PROTOCOLO DE ADMINISTRACIÓN DE ALTAS DOSIS DE METOTREXATO (HDMTX) EN PACIENTE PEDIÁTRICO CON OSTEOSARCOMA

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Sebastián Duarte Núñez
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1 Hospital Dr. Luis Calvo Mackenna Antonio Varas 360, Providencia, Santiago Revisado por Unidad de Oncología: Dra. Milena Villarroel Dra. Emma Concha Dra. Nimia Vallejos Dra. Katherinne Kopp Revisado por Farmacia Clínica: QF Jorge Morales QF Felipe Silva QF MJ Henríquez Revisado: PROTOCOLO DE ADMINISTRACIÓN DE ALTAS DOSIS DE METOTREXATO (HDMTX) EN PACIENTE PEDIÁTRICO CON OSTEOSARCOMA DIA HORA ADMINISTRACIÓN DE METOTREXATO ADMISIÓN (-2) Se debe revisar toda la farmacoterapia que está recibiendo el paciente y se deben suspender (horas antes de infusión y posible re-inicio post-infusión MTX según recomendación de farmacia clínica): - Antivirales: Aciclovir, valaciclovir, ganciclovir, valganciclovir y foscarnet (48h antes y después) - Antifúngicos: Fluconazol (24h), Anfotericina B deoxicolato/liposomal o Voriconazol EV/VO (48h) y posaconazol (72h). - Antibióticos betalactámicos derivados de penicilinas y otros: amoxicilina, amoxicilina/clavulánico, ampicilina, ampicilina/sulbactam, cefotaxima. cloxacilina, flucloxacilina, penicilina G, piperacilina/tazobactam, imipenem y meropenem (48h). - Antibióticos Aminoglicósidos: Amikacina y gentamicina 48h, evaluación de tratamiento concomitante y/o reinicio según niveles plasmáticos - Antibióticos Glicopéptidos: Vancomicina y teicoplanina: 48h, evaluación de tratamiento concomitante y/o reinicio según niveles plasmáticos - Antibióticos tipo quinolonas: Ciprofloxacino VO/EV (48h). - Antiinflamatorios no esteroidales: celecoxib, diclofenaco, Ibuprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, ácido mefenámico, meloxicam, naproxeno (48h) - Inhibidores de la bomba de protones: Esomeprazol, omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol (48h). Se evaluará posible inicio/reinicio de medicamentos con equipo clínico con farmacia clínica a la hora 72 de HDMTX. Antimicrobianos que se pueden administrar si paciente tiene una infección: - Cefalosporinas: Cefepime, ceftriaxona, ceftazidima.

2 - Quinolonas: Levofloxacino, Moxifloxacino. - Lincosamidas: Clindamicina - Otros: Cotrimoxazol, metronidazol, nitrofurantoína, linezolid, - Cotrimoxazol: no es necesario suspender si es dosis de tratamiento. Monitorizar fórmula hematológica más frecuentemente por posible aumento de mielosupresión. En profilaxis no suspender. Paciente debe evitar la administración oral 24 hrs antes y post administración de HDMTX, de: Jugo en base a cítricos (Naranja, Limonada, Kiwi) y Bebidas carbonatadas. CONDICIONES DE ADMINISTRACIÓN Antes y durante de la administración se debe monitorizar: Diuresis: debe ser 120 cc/mt 2 /h, si la diuresis es menor a 100 cc/mt 2 /h evaluar con equipo médico. PH urinario debe ser 7,5-9. Se debe medir luego de cada diuresis. Si 2 ph urinarios consecutivos son 9 se debe disminuir el bicarbonato de la mezcla de 60 meq/l a 50 meq/l Si ph urinario <7.0, administrar Bicarbonato de Sodio 25 meq/m 2 IV push y medir PH urinario (la administración es directa y no diluida al medio). Paciente debe mantenerse en régimen cero durante la administración de HDMTX (4hrs), debido a que la ingesta de alimentos podría aumentar la emesis y producir diarrea. Uso de diuréticos: es siempre según balances hídricos del paciente, procurando que nunca quede negativo o límite neutro ya que puede aumentar nefrotoxicidad de HDMTX. Se recomienda su uso si el paciente cumple con alguna de las siguientes condiciones: Lleva sin orinar por al menos 4 horas. Balance muy positivo y con signos/síntomas de sobrecarga de volumen. Balance hídrico es muy positivo (criterio médico) y débito urinario < 100 ml/m 2 /h. Acetazolamida: es el diurético de elección. Su dosificación es 5mg/kg/dosis VO (máximo 250mg/dosis) hasta c/6h (máximo 1 g/día). Furosemida: se reserva para pacientes que no respondan a acetazolamida c/6h ya que es nefrotóxico. Su dosis es 0,5 mg/kg/dosis EV (máximo 20 mg/dosis) en pacientes que tengan síntomas de sobrecarga de fluidos y/o débitos urinarios bajos a pesar de uso de acetazolamida. También si ph orina > o igual a 8.

