Estrategias de desensibilización en trasplante renal de donante vivo

Transcripción

1 Estrategias de desensibilización en trasplante renal de donante vivo Ángel Alonso Hernández Servicio de Nefrología Hospital Universitario de A Coruña

2 El trasplante renal de donante vivo la mejor opción

3 Porcentaje de donantes vivos incompatibles 30-35% ABOi HLAi Alternativas: donación cruzada (DRC) y la desensibilización (DS)

4 Desensibilización en TR de donante vivo Modulación de la respuesta inmunológica Plasmaféresis Inmunoadsorción Tacrolimus Esteroides MMF IgIV Rituximab Bortezomib Timoglobulina Eculizumab Otros Objetivo: reducir el nivel de anticuerpos por debajo de un umbral prefijado, para minimizar el riesgo de rechazo agudo mediado por anticuerpos

5 Ante un donante vivo incompatible cual es la mejor opción donación renal cruzada o desensibilización? Depende

6 Opciones de donación renal cruzada según grupo de donante/receptor y sensibilización HLA Modelo matemático con 100 parejas Grupo donante Grupo receptor Segev D. JAMA 2005; 293: 1883 Montgomery R. BMB 2011; 98: 21

7 Opciónes de donación renal cruzada según grupo de donante/receptor y sensibilización HLA Modelos matemáticos con 100 y 1000 parejas Grupo donante Grupo receptor Aunque la DRC es la solución ideal, no siempre es factible. Para estos pacientes la desensibilización se presenta como la única opción real Segev D. JAMA 2005; 293: 1883 Montgomery R. BMB 2011; 98: 21

8 DS (con RTX+IgIV) en TR de vivo con PRA >80% H. Cedars-Sinai LA (DS) vs Registro UNOS (no DS) Tras DS el 80% se trasplantaron en 3 años Respecto a la diálisis, la DS redujo el coste en dólares/paciente y mejoró la supervivencia del paciente (96% vs 79%) a los 3 años Vo AA. Transplantation 2013; 95: 852

9 Desensibilización en TR de donante vivo ABO incompatible

10 Trasplante ABOi. Aspectos controvertidos Recambio plasmático o inmunoadsorción Inmunoadsorción específica o no? Rituximab si o no; dosis? Papel de la IgIV Títulos de isoaglutininas requeridos para trasplantar Necesidad de aféresis postrasplante Resultados (supervivencia, riesgos)

11 ABOi. Protocolos de acondicionamiento John s Hopkins Clínica Mayo Japón Estocolmo Heidelberg Técnica de aféresis PF PF DF (doble filtración) IA Glycosorb Therasorb Glycosorb RTX No Si Si Si Si Dosis RTX (mg/m²) IgIV Pos PF 100 mg/kg Pos PF 100 mg/kg No PreTx 500 mg/kg No Timoglobulin No No No No No Aféresis postx. Si Electiva Electiva Si Electiva No estudios controlados comparativos de estos esquemas

12 Trasplante ABOi. Datos metanálisis Análisis final de 83 estudios Trasplantes ABOi: 4810 Seguimiento: 28 meses (media) Rituximab: 35% de los pacientes. Esplenectomía en el 45% IgIV: 33,7% (dosis variables) PF: 63% ; IA: 27% de los pacientes; 10% ninguna Título más aceptado para trasplantar: 1:8 Incremento infección por CMV y virus BK (NPV 1.5%) Lo P. Transplantation 2016; 100: 933

13 ABOi. Algunos protocolos de acondicionamiento Tokio Biopsia Freiburg Biopsia Zschiedrich S. Transplant Int 2016; 28: 387

14 ABOi. Títulos predesensibilización (Experiencia de A Coruña, 2008-abril 2017) Titulos isoaglutininas (IgG o IgM) Pacientes (n=44) 1: : : : :32 4 1:16 2 1:8 4 1:4 2 1:2 3 Títulos por técnica de microtarjeta de gel

15 95% IC sesiones ABOi. Número de aféresis pretrasplante (Experiencia de A Coruña; n=44) Títulos objetivo 1:8 15,00 12,50 11,50 1/256 ±12 sesiones 10,00 7,50 6,15 1/32-1/128 ±6 sesiones 5,00 2,50 3,50 < 1/32 ±3 sesiones 1,00 2,00 Intervalos IgG predesensibilización 3,00 (Aféresis con IA específica y/o recambios plasmáticos)

