Fibrilación auricular

Transcripción

1 Actualizaciones de los principales problemas de salud Luis Lozano Mera Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. CS Mérida Urbano I. Grupo de Trabajo de Enfermedades Cardiovasculares de la semfyc. Revisar las novedades sobre fibrilación auricular (FA) a lo largo de 2011 creo que puede servirnos de ejemplo de hasta qué punto están cambiando tanto las vías como la velocidad a la que llegan a la práctica clínica diaria las nuevas evidencias clínicas disponibles. En esta revisión de 2011 quisiera destacar el papel que han desempeñado (y probablemente seguirán haciéndolo) las nuevas tecnologías de la información y la comunicación a la hora de ser facilitadores de la difusión de las diferentes señales de alerta de utilización de fármacos provenientes de distintos organismos oficiales, como la Food and Drug Administration FDA ( o la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios AEMPS ( También la FA ha sido este año modelo práctico de aplicación de nuevas metodologías que intentan calificar la calidad de la evidencia y la fuerza de las recomendaciones. Repasaremos algunos ejemplos donde se ha utilizado la metodología GRADE en la evaluación de distintos aspectos de la FA. En la revisión de la FA publicada en AMF a finales de destacaba como documento fundamental la Guía de la Sociedad Europea de Cardiología de FA , un compendio de directrices que han sido revisadas y, con mínimos cambios, publicado en una segunda edición en abril de Esta guía europea intenta apuntalar cada recomendación con su nivel de evidencia. Uno de los elementos más novedosos es la agresiva propuesta de anticoagulación. Propone la incorporación progresiva de la escala CHA2DS2- VASc 1 en los pacientes con puntuación inferior a 2 en la escala clásicamente utilizada hasta entonces: CHADS2 1. Apunta incorporaciones farmacológicas como los nuevos anticoagulantes orales (el primero de ellos el dabigatrán) y, tras varios años sin comercializarse un nuevo fármaco antiarrítmico, irrumpe la dronedarona. La dronedarona aparece entre los fármacos antiarrítmicos elegidos para controlar el ritmo ante la presencia o ausencia de cardiopatía estructural junto con otras moléculas más antiguas, eso sí posicionada visualmente en primer lugar del grupo obedeciendo exclusivamente a un orden alfabético como advertía el pie de figura. A principios de 2011 se publicó la guía conjunta del American College of Cardiology (ACC) y la American Heart Association (AHA) 4. Llama la atención que, a pesar de estar ya comercializado el dabigatrán en Estados Unidos, este hecho no era aún recogido. Se dedica, eso sí, bastante espacio a la dronedarona, otorgándosele nivel de evidencia B en su capacidad de evitar hospitalizaciones por episodios cardiovasculares. Destaca como más interesante la introducción del concepto de control de ritmo no estricto. Cuando intentamos controlar la frecuencia de una FA permanente, nuestro objetivo debería ser alcanzar una frecuencia inferior a 110 latidos/minuto en reposo en ausencia de síntomas, en vez de los 80 que solían ser el objetivo considerado óptimo en guías anteriores. Este cambio práctico creo que es muy útil para nosotros, los médicos de familia. Este posicionamiento de la dronedarona, a pesar de la corta experiencia que se tenía y del nivel de evidencia tan limitado con el que fue comercializada, se vio este año abruptamente frenado ante la publicación en enero de una alerta de la FDA sobre el riesgo de alteraciones hepáticas asociadas al uso de dronedarona (MULTAQ ). Esta alerta tuvo gran eco a través de las redes sociales en España (blogs, twitter ) y fue seguida de forma inmediata de una nota informativa de la AEMPS 5 en la que la agencia comunica que deben realizarse pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento con dronedarona y durante este (a los 6, 9 y 12 meses), y si se confirman niveles de alanina aminotransferasa (ALT) incrementados 3 veces el límite normal superior, el tratamiento con dronedarona debe interrumpirse. La Oficina de Evaluación de Medicamentos del Servicio Extremeño de Salud (OEM SES) publicó en junio una hoja de evaluación de nuevos medicamentos basados en una recomendación basada en metodología GRADE 6. Las recomendaciones finales, en caso de utilizar dronedarona como fármaco antiarrítmico en la FA no permanente, son las siguientes: AMF Noviembre