3 (-1) Hr -12 a -2 Si paciente presenta vómitos y/o diarrea profusa antes de la administración de HDMTX, reponer pérdidas y evaluar con oncólogo si se pospone ciclo o no. Si paciente presente vómitos y/o diarrea profusa durante administración y/o post administración HMDTX, reponer pérdidas con SF y uso de diuréticos sólo si BH positivo. HIDRATACIÓN: Paciente se debe Hospitalizar 12 hrs antes de recibir HD-MTX, luego se administrará el siguiente esquema de fluidos (Hidratación: SG5%: 1000 cc, NaHCO3 al 5%: 100 cc (60 meq), KCl 10%:15 cc. La hidratación se mantiene por un mínimo de 72h horas independiente si los niveles están normales. Hay ciertos casos en que la pre-hidratación puede ser incrementada a ml/m 2 /h las primeras 12h. Consultar con farmacia clínica. ADMINISTRACIÓN DE METOTREXATO Iniciar Pre-hidratación 100 cc/mt 2 /h (0) Hr -2 a 4 Aumentar Hidratación 200 cc/mt 2 /h (0) La Hidratación se mantiene en un mímino de 200 cc/m 2 /h hasta la hora 10. Si el valor de h4 > 1500 se mantiene en 200 cc/m 2 /h y se disminuye a 150 cc/m 2 /h en la h10. Ver tabla de ajusta de hidratación y leucovorina para mayor detalle. (1) Hr. 0 Inicio de administración de Metotrexato 12 g/m 2 No se debe administrar dosis de acetazolamida a h0 a no ser que débito de paciente sea < 100 ml/m 2 /h (para lo que habría que esperar que sea >120 ml/m 2 /h para inciar infusión). (0) Hr. 4 Finaliza la administración de Metotrexato 12 g/m 2 (0) (4) Control de nivel plasmático de MTX: tomar Nivel Peak de MTX inmediatamente terminada infusión de HDMTX en tubo de tapa roja Recolección: tubo de tapa roja. Si los niveles son tomados de catéter se debe siempre lavar antes de tomar el nivel. Volumen: 1 ml pediátrico y 3 ml >12 años. Traslado: enviar suero inmediatamente a laboratorio de Bioquímica entre 4-8ºC con unidad refrigerante. Tiempo de análisis: máximo 4 horas. El control de niveles se puede realizar por catéter o venopunción. Si se realiza por catéter es importante cerrar la otra vía primero, lavar con SF, luego tomar aspirar y botar 1 ml de sangre y luego tomar nivel plasmático. Esto para evitar contaminación. Resultados de Niveles deben ser Notificados a Pediatra Oncólogo y Farmacéutico Clínico.