16 Trasplante ABOi en Japón (Tokio) ABOi: 238 ABOc: Periodo ABO i ABO c P= año 5 años 10 años 15 años 20 años 20 Tampoco diferencias en la supervivencia del paciente Nozaki T. ATC Congress Abstract 730

17 Trasplante ABOi en USA Datos SRTR sobre 738 ABOi vs ABOc ( ) Supervivencia paciente Incidencia pérdida injerto (%) P=0.2 P=0.058 P=0.001 (2ª semana) Los pacientes ABOi tenían un mayor riesgo inmunológico (PRA, ADE) Montgomery R. Transplantation 2012; 93: 603

18 AB0i. Datos registro CTS (101 centros; 84% europeos) Período (1420 TR AB0i) No diferencias entre DS con inmunoadsorción o plasmaféresis Opelz G. Transplantation 2015; 99: 400

19 ABOi y rechazo agudo mediado por anticuerpos Incidencia: en torno al 10% (primer año), en general ligeros Acomodación Asociados a sensibilización HLA y/o títulos altos de isoaglutininas en el momento del trasplante (>1:16) Suelen responder a aféresis, IgIV, RTX. Refractarios radiación del injerto, esplenectomía, eculizumab Lo P. Transplantation 2015 Shin M. Journal of Transplantation 2011

20 Acondicionamiento ABOi. A Coruña Rituximab 375mg/m² Tacrolimus MMF/MFS Prednisona Títulos 1:8 TRASPLANTE PF/IA específica ABO Por indicación - 30 d d -1d 0 Títulos aceptables para DS 1:512 Basiliximab (IA con columnas Glycosorb) IgIV: 400 mg/kg

21 ABOi. Fracaso de la DS Pacientes desensibilizados: 44 Fracaso: 1 - Títulos previos de isoaglutininas: 1:512 - Títulos al ingreso: 1: No se pudo bajar de 1:64 (rebote) tras 12 PF e IA

22 A Coruña % n=40 TR AB0i - 1 pérdida por trombosis venosa - 1 pérdida por rechazo mixto (donante ABOi y HLAi) Supervivencia del paciente 100% (el 50% estaban en prediálisis)

23 Probabilidad de rechazo agudo A Coruña % n=40 TR AB0i 2 Borderline 1 IA Banff 1 R. mixto (HLAi+ABOi) Biopsia renal solo por indicación clínica

24 TR ABOi. A Coruña Creatinina (mg/dl) 2 n=40 1,5 1,58 1,59 1,4 1,42 1,7 1,61 1 0,5 0 alta 3m 1 año 2 año 3 años 4 años 5 año

25 Trasplante ABOi. Conclusiones El trasplante ABOi tras desensibilización es una buena opción y una alternativa (local) a la donación renal cruzada Permite trasplantar a muchos pacientes sin pasar por diálisis El esquema de desensibilización debe de ser individualizado, lo que reduce costes y efectos adversos Los resultados son similares a los obtenidos con donantes ABO compatibles, aunque la tasa de RMA es algo superior y ligada a sensibilización HLA Todos los estudios señalan que es un procedimiento coste-efectivo

26 Desensibilización en TR de donante vivo HLA incompatible (Prueba cruzada positiva; ADE+ por Luminex)

27 El trasplante HLA incompatible es como un descenso a las profundidades, no exento de riesgo pero con unos resultados muy gratificantes

28 Técnicas detección de anticuerpos anti-hla Sensibilidad Especificidad Técnicas de fase sólida ELISA CDC Citometría Técnicas basadas en células Citometría Luminex (MFI) Las técnicas basadas en células y las de fase sólida son complementarias CDC: citotoxicidad dependiente del complemento

29 Sensibilización en TR de vivo HLAi La botella medio llena o medio vacía? Nivel de ADE aceptable para trasplantar Cualquier nivel es inaceptable Cualquier nivel es afrontable (o casi) Opciones Donación cruzada Desensibilizar Donación cruzada Consecuencias Trasplantar? Permanecer en diálisis Trasplantar? Riesgos y costes (DS) Permanecer en diálisis ADE: anticuerpos donante específicos