2 FA sin cardiopatía estructural, recomendación débil a favor de utilizar dronedarona como segundo escalón después de flecainida y propafenona, así como de utilizar amiodarona como tercer escalón después de dronedarona. FA con cardiopatía estructural e insuficiencia cardíaca clases I y II de la NYHA (New York Heart Association) y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) 35%, recomendación débil a favor de utilizar dronedarona como primer escalón y de amiodarona como segundo escalón después de dronedarona. El paso de un escalón al siguiente vendrá determinado por la inefectividad, contraindicación o efectos adversos intolerables de los fármacos del escalón anterior. No se han encontrado evidencias que apoyen la utilización de dronedarona en otros perfiles de paciente. Poco tiempo después de esta revisión, a mediados de julio, una nueva nota de la AEMPS 7 informa de la reevaluación de la relación riesgo-beneficio a la que estaba siendo sometida dronedarona. El detonante fue la suspensión del estudio en fase III PALLAS. Diseñado para evaluar a más de pacientes con FA 8, fue suspendido cuando tan solo se llevaban reclutados pacientes, debido al aumento significativo de episodios cardiovasculares en el grupo tratado con dronedarona. El estudio no ha sido publicado y los datos están siendo evaluados aún por el Comité de Medicamentos Humanos. En el mes de septiembre, la AEMPS publicó una nueva nota informativa 9 con los resultados del trabajo de reevaluación del comité científico de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) que concluye que la dronedarona mantiene el balance beneficio-riesgo favorable en una «población limitada de pacientes con FA». Incluye nuevas restricciones de uso, nuevas contraindicaciones (insuficiencia cardíaca, FA permanente, toxicidad previa a amiodarona), así como numerosas recomendaciones sobre la vigilancia y monitorización (incluida creatinina a los 7 días de inicio de tratamiento) en pacientes en tratamiento con dronedarona. Cada día aparecen nuevos datos que aumentan nuestro conocimiento sobre esta molécula. Por ejemplo, aunque el mecanismo responsable no es conocido, se ha descrito interacción con warfarina cuyo efecto puede potenciar 10. Hemos mencionado ya la metodología GRADE utilizada por la OEM SES. Pero también tenemos a nuestra disposición una reciente guía clínica, la primera en FA, basada en esta novedosa metodología, como es la Guía Canadiense de FA 11. Al igual que han hecho otras sociedades científicas como la Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria (semfyc), la Canadian Cardiovascular Society quiere incorporar la metodología GRADE a la elaboración de sus guías. Un documento de interesante lectura y de la que destaco, a modo de ejemplo, alguna de las recomendaciones fuertes, que podemos encontrar en su resumen ejecutivo 12. En él queda muy clara la clara orientación hacia una profilaxis de accidentes isquémicos muy activa. El objetivo de controlar la frecuencia ventricular es mejorar los síntomas y la calidad de vida en la medida que sean atribuibles a excesiva respuesta ventricular. El objetivo recomendado en la FA persistente o permanente es bajar de 100 latidos/minuto en reposo. Los betabloqueantes (BB) o los inhibidores de los canales de calcio no dihidropirimidínicos son el tratamiento inicial en la mayoría de los pacientes, siendo los BB de elección en la FA de pacientes con infarto de miocardio o disfunción ventricular sistólica izquierda. La digoxina no está recomendada en monoterapia para el control de la frecuencia en pacientes activos. Se recomienda una estrategia de control de ritmo para pacientes con FA que permanecen sintomáticos tras controlar la frecuencia o en quienes es poco probable que los síntomas disminuyan al intentarlo. El objetivo es mejorar los síntomas de