Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Colon

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1 Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Colon Dr. Jaime Feliu Batlle. Servicio de Oncología Médica, Hospital La Paz. Madrid Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, Haller DG, Laurie JA, Goodman J, y cols. N Engl J Med. 1990; 322: Twelve hundred ninety-six patients with resected colon cancer that either was locally invasive (Stage B2) or had regional nodal involvement (Stage C) were randomly assigned to observation or to treatment for one year with levamisole combined with fluorouracil. Patients with Stage C disease could also be randomly assigned to treatment with levamisole alone. The median followup time at this writing is 3 years (range, 2 to 5 1/2). Among the patients with Stage C disease, therapy with levamisole plus fluorouracil reduced the risk of cancer recurrence by 41 percent (P less than ). The overall death rate was reduced by 33 percent (P approximately 0.006).Treatment with levamisole alone had no detectable effect. The results in the patients with Stage B2 disease were equivocal and too preliminary to allow firm conclusions.toxic effects of levamisole alone were infrequent, usually consisting of mild nausea with occasional dermatitis or leukopenia, and those of levamisole plus fluorouracil were essentially the same as those of fluorouracil alone--i.e., nausea, vomiting, stomatitis, diarrhea, dermatitis, and leukopenia.these reactions were usually not severe and did not greatly impede patients' compliance with their regimen. CONCLUSION We conclude that adjuvant therapy with levamisole and fluorouracil should be standard treatment for Stage C colon carcinoma. Since most patients in our study were treated by community oncologists, this approach should be readily adaptable to conventional medical practice. Desde los años 50 se vinieron realizando numerosos ensayos clínicos con diversos esquemas de quimioterapia (QT) para intentar mejorar los resultados que obtenía la cirugía en el cáncer de colon (CC), aunque de forma aislada ninguno de ellos pudo demostrar un beneficio en la supervivencia sobre el grupo control (1). El presente estudio fue el primer ensayo clínico que logró demostrar que el tratamiento adyuvante conseguía mejorar la supervivencia y reducir la tasa de recidivas. A partir de estos resultados, en 1990, el National Institutes of Health (INH) estableció la recomendación de que todo enfermo con cáncer de colon en estadio III debía recibir tratamiento adyuvante durante 12 meses con 5- fluorouracilo (5FU)-levamisol (2). Por lo que se refiere al estadio II, Moertel y cols, en un artículo posterior, y con un mayor seguimiento de la serie, comunicaron que la asociación 5FUlevamisol incrementaba la supervivencia libre de enfermedad (SLE) a los 7 años frente al grupo control (79% vs. 71%), pero esto no se traducía en una mayor supervivencia global (SG), por lo que no se podía recomendar su empleo en este estadio (3). 1. Buyse M, Zeleniuch-Jacquotte A, Chalmers T. Adjuvant therapy of colon cancer: why we still don t know?. JAMA 1988;259: NIH consensus conference. Adjuvant therapy for patients with colon and rectal cancer. JAMA 1990;264: Moertel CG, Fleming TR, MacDonald JS, et al. Intergroup Study of fluorouracil plus levamisole as adjuvant therapy for stage II / Dukes B2 colon cancer. J Clin oncol 1995;13: Septiembre-Octubre 2006

2 Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT) investigators. Lancet. 1995;345: BACKGROUND The role of fluorouracil and folinic acid and adjuvant therapy for colon cancer is not clear. We undertook independently three randomised trials to find out the efficacy of fluorouracil and high-dose folinic acid after surgery for Dukes' B and C stage colon cancer.the three studies by the Gruppo Interdisciplinare Valutazione Interventi Oncologia (GIVIO), the National Cancer Institute Canada Clinical Trials Group (NCIC-CTG), and the Fondation Francaise de Cancerologie Digestive (FFCD) were pooled for combined analysis. Each trial was multicentre and used the same treatment regimen (fluorouracil mg/m 2 plus folinic acid 200 mg/m 2 daily for 5 days, every 28 days for 6 cycles).a pooled analysis of the results was done on the basis of a previously agreed protocol when there were sufficient events to detect at least a 10% reduction in mortality with 80% power patients with resected B (56%) and C (44%) carcinoma of the colon were enrolled and 1493 were confirmed as eligible. 736 were assigned to the treatment group and 757 to the control group. Fluorouracil/folinic acid significantly reduced mortality by 22% (95% CI 3-38; p = 0.029) and events by 35% (22-46; p < ), increasing 3-year event-free survival from 62% to 71% and overall survival from 78% to 83%. Compliance with treatment was good; more than 80% of patients completed the planned treatment. Side-effects were clinically acceptable with only 1 treatment-related death. The commonest side-effects were gastrointestinal, but severe toxic effects (WHO grade 4) occurred in fewer than 3% of cases. CONCLUSION We conclude that fluorouracil plus high-dose folinic acid is a well-tolerated and effective 6- month adjuvant regimen for colon cancer. El 5FU modulado con leucovorín (LV) representaba en la década de los 80 uno de los tratamientos más activos en el CC diseminado. Por ello, se iniciaron diversos estudios con esta combinación para investigar su posible papel en la adyuvancia. Sin embargo, tras publicarse los resultados del INT 0035 y las recomendaciones el INH, estos ensayos tuvieron que cerrarse prematuramente dado que la mayoría incluía un grupo control sin tratamiento. En el presente estudio se muestran los resultados obtenidos tras realizar un análisis conjunto de los datos procedentes de tres ensayos clínicos diferentes, pero con un diseño similar. La conclusión fue que con sólo 6 ciclos de 5FU-leucovorín se podían alcanzar resultados similares a los que se lograban con 12 ciclos de 5FU-levamisol. En Estados Unidos, otros grupos como el NCCTG y la Clínica Mayo o el NSABP confirmaron la eficacia de la combinación de 5FU-leucovorín (1,2). Durante los años siguientes se realizaron diversos estudios dirigidos a contestar cuál era la duración óptima del tratamiento (6 vs 12 meses) y si era mejor la combinación 5FU-leucovorín-levamisol que 5FU-leucovorín o 5FU-levamisol (3,4,5,6). El resultado fue que en Europa se consideró como tratamiento estándar el esquema de 5FU-leucovorín (dosis bajas) durante 6 meses, mientras que en USA este honor fue compartido tanto por el esquema de 5FU- leucovorín a dosis bajas como por el esquema de 5FU- leucovorín (dosis altas) cada 14 días. 1. O Connell M, Maillard J, MacDonald J, et al. An Intergroup trial of intensive course 5FU and low dose leucovorin as surgical adjuvant therapy for high risk colon cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1993;15: Wolkmark K, Rockette H, Fisher B, et al. The benefit of leucovorin-modulted fluorouracil as postoperative adjuvant therapy for primary colon cancer: Results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol C-03. J Clin Oncol 1993;11: O Connell MJ, Laurie JA, Kahn M, et al. Prospectively randomized trial of postoperative adjuvant chemotherapy in patients with high-risk colon cancer. J Clin Oncol 1998;16