30 La sensibilización HLA es un predictor independiente de mortalidad en pacientes en lista de espera para un TR Datos registro SCTR (N=161308). Período Cualquier nivel de PRA % frente a PRA 0%, se asocia con un aumento de mortalidad total y CV. El efecto es más notable en pacientes hiperinmunizados Sapir. T. JASN 2016; 27: 760

31 Controversias en DS en TR de vivo HLAi Como estratificar el riesgo inmunológico A que pacientes hay que desensibilizar Cuando no debemos intentarla es posible saberlo? Pautas de desensibilización Resultados y coste-beneficio vs permanecer en diálisis Importante recordar que la barrera HLA es más compleja y difícil de superar que la ABO

32 Estratificación según riesgo de RMA No problem Contraindication (very low) (low?) Desensitization MFI: intensidad media de fluorescencia (Luminex) DSA: anticuerpos donante específicos por Luminex FXM: citometría de flujo

33 Indicación de DS según nivel basal de ADE Datos sobre el 84% de los trasplantes de vivo en USA (125 centros) Prueba cruzada -Luminex + -Citometría negativa -Citometría positiva -CDC negativa Desensibilización 58% 76% -CDC positiva 100% Garonzik J. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 2041

34 Esquemas básicos de desensibilización HLA Protocolo del John Hopkins (Baltimore) basado en PF + IgIV (100 mg/kg) postaféresis. Es el más usado. Válido solo en trasplante de vivo. Protocolo del Cedars Sinai (Los Ángeles): basado en dosis altas de IgIV (2 g/kg), sin aféresis. Válido en trasplante de vivo y cadáver. Protocolos actuales: combinan aféresis, IgIV, RTX, a veces bortezomib etc. - Añadir aféresis mejores resultados y más predecibles Montgomery R. Transplantation 2000; 70: 887 Jordan S. BMB 2015; 114: 113

35 La estratificación también marca el pronóstico Criterio para trasplantar: CDC negativa, CF negativa o débil y MFI <5000 Pérdida de injerto (%) Mortalidad (%) 1025 TR HLAi de donante vivo DS mediante RTX + IgIV, sin aféresis Control 9669 TR compatibles 22 centros USA Orandi B. AJT 2014; 14: 1573

36 La presencia de ADE solo detectables por Luminex puede ser una amenaza para la supervivencia del injerto Revisión sistemática (55 artículos; 1119 pacientes; mayoría de vivo sin DS) Riesgo de RMA Riesgo de fracaso del injerto No especificado nivel de MFI Mohan S. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 2061

37 Una MFI alta antes de la DS, se correlaciona con un mayor riesgo de RMA y pérdida de injerto DS con PF, IgIV y RTX trasplante si CDC y CF negativas y MFI <5000 (baja) RMA según nivel basal MFI 129 TR de vivo Predicción riesgo RMA Una MFI >10000 se correlaciona con la presencia de ADE fijadores de C1q Chung B. Trasplant Int. 2014; 27: 49 Freitas M. Transplantation 2013; 95: 1113

38 La presencia de ADE frente a HLA de clase II se asocia con un alto riesgo de pérdida del injerto de causa inmunológica Objetivo para trasplantar CDC negativa y CF débil o negativa P= ADE clase I: riesgo RMA precoz, pero buena supervivencia del injerto ADE clase II: riesgo RMA tardío (GTx) no intentar desensibilizar Clínica Mayo. Rochester Bentall A. AJT 2013; 13: 76

39 Postrasplante, tras desensibilización, el nivel de ADE tiende a mantenerse bajo TR de vivo DS basada en IgIV y RTX Shaffer D. Transplant Direct 2016

40 Podemos anticipar que pacientes no responderán a la desensibilización?

41 Marcadores de mala respuesta a DS? MFI basal alta > No descenso MFI tras diluciones Varios ADE positivos CDC + Son los mismos factores de alto riesgo de rechazo agudo mediado por anticuerpos

42 RIS : Relative intensity scale (Cedairs Sinai) como marcador de riesgo de RMA MFI basal VALOR* Negativa < Baja < Media Alta > *Para cada anticuerpo donante específico Un RIS 10 se asocia con CDC y CF positivas y mayor riesgo de RMA (pacientes con un RIS > 17 presentaron un riesgo de RMA del 91%)