pacientes y los resultados clínicos, lo que no necesariamente implica la eliminación de la FA. El tratamiento puntual con fármacos antiarrítmicos («la píldora en el bolsillo») puede ser considerado en pacientes sintomáticos con episodios poco frecuentes pero prolongados de FA, como una alternativa al tratamiento antiarrítmico diario. Todos los pacientes con FA (paroxística, persistente o permanente) deben ser estratificados mediante una escala predictora de su riesgo de ictus (p. ej., CHADS2) 1 y evaluados simultáneamente en su riesgo de sangrado (p. ej., HAS-BLED) 1 y la mayoría deben recibir tratamiento antitrombótico. Los pacientes con riesgo de ictus muy bajo (CHADS2 = 0) deben recibir aspirina ( mg/d). Los pacientes con bajo riesgo (CHADS2 = 1) deben recibir terapia anticoagulante (warfarina [INR 2 a 3] o dabigatrán). Basándonos en consideraciones riesgo/ beneficio individuales, la aspirina sería una alternativa razonable (recomendación débil). Los pacientes con moderado riesgo (CHADS2 2) deben recibir terapia anticoagulante (warfarina [INR 2-3] o dabigatrán). Un documento interesante, que creo que nos avanza cómo podrían ser a corto plazo las guías clínicas basadas en pruebas y que, en este caso, se acompaña de interesante material docente de apoyo para presentaciones 13. Distintas publicaciones han aportado nuevos matices con respecto a la utilización de dabigatrán. En primer lugar, la propia guía canadiense es la primera que efectúa una recomendación débil a favor de que, si se inicia una terapia anticoagulante, en la mayoría de los pacientes debe utilizarse dabigatrán con preferencia a la warfarina, en dosis 2 AMF Noviembre 2011

3 de 150 mg de dabigatrán (preferible a dosis de 110 mg), con excepción de los pacientes con alto riesgo coronario para los que se da una recomendación débil en favor de warfarina 11. En marzo de 2011 se publicó una nueva actualización de la guía de la ACC/AHA que sostiene la utilidad del dabigatrán como alternativa a warfarina en la FA no valvular (nivel de evidencia B: basado en un estudio aleatorizado) 14. Ante la falta de antídoto en caso de sobredosis, del que son necesarias dos tomas diarias (lo que probablemente dificulte la adherencia y debido a su menor duración de acción, quizás pueda provocar efecto rebote) y con una no explicada mayor tasa de infartos que con warfarina, otras instituciones son menos proclives a desplazar tan rápidamente a los anticoagulantes clásicos. El Midlands Therapeutics Review & Advisory Committee (MTRAC) sitúa a dabigatrán como de segunda elección en aquellos pacientes en que no es posible mantener unos niveles de INR estables 15. En este documento, además, podemos encontrar una valoración del coste económico de esta sustitución en Reino Unido: en un paciente tratado con warfarina oscila entre 255 y 558 (incluido el coste de la monitorización del INR) y alcanza los anuales con dabigatrán. Un trabajo publicado este año aplica el modelo de decisión de Markov para realizar una comparativa de coste-efectividad entre warfarina y dabigatrán en el modelo sanitario de Estados Unidos 16. Utilizando como medida los años de vida ajustados por calidad o ACVA (QALYs en inglés), dabigatrán podría ser en Estados Unidos una alternativa costo-efectiva de la warfarina, dependiendo del precio final con el que finalmente se comercialice. En España, en el momento de publicación de esta actualización, aún no era público el precio de venta que tendrá en nuestro país. Sí disponemos ya de la evaluación GRADE realizada por la OEM SES 17, que efectúa una recomendación débil en contra de uso de dabigatrán frente a warfarina en FA no valvular, que pasa a ser débil a favor en el caso de pacientes donde se fracasa al intentar mantener niveles de INR adecuados. Para finales de año se espera la valoración NICE en Reino Unido. En ella, sin duda, tendrá que introducirse como importante elemento de evaluación la experiencia poscomercialización que se está teniendo con el producto. A mediados de agosto, el Ministerio de Salud japonés hizo pública una alerta 18 ante la muerte de 5 personas tratadas con este