4 Ajuste de hidratación y leucovorina de acuerdo a niveles de Metotrexato Nivel Rangos Rescates de LCV (hasta 10 Flebo IV (ml/m 2 /h) Comentarios MTX (μm) mg/ml en SF) h Aumentar a 250 hasta h24 Si paciente es Mantener en 200 hasta h24 depurador lento o < Mantener en 200, luego en h10 bajar a 150 es primer ciclo HDMTX que recibe, el flebo se mantiene mínimo en 200 ml/m 2 /h hasta h24 h mg/m 2 /dosis IV c/6h en mg/m 2 /dosis IV c/6h en Iniciar en h30 IV 100 mg/m 2 /dosis c/6h en 250 (máximo) hasta h48 En pacientes con h4>1500 o 200 hasta h48 depuradores lentos, no puede 200 hasta h48 bajarse el flebo más de un escalón. <10 Por protocolo 150 hasta h48 h48 > mg/m 2 /dosis IV c/6h en 250 hasta h mg/m 2 /dosis IV c/6h en 200 hasta h mg/m 2 /dosis IV c/6h en 200 hasta h mg/m 2 /dosis IV/VO c/6h 150 hasta h Por protocolo 100 hasta h72 h mg/m 2 /dosis IV c/6h en 200 hasta h96 infusión de 3 h mg/m 2 /dosis IV/VO c/6h 150 hasta h96 en mg/m 2 /dosis IV/VO c/6h 150 hasta h96 en mg/m 2 /dosis VO c/6h 150 hasta h mg/m 2 /dosis VO c/12h 100 hasta h96 < 0.25* 5 mg/m 2 /dosis VO c/12h x 2 dosis. Detener hidratación. Alta Consideraciones importantes: Los resultados de niveles a la h96, 120, 144, etc se interpretan con las mismas medidas de soporte para niveles de h72. Leucovorina: administrar en infusiones 6h dosis 250 o 500 mg/m 2 y en infusiones 2-3 horas dosis menores si paciente presenta signos de toxicidad importante (no nefrotoxicidad). Otras dosis infundir en no menos de 30 min por riesgo de hipercalcemia (máximo 160 mg/min). Utilizar concentraciones de 10 mg/ml si se desea restringir volumen. Dosis orales 50 mg deben ser admnistradas EV ya que su absorción se satura. Leucovorina es imcompatible con bicarbonato de sodio por lo que no se puede adminsitrar en la misma vía que MTX o hidratación. *Pacientes depuradores lentos con signos/síntomas de toxicidad aguda por MTX como mucositis GI, neurotoxicidad,mielosupresión o pacientes con tercer

5 espacios como ascitis, efusiones pleurales y heridas hedematosas deben controlarse niveles hasta que dos niveles consecutivos estén <0.1 μm (coordinar en forma ambulatoria). Pacientes con signos de nefrotoxicidad por metotrexato como disminución de diuresis con aumento de creatinina sérica se puede subir un escalón más de hidratación (máximo 250 ml/m 2 /h). Pacientes con mucositis con dolor de boca y/o garganta, diarrea profusa o malestar general severo, se sugiere administrar dosis de LCV en infusiones prolongadas o aumentar dosis/frecuencia (coordinar con Farmacia Clínica). Pacientes que desarrollen síntomas de neurotoxicidad aguda durante la infusión de MTX o hasta h48, se sugiere iniciar tratamiento con aminofilina DC 5 mg/kg en infusión 1,5 h y luego DM 15 mg/kg en 23,5 h, máximo 250 mg/dosis, dosis máxima diaria: 1g, diluir 1:1 con SF. Evaluar con oncólogo tratante y Farmacia Clínica siguientes dosis según evolución. Pacientes con signos de infección/shock en tratamiento con HDMTX, en que se haya descartado reacción alérgica y requieran de antibióticos se sugiere utilizar: ceftazidima, ceftriaxona, cefepime, clindamicina, cotrimoxazol, linezolid. Inicio de otros antibiónticos según nivel plasmático de MTX y hora. Evaluar con equipo de farmacia clínica. Esquema estandar de Rescate de Leucovorina Hora 30 Hora 36 Hora 42 Hora 48 Hora 54 Hora 60 Hora 72 >50mg dosis 30mg/m2 IV 30mg/m2 IV o P.O. 15mg/m2 P.O. 15mg/m2 P.O. 10mg/m2 P.O. 5mg/m2 P.O. 5mg/m2 P.O. No son bien absorbidas por la vía oral y deben ser administradas por via Intravenosa.

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