43 Fracaso de la DS. A Coruña Parametro Desensibilización SI (n=23) Desensibilizaión NO (n=9) p CDC/CF/ADE 10/7/6 8/0/1 NS Tiempo diálisis 84.9± ±46.5 NS MFI clase I 5480± ±2044 <0.001 MFI clase II 6048± ±3725 NS RIS 6.6±6.6 15±7 <0.005 Número de ADE 1.47± ±0.7 NS Incomp. HLA 3.7± ±1.6 NS RIS: relative intensity scale MFI positiva >1000

44 Fracaso de la DS según MFI frente a clase I. A Coruña Area=0,949;p=0,001 MFI CLASE ISensibilidad 1 - Especificidad , , , , , , , , , , , , ,85 0, ,71 0, ,57 0, ,42 0, ,28 0, , ,

45 Fracaso de la DS según RIS basal. A Coruña Area=0.848;p=0,003 RIS Sensibilidad 1-Especificidad ,6 4,5 1 0,52 6 0,88 0,34 8,5 0,88 0,26 12,5 0,55 0, ,33 0,08 18,5 0,33 0,04 22,5 0,22 0,04 27,5 0 0,

46 DS HLAi. Mensajes para llevarse a casa Estratificar según crossmatch (CDC y CF), nivel de MFI o RIS Objetivo CDC y CF negativas y MFI negativa o baja (nivel?) Fracaso DS más probable si MFI basal de clase I >9000 o RIS >8.5 Alto riesgo de RMA si CDC basal +; MFI basal o RIS >10 Valorar no DS en caso de ADE frente a HLA de clase II Sin embargo no debemos comparar estos resultados con los de donantes compatibles (son peores) si no con el riesgo de permanecer en diálisis

47 Supervivencia paciente tras DS vs lista de espera-tr o diálisis Criterio para trasplantar: CDC negativa, CF negativa o débil y MFI < centros TR HLAi Orandi B. NEJM 2016; 374: 940

48 La mejor supervivencia del paciente tras DS vs diálisis se mantiene con independencia del nivel basal de anticuerpos CDC + Citometría + Luminex + Orandi B. NEJM 2016; 374: 940

49 Acondicionamiento TR de vivo HLAi. A Coruña Objetivo: CDC y CF negativas y MFI <1000 Rituximab 375mg/m² Tacrolimus MMF/MFS Prednisona P. Cruzada neg TRASPLANTE Plasmaféresis/ IA no específica PF /IA (x3) - 1 mes d -1 d 0 IgIV CMV: 100 mg/kg pos PF/IA Basiliximab/Timo (IA no específica con columnas Therasorb)

50 N=23 TR HLAi ( ) 92% - 1 paciente: sepsis urinaria (1ª semana) - 1 paciente: hemorragia subaracnoidea (2º año)

51 N=23 TR HLAi ( ) 17% - 2 rechazos humorales (1 mixto) - 2 rechazos celulares 1A Biopsia renal por indicación clínica, ascenso de MFI o desarrollo de ADE de novo

52 Riesgo de rechazo agudo Libres de rechazo agudo según crossmatch Libres de rechazo agudo según RIS N=23 TR HLAi ( )

53 N=23 TR HLAi ( ) 83% - 2 pérdidas por rechazo agudo humoral - 1 pérdida por trombosis precoz - 1 pérdida disfunción crónica (FIAT)

54 TR HLAi. A Coruña N=23

55 Resultados del TR HLAi tras desensibilización Revisión de 21 estudios publicados ( ), todos unicéntricos y retrospectivos, con un total de 725 pacientes, trasplantados tras DS, con diferentes criterios de selección y tratamiento: - Seguimiento (mediana): 23 meses - Incidencia de RMA: 28% (0-80%) - Supervivencia del injerto: 86% - Supervivencia del paciente: 95% Los esquemas actuales de DS todavía se asocian a una mayor incidencia de RMA e infección, aunque con grandes diferencias entre centros Marfo K. CJASN 2011;6:

56 En TR de donante vivo la desensibilización HLA Es una opción para pacientes bien seleccionados Reduce el riesgo de rechazo humoral precoz grave Mejora la supervivencia del paciente respecto a la diálisis Aporta una aceptable supervivencia del injerto, aunque inferior a la de un donante compatible Reduce los costes frente a los de la diálisis crónica Es complementaria a la DRC y para muchos pacientes la única posibilidad real de acceder al trasplante

57 Muchas gracias Faro Vilano. Costa da Morte. Camariñas. A Coruña