anticoagulante, comercializado allí bajo el nombre de Prazaxa. Hasta 84 eventos adversos graves han sido detectados en los primeros 6 meses de comercialización de dabigatrán en el país nipón, donde hasta esa fecha unos pacientes habían sido tratados con él. Este ejemplo nos reafirma en la necesidad de mantener cierta prudencia ante la indicación de los nuevos fármacos ya que, llegados al mercado, los pacientes tratados se van alejando cada vez más de los seleccionados en los ensayos clínicos. A modo de ejemplo: un primer análisis de los 5 primeros fallecidos en Japón mostró que uno sufría insuficiencia renal (lo que suponía una contraindicación) y cuatro eran mayores de 80 años. Y es que son muchos nuestros pacientes con FA mayores de 75 años. Focalizada en este grupo de población, una actualización del ensayo RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy) cuyo propósito es valorar el riesgo de sangrado de pacientes tratados con warfarina o dabigatrán en distintas dosis, muestra que en mayores de 75 años el riesgo de hemorragia extracraneal secundaria al uso de dabigatrán es igual (en dosis de 110 mg) o mayor (en dosis de 150 mg) si lo comparamos con warfarina 19. El 5 de octubre, la Agencia Reguladora de Productos Farmacéuticos Australiana publicó una nueva alerta sobre el riesgo de sangrado de dabigatrán. Más de 200 eventos adversos, 124 de ellos graves. Destaca el hecho de que muchos de estos eventos se produjeron en la transición de warfarina al nuevo anticoagulante, muchos con dosis bajas y en especial en mayores de 75 años 20. Afortunadamente empiezan a aparecer protocolos de actuación en caso de sangrado en pacientes tratados con dabigatrán como el publicado por el Institute for Clinical System Improvement ( 21. Uno de los retos de los próximos años estará en nuestra capacidad de aplicar en la práctica clínica diaria los nuevos criterios, más agresivos, de anticoagulación que incluyen, por ejemplo, a todos los pacientes mayores de 75 años independientemente de otros factores de riesgo. Datos obtenidos del estudio CARDIOTENS 2009, que estudió una cohorte de pacientes hipertensos, apuntaban a que más de un 85% de los pacientes con puntuación en la escala CHADS2 inferior a 2 sí alcanzaban con la nueva escala CHA2DS2-VASc una indicación de anticoagulación 22. A pesar de sus limitaciones, este estudio muestra el largo camino que todavía nos queda por recorrer antes de que podamos considerarnos satisfechos con el grado de profilaxis de enfermedad tromboembólica en nuestros pacientes con FA. Distintos trabajos, incluso con criterios de anticoagulación menos estrictos que los propuestos en la actualidad, evidencian que la utilización real de anticoagulantes sigue siendo muy baja 23. En los próximos meses seguiremos recibiendo información sobre nuevos fármacos anticoagulantes que intentan mejorar nuestro arsenal terapéutico actual. Uno de ellos es un nuevo antagonista de la vitamina K, tecarfarina, cuya investigación está en fases iniciales y que presenta, AMF Noviembre

4 como principal novedad, que no se metaboliza a través de la vía del citocromo p450 que tanto dificulta el manejo de la warfarina o el acenocumarol. Con respecto a estos dos fármacos, un breve comentario: prácticamente toda la literatura científica publicada lo es de warfarina y en nuestro país clásicamente usamos el acenocumarol, al cual extrapolamos directamente sus resultados. Tan solo encontramos un ensayo clínico 24 en el que no se encontraron diferencias entre ambos. Esperemos que esta extrapolación no se haga directamente extensiva a este nuevo antagonista de la vitamina K. No obstante, son los nuevos grupos farmacológicos los llamados a sustituirlos. Ya hemos hablado del dabigatrán, inhibidor directo del factor II como el ximegalatrán, retirado en 2006 por hepatotoxicidad. Y han aparecido nuevos competidores: los inhibidores del factor Xa. De entre ellos, el de desarrollo de investigación más avanzado es el apixabán. Acaban de publicarse los resultados del ensayo Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) 25. Este ensayo clínico, doble ciego, de 