un cáncer de mama, si la hiperplasia es atípica el riesgo es cuatro veces mayor (14, 15, 16). Clasificación de las lesiones mamarias benignas Globalmente las lesiones mamarias benignas las podemos clasificar en lesiones mamarias no proliferativas, las que no están asociadas a un aumento del riesgo de cáncer de mama, y las proliferativas que se asocian a un riesgo de cáncer de mama. Las lesiones proliferativas sin atípias tienen un RR y las lesiones proliferativas con atípias un RR 4-5 (17, 18). Lesiones no proliferativas: Metaplasia escamosa. Quiste. Ectasia ductal. Fibroadenoma sin cambios. Hamartoma. Galactocele. Necrosis grasa. Fibrosis focal. Lesiones proliferativas sin atípias: Adenosis. Lesiones esclerosantes y cicatriz radial. Hiperplasia ductal. Papiloma. Lesiones proliferativas con atípias: Hiperplasia ductal atípica. Hiperplasia lobulillar atípica. Prevención del cáncer de mama Para disminuir el riesgo de desarrollar un cáncer mamario se usan fármacos (quimioprevención) que bloquean el daño en el DNA que inicia la carcinogénesis o que revierte la progresión hacia la malignidad. La quimioprevención en función de la población a la que va dirigida puede ser: Primaria: prevenir el cáncer de mama en personas con alto riesgo. Ejemplo: portadores de mutación BRCA. Secundaria: Tratar a pacientes con una lesión premaligna para evitar el desarrollo de un cáncer invasivo. Ejemplo: tratamiento hormonal tras un CDIS. Terciaria: proteger a pacientes curados de un tumor mamario de un segundo tumor primario. Quimioprevención Para seleccionar a la población que precisa quimioprevención el modelo estadístico más utilizado es el Modelo de Gail o Breast Cancer Risk Assessment Tool, que estima el riesgo 14 Boletín GEICAM NOV 2013

15 Para disminuir el riesgo de desarrollar un cáncer mamario se usan fármacos que bloquean el daño en el DNA que inicia la carcinogénesis o que revierte la progresión hacia la malignidad de desarrollo de cáncer de mama a 5 años, utiliza la edad actual, la edad de la menarquia y del primer embarazo a término, la historia de cáncer de mama en familiares de primer grado, la raza y los antecedentes de biopsias mamarias previas o de lesiones premalignas. Si el riesgo es de 1,66% a los 5 años se considera población de alto riesgo subsidiaria de beneficiarse de una quimioprevención. La quimioprevención puede realizarse con moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERMs) e inhibidores de la aromatasa: SERMs: Tamoxifeno y Raloxifeno. Tamoxifeno. Actúa compitiendo con el estrógeno circulante en la unión al receptor de estrógeno. Disminuye el riesgo de una neoplasia contralateral en un 47% (19). Esto ha dado lugar a 4 estudios fase III de quimioprevención: 1. NSABP P1. La duración del tratamiento fue de 5 años. Se observó una reducción de riesgo de cáncer de mama invasor del 49% y del 50% del carcinoma in situ. En pacientes con antecedentes de hiperplasia atípica se observó una reducción del 86% (20). 2. Estudio Royal Marsen. La duración del tratamiento fue de 8 años. Utilizó como criterio de selección la historia familiar de cáncer de mama. Hubo una alta tasa de abandono del Tamoxifeno por toxicidad. No se vio una reducción del riesgo con Tamoxifeno (21). En una actualización tras 20 años de seguimiento se demostró una disminución significativa del riesgo (22). 3. Estudio italiano. La duración del tratamiento fue de 5 años. Con 46 meses de seguimiento no se vieron diferencias significativas en el global de la población, pero si en el subgrupo que había realizado THS previamente (23). En una actualización tras 11 años de seguimiento se vio una disminución del cáncer de mama receptor de estrógeno positivo (24). 4. Estudio International Breast Cancer Intervention (IBIS-1). La duración del tratamiento fue de 5 años. Se vio una reducción del riesgo de cáncer de mama receptor de estrógeno positivo del 27% (25). Raloxifeno. Bloquea y degrada el receptor de estrógeno. Los estudios no habían sido planificados para valorar su acción quimiopreventiva, sino en el contexto de osteoporosis y patología cardiaca. 1. Estudio Multiple Outcomes of Raloxifene (MORE). Se vio una reducción del cáncer de mama receptor de estrógeno positivo en un 66%, con 60 mgr y con 120 mgr (26). 2. Estudio Continuing Outcomes Relevant to Evista (CORE). Los resultados favorables del estudio MO- RE hicieron continuar 4 años más. Se vio una reducción del riesgo del 76% (27). 3. Estudio Raloxifene Use for the Heart (RUTH). Reducción del riesgo de cancer de mama invasivo en un 44%, pero no tuvo efecto a nivel coronario (28). 4. Estudio de Raloxifeno y Tamoxifeno (STAR). Comparó los 2 fármacos en mujeres postmenopaúsicas de alto riesgo. Duración del tratamiento 5 años. Seguimiento de 47 meses. El Raloxifeno fue igual de efectivo que el Tamoxifeno en la prevención del cáncer de mama invasor, pero fue menos eficaz en la prevención del carcinoma in situ. En una actualización a 81 meses se vio una mayor prevención del cáncer invasor con el Tamoxifeno (29, 30). Inhibidores de la aromatasa (IA). Están indicados en pacientes postmenopaúsicas, su mecanismo de acción es inhibiendo la conversión de andrógenos a estrógenos. Los estudios que han comparado IA de tercera generación como tratamiento adyuvante han demostrado una superioridad respecto al Tamoxifeno en la reducción del cáncer de mama contralateral (31-35), lo que ha dado lugar a estudios de quimioprevención. 1. IBIS 2 Prevention. Anastrozol vs Placebo (5 años), en pacientes con alto riesgo de cáncer de mama. 2. IBIS 2 CDIS. Anastrozol vs Tamoxifeno (5 años), en pacientes con cirugía por cáncer in situ con márgenes negativos. 3. NCIC-Excel. Exemestano vs Placebo (5 años), en pacientes con alto riesgo de cáncer de mama (mujeres postmenopáusicas con >1 criterio: >60 años, Gail score >1,66), antecedente de hiperplasia ductal atípica, antecedente de hiperplasia lobulillar, CLIS en biopsia de mama y CDIS tratado con mastectomia. Se excluyeron pacientes con tratamiento hormonal o BRCA1/ Stellar (NSABP P-4). Letrozol vs Tamoxifeno (5 años), en pacientes de alto riesgo de cáncer de mama. 5. ApreS. Exemestano vs Placebo (5 años), en pacientes con alto riesgo de cáncer de mama. 6. Liber. Letrozol vs Placebo, en pacientes con alto riesgo de cáncer de mama, BRCA1/2 +, en pacientes con cáncer de mama invasor sin recurrencia en 5 años. Se apuntan nuevas estrategias de quimioprevención, Tamoxifeno a dosis bajas en mujeres que reciben tratamiento hormonal sustitutivo (THS), SERMs de tercera generación: Lasofoxifeno, Retinoides, Inhibidores de la COX2 y Gefitinib. 15 Boletín GEICAM NOV 2013

16 Bibliografía 1. Broders A.C. Carcinoma in situ contrasting with benign infiltrating epithelium. JAMA 1932; 99: Desde pgeicam 2. Tavasoli F.A., Norris H.J. A comparison of the results of long term follow up of atypical intraductal hyperplasia and intraductal hyperplasia of the breast. Cancer 1990; 65: Page D.L., Rogers L.W. Combined hystologic and cytologic criteria for the diagnosis of mammary atypical ductal hyperplasia. Hum Pathol 1992; 23: Tavassoli F.A., Norris H.J. A comparision of the results of long-term follow-up for atypical intraductal hyperplasia and intraductal hyperplasia of the breast. Cancer 1990; 65: Izquierdo M., Tresserra F., Martínez Mº.A. Lesiones Preinvasivas. Carcinoma in Situ. Manual de Práctica Clínica en Senología. 2012; cap 8: Tavassoli, F.A., Hoeffler H., Rosai J. et. ál. Intraductal proliferative lesions. In: Tavassoli F.A, Devilee P. (eds). World Health Organization Classification of Tumors: Pathology and genetics of Tumor of the breast Liebens F., Cardinael S., Schillings A.P., et. ál. Current management of Lobular in situ neoplasia. JBR-BTR 2008; 91: Apple S.K., Martin M., Moatamed N.A., et. ál. Significance of lobular intraepithelial neoplasia at margins of breast conservation specimens: a report of 38 cases and literature review. Diagnostic Pathology 2010;5: Bratthauer G.L. and Tavasoli F.A. Lobular intraepithelial neoplasia: previously unexplored aspects assessed in 775 cases and their clinical implications. Virchows Arch 2002; 440: Murad T.M., Contesso G., Mouriesse H. Papillary tumors of large lactiferous ducts. Cancer 1981; 48: Buhl-Jorgensen S.E., Fischermann K., Johansen H., et al. Cancer risk in intraductal papilloma and papilomatosis. Surg Gynecol Obstet 1968;127: Page D.L., Salban K.E., Jensen R.A., et. ál. Subsequent breast carcinoma risk afther biopsy with atypia in a breast papilloma. Cancer 1996;78: Izquierdo M., Vázquez Alvadalejo C. Lesiones premalignas y preinvasoras en patología mamaria. Generalidades y clasificación. 2013, Hartmann L.C., Sellers T.A., Frost M.H., et. ál. Benign breast disease and the risk of breast cancer. N Engl J Med 2005; 353(3): Kabat G.C., Jones J.G., Olson N., et. ál. A multi-center prospective cohort study of benign breast disease and risk of subsequent breast cancer. Cancer Causes Control 2010; 21(6): Gao X., Fisher S.G., Bahman Emami B. Risk of second primary cancer in the contralateral breast in women treated for early-stage breast cancer: a population-based study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 56(4): Dupont W.D., Page D.L. Risk factors of breast cancer in women with proliferative breast disease. N Engl J Med 1985; 312(3): Jensen R.A., Dupont W.D., Page D.L. Diagnostic criteria and cancer risk of proliferative breast lesions. J Cell Biochem. Suppl 1993;17: Early Breast Cancer Trialist s Collaborative Groups. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomized trials. The Lancet 1998;351: Fisher B., Constantino J.P., Wickerham D.L., et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1. J Natl Cancer Inst 1998;90: Boletín GEICAM NOV 2013

17 21. Powles T., Eeles R., Ashley S., et. ál. Interim analysis of the incidence of breast cancer in the Royal Marsden Hospital tamoxifen randomised chemoprevention trial. Lancet 1998;352: Powles T.J., Ashley S., Tidy A. et. ál. Twenty-year follow-up of the Royal Marsden randomized, double-blinded tamoxifen breast cancer prevention trial. J. Natl Canc Inst 2007; 99 (4): Veronesi U., Maisonneuve P., Costa A., et. ál. Prevention of breast cancer with tamoxifen: preliminary findings from the Italian randomised trial among hysterectomised women. Italian Tamoxifen Prevention Study. Lancet 1998;352: Veronesi U., Maisonneuve P., Rotmensz N., et. ál. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: late results of the Italian Randomized Prevention Trial among women with histerectomy. J Natl Cancer Inst 2007;99: Cuzick J., Forbes J.F., Sestak I., et. ál. Long-term results of tamoxifen prophylaxis for breast cancer-96-month follow-up of the randomized trial IBIS-I trial. J Natl Cancer Inst 2007;99: Cauley J.A., Norton L., Lippman M.E., et. ál. Continued breast cancer risk reduction in postmenopausal women treated with raloxifen: 4-years results from the MORE trial. Multiple outcomes of raloxifen evaluation. Breast Cancer Res Treta 2001;65: Martino S., Cauley J.A., Barret-Connor E., et. ál. Continuing outcomes relevant to Evista: breast cancer incidence in postmenopausal osteoporotic women in a randomized trial of raloxifene. J Natl Cancer Inst 2004;96: Barrett-Connor E., Mosca L., Collins P., et. ál. Effects of raloxifen on cardiovascular events and breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med 2006;355: Vogel V.G., Constantino J.P., Wickerham D.L., et. ál. Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes: the NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 trial. JAMA 2006; 295: Vogel V.G., Constantino J.P., Wickerham D.L., et. ál. Update of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 Trial. Cancer Prev Res 2010; 3: The ATAC (Arimidex, tamoxifen alone or in combination) Trialists Group. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomized trial. Lancet 2002;359: Breast International Group (BIG) 1-98 Collaborative Group. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med 2005;353: Coombes R.C., Hall E., Gibson L.J. et. ál. Intergroup Exemestane Study A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 2004; 350: Goss P., Ingle J.N., Martino S., et. ál. A Randomized Trial of Letrozole in Postmenopausal Women after Five Years of Tamoxifen Therapy for Early-Stage Breast Cancer. N Engl J Med 2003;349: Mamounas E.P., Jeong J-H., Wickerham D.L., et. ál. Benefit From Exemestane As Extended Adjuvant Therapy After 5 Years of Adjuvant Tamoxifen: Intention-to-TreatAnalysis of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-33 Trial. J Clin Oncol 2008;26: Boletín GEICAM NOV 2013

18 Desde qgeicam Desde qgeicam Manejo local de las lesiones de alto riesgo en el cáncer de mama (I) Introducción Con los avances en el diagnóstico precoz del cáncer de mama, fundamentalmente debidos a las mejoras tecnológicas en diagnóstico por imagen y la asociación de los cada vez más sofisticados sistemas de toma de biopsia, se ha producido, de forma paralela, un aumento de la frecuencia en el diagnóstico de lesiones que, sin ser malignas, precisan de un adecuado manejo tanto desde el punto de vista diagnóstico, como, en ocasiones, terapéutico. El concepto de lesión premaligna o de alto riesgo en el cáncer de mama puede resultar confuso dependiendo del contexto en el que se considere pero, de forma primordial, se referirá a dos condiciones precisas, al menos desde un punto de vista pronóstico. De un lado están aquellas lesiones que, dejadas a su evolución, tienen una alta y significativa probabilidad de convertirse en lesiones malignas con potencial para metastatizar. De otro lado están aquellas que, sin ser malignas ni llegar a serlo, son marcadores ciertos o casi ciertos de asociar una lesión maligna. En ambos casos y desde un punto de vista práctico, es conveniente su adecuado conocimiento. Lesiones de alto riesgo: correlación clínicoradiológica-patológica De manera sucinta pasamos a revisar las principales formas de estas lesiones que podemos encontrar con más frecuencia. Cambios columnares Descritos de forma creciente en su frecuencia en las últimas dos décadas, cuando se asocian atipias, es decir, los llamados cambios columnares con atipias o flat epitelial atipias (FEA), se ha descrito una mayor probabilidad de asociación con neoplasias intraepiteliales (sean ductales o lobulillares) o incluso con lesiones invasivas, por lo que la primera recomendación ante su hallazgo es estudiar completamente la lesión biopsiada. De hecho, el diagnóstico de estas lesiones malignas puede suponer hasta una tercera parte de los casos en series en las que se compara el estudio completo frente a la biopsia limitada (1). En este sentido, existen series que muestran que el estudio mediante biopsia puede realizarse sin la escisión quirúrgica de la lesión siempre y cuando sea lo suficientemente extenso o en los casos en los que esta atipia sea única y focal (2). Esto suele requerir, no obstante, la obtención de más cilindros, comprobando que se han extirpado la mayor parte de las microcalcificaciones objeto del estudio en el caso de que esta sea su forma de manifestación clínica. Un reciente estudio prospectivo de casos-controles en el contexto del Nurses Health Study (3) encuentra un riesgo relativo de malignidad asociada del 1,44, que disminuye al 1,20 al ajustar los casos para las diferentes categorías histológicas de la condición benigna asociada, y concluye que los cambios columnares son marcadores de riesgo para cáncer de mama en lesiones benignas no proliferativas, pero sin incrementar per se el riesgo de forma independiente a las lesiones proliferativas asociadas. Recomendaciones ante cambios columnares con atipias: Diagnóstico en BAG convencional: completar escisión de la lesión. Diagnóstico en BAV: seguimiento si se han extirpado todas o casi todas las microcalcificaciones. Diagnóstico en biopsia escisional: seguimiento. Hiperplasia ductal atípica (HDA) Su diagnóstico implica el hallazgo de células epiteliales atípicas rellenando total o parcialmente los ductos examinados, pero sin llegar a la extensión necesaria para diagnosticar un carcinoma intraductal, es decir, se verían en menos de 2 ductos y en lesiones menores de 2 mm y, todo ello, independientemente de que adopten un patrón arquitectural sólido, micropapilar o cribiforme. Como en el caso de las lesiones columnares, también suelen verse en la biopsia de microcalcificaciones, relacionándose claramente con el tamaño de la muestra obtenida y el calibre de la aguja de biopsia utilizada. Su hallazgo, de forma aislada o asociada a cambios columnares, implica una mayor probabilidad de asociar lesiones neoplásicas invasoras o no y, por tanto, de nuevo, su estudio implica completar de forma significativa el muestreo o la escisión de la lesión. En una revisión sistemática reciente (4) sobre 24 series, el riesgo de 18 Boletín GEICAM NOV 2013 Boletín GEICAM NOV 2013

19 Dr. Antonio Piñero Servicio de Cirugía General. Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca de Murcia. infraestimación para CDIS en casos de FEA fue del 9% y, mientras en CC sin atipias era del 1,5%, cuando se asociaban CC con HDA llegaba al 20%. Todas estas series acaban recomendando que ante el hallazgo de FEA o HDA se realice la escisión completa de la lesión para su estudio detenido y así descartar la asociación de neoplasia intraductal invasiva o no. Algunos autores proponen integrar el uso de métodos de biopsia asistida por vacío en el manejo de estos casos para completar esta valoración sin necesidad de la intervención quirúrgica (5). Otras series han tratado de encontrar variables que puedan predecir este hecho y, por tanto, pudiesen ahorrar continuar con procedimientos más invasivos. Así, tanto la extensión de la lesión a más de tres focos o unidades terminales ducto-lobulillares (6), como el patrón radiográfico de las calcificaciones lineales, ramificadas o granulares en lugar de calcificaciones finas (7) son factores que se han relacionado con una mayor probabilidad de carcinoma intraductal o invasor asociado, aunque hay que señalar que todas estas series son retrospectivas. Recomendaciones ante HDA: Diagnóstico en BAG: completar escisión de la lesión (especialmente en casos de microcalcificaciones lineales, ramificadas o granulares o presencia de más de tres focos). Diagnóstico en biopsia escisional completa: seguimiento. Cicatriz radial Este puede considerarse un concepto mixto, usado tanto en el ámbito radiológico como patológico. En el primer caso se refiere a la presencia de una distorsión espiculada más o menos irregular, que si en su centro escleroso presenta asociadas imágenes hipodensas, podría relacionarse más con la esteatonecrosis, pero que por lo general precisa de un estudio histopatológico para descartar su naturaleza maligna. Desde el punto de vista patológico, se refiere a lesiones esclerosas, esclero-elastóticas, lesiones papilares esclerosantes y lesiones esclerosas complejas (aquellas de más de 1 cm de diámetro) que tradicionalmente solían describirse como hallazgos asociados a otras lesiones. Aunque se ha propuesto que la edad de la paciente y el tamaño de la lesión podrían asociarse con una mayor probabilidad de malignidad, no existe evidencia alguna de esta asociación cuando la biopsia revela una cicatriz radial con una proliferación claramente benigna. No obstante, la presencia de atipias o CIS puede ser parcial o parcheada y requerir la extirpación de la lesión completa para su estudio. Esto puede ser problemático, dependiendo del tamaño de la lesión y la extensión de las espículas, por lo que se recomienda, en caso de biopsiar, tomar al menos 12 muestras con sistema de biopsia por vacío para disminuir la infraestimación de malignidad (8). En caso de no evidenciarse atipias, podría indicarse seguimiento sin más gesto quirúrgico. Algunos autores insisten en usar un muestreo mayor mediante biopsia asistida por vacío en caso de hallar una cicatriz radial con biopsia con aguja gruesa convencional (9). Recomendaciones ante cicatriz radial: Diagnóstico incidental en BAG de lesión sin atipias: completar estudio (BAV o escisión). Diagnóstico de atipias en BAV: biopsia escisional completa. Diagnóstico sin atipias en BAV: seguimiento. Lesiones papilares Se definen por la existencia de un eje fibrovascular revestido de epitelio proliferativo con o sin células mioepiteliales acompañantes y suponen aproximadamente un 5% de las lesiones identificadas mediante BAG. La clínica más frecuente es la de una masa palpable o derrame por el pezón, y las exploraciones de imagen suelen revelar lesiones múltiples tipo masa con o sin microcalcificaciones asociadas, que en la ecografía pueden ser heterogéneas si tienen componente quístico asociado. La RMN suele mostrar lesiones de márgenes lisos, asociadas a dilatación ductal y captación-lavado rápido del contraste en su estudio dinámico, pero el estudio por imagen es incapaz de diferenciar las características benignas o malignas de la lesión. Aunque las lesiones papilares se clasifican como benignas, atípicas o 19 Boletín GEICAM NOV 2013

20 Desde qgeicam malignas, la distinción entre las dos últimas es poco importante desde el punto de vista del manejo, pues en ambos casos, su hallazgo en una biopsia implica su exéresis quirúrgica (10). Otra cuestión es la diferencia entre una lesión papilar con proliferación atípica o con proliferación florida sin atipias, que en ocasiones puede ser imposible. De nuevo, el tamaño de la muestra de biopsia es crucial: las lesiones papilares con biopsia limitada (aguja gruesa clásica) deben extirparse quirúrgicamente para su estudio aunque no existan atipias asociadas, ya que muestran tasas de infraestimación de hasta el 36% (11,12), mientras que el estudio extenso con biopsia asistida por vacío que evidencie lesiones papilares benignas, sin atipias, permitiría un seguimiento estrecho con pruebas de imagen sin cirugía (13). En este punto debe tenerse en cuenta que todas las series son retrospectivas y estas propuestas deberían validarse con estudios prospectivos multicéntricos. Un aspecto reseñable ante el hallazgo de lesiones papilares atípicas múltiples, es decir, en el contexto de una papilomatosis y no de una lesión única (papiloma aislado), es la dificultad en la extirpación de lesiones que pueden afectar a varios segmentos galactofóricos. En este sentido, si los hallazgos histopatológicos confirman las atipias (papilomatosis displásica), el tratamiento es quirúrgico y, en función de su extensión, puede tener que considerarse la mastectomía con reconstrucción inmediata. Recomendaciones ante lesión papilar: Diagnóstico incidental en BAG de lesión sin atipias: completar estudio extenso con BAV, o biopsia escisional en caso de no disponer de ésta. Diagnóstico de atipias en BAV: comprobar biopsia completa. Diagnóstico sin atipias en BAV: seguimiento. Las neoplasias lobulillares se abordarán específicamente en el siguiente artículo. Aspectos específicos del manejo quirúrgico Como se ha visto en los distintos puntos del epígrafe anterior, el aspecto fundamental del manejo de estas lesiones es descartar su asociación con patología maligna ya establecida, para lo cual, siempre que no sea posible una exéresis lo suficientemente extensa y representativa con los distintos tipos de biopsia radioguiada, es obligada la realización de una biopsia escisional quirúrgica. La biopsia escisional requiere de la extirpación de la totalidad de la lesión para su análisis, sin necesidad de conseguir unos márgenes quirúrgicos oncológicos de seguridad. Esto significa que la confirmación de haber resecado la lesión, en la pieza y en el campo, es suficiente. Cómo acceder a la lesión? Las incisiones que deben hacerse deben seguir criterios morfológicos que impidan deformidades o cicatrices antiestéticas. De forma general deben evitarse las incisiones radiales en los cuadrantes superiores y las circunferenciales en los inferiores. En este contexto es recomendable acceder de una forma lo más directa a la lesión y evitar tunelizaciones excesivas para llegar al sitio de la lesión desde la incisión. También, en la medida de lo posible, es conveniente utilizar el abordaje periareolar y las zonas de exposición (escote), sobre todo cercanas al esternón (mayor probabilidad de queloides). Cómo saber que se ha resecado la lesión? Es importante, en las lesiones radiopacas (microcalcificaciones), realizar una radiografía de 20 Boletín GEICAM NOV 2013