1,8 años de duración, con apixabán frente a warfarina (INR 2-3), en pacientes con FA y al menos un factor de riesgo cardiovascular (CV) adicional, concluye que en los pacientes con FA, apixabán fue superior a la warfarina en la prevención de ictus o embolismo sistémico, causa menos sangrado, y obtuvo una menor mortalidad. El editorial acompañante 26 parece apostar por el hecho de que los nuevos fármacos dabigatrán, apixabán, riboxabán (estudio ROCKET AF) 27 e incluso edoxabán, del que aún no se dispone de los datos de su estudio ENGA- GE AF-TIMI 48m, suponen que «una nueva era en la anticoagulación está emergiendo para los pacientes con FA». El mismo editorial reconoce que probablemente no esté indicado sustituir la warfarina por otro agente en los pacientes con INR bien controlados. También recuerda que, ante la ausencia de un antídoto en caso de sobredosis y de suficientes estudios coste-efectividad, siga utilizándose en todo el mundo la warfarina en muchos pacientes con FA. Leyendo con más detalle el trabajo y el editorial, apixabán reduce el 21% el riesgo de ictus o embolismo sistémico, pero hablamos de reducción relativa del riesgo. La reducción absoluta del riesgo es muy inferior: los eventos isquémicos o embólicos aparecidos en los 1,8 años que duró el estudio afectaron al 2,28% de los pacientes con apixabán frente al 2,88% de los de warfarina, siendo la reducción absoluta: 2,88% 2,28% = 0,6%. En el estudio ARISTÓTELES, por cada 100 pacientes que se tratan con apixabán en lugar de tratarse con warfarina durante 1,5 años evitamos 0,6 eventos ACV o embolismo sistémico. Podemos entonces estimar la relevancia clínica gracias al NNT obtenido: 167. Por tanto, cambiar warfarina por apixabán sería eficaz en 1 paciente y no lo sería en 166 tras 18 meses de tratamiento. Para poder comparar con otros trabajos si estimamos los pacientes que sería necesario tratar durante 1 año, los NNT resultantes serían los siguientes: Para ACV o embolismo sistémico, los eventos por año fueron: 1,27% con apixabán frente a 1,60% con warfarina; HR 0,79 (0,66-0,95); RAR 0,33% (0,08 a 0,54%): NNT 300 (185 a 1 260) en 1 año. Para hemorragia mayor, los eventos por año fueron: 2,14% con apixabán frente a 3,09% con warfarina, HR 0,69 (0,6-0,8); RAR 0,95% (0,61 a 1,22%): NNT 106 (82 a 164) en 1 año. Para mortalidad total, los eventos por año fueron: 3,51% con apixabán frente a 3,94% con warfarina; HR 0,89 (0,8-0,99); RAR 0,43% (0,04 a 0,78%): NNT 235 (129 a 2 589) en 1 año. Para ACV hemorrágico, los eventos por año fueron: 0,24% con apixabán frente a 0,47% con warfarina; HR 0,51 (0,35-0,75); RAR 0,23% (0,12 a 0,31%): NNT 435 (328 a 853) en 1 año. Para ACV isquémico los eventos por año fueron: 0,97% con apixabán frente a 1,05% con warfarina; HR 0,92 (0,74-1,13); RAR 0,08% ( 0,14 a 0,27%); NNT (368 a 737) en 1 año. Podemos decir que la relevancia clínica en términos de NNT de este trabajo es baja para hemorragia mayor; muy baja para el ACV o embolismo, la mortalidad total y el ACV hemorrágico, y no se encuentran diferencias para el ACV isquémico. Sin duda, estamos ante una nueva era pero en la que creo que debería primar la prudencia en la incorporación progresiva de todas estas nuevas moléculas. Reciban acenocumarol o alguna de las nuevas moléculas, sin duda el problema más importante aún no resuelto es conseguir anticoagular a todos aquellos pacientes con indicación para ello. En esta línea aparecen cada vez más iniciativas que intentan mejorar la formación de los médicos de Atención Primaria, claves en este proceso. Como buen ejemplo, invito a leer el documento de la Atrial Fibrillation Association (AFA), la Stroke Alliance for Europe (SAFE) y la World Heart Federation, que intenta, como dice su título, acercar a la práctica clínica de los médicos de familia las recomendaciones de las guías de FA 28. Agradecimientos: a mi amigo Galo Fernández, responsable de la Oficina de Evaluación de Medicamentos del SES, por su supervisión y la facilitación de los cálculos de NNT del estudio Aristóteles. 4 AMF Noviembre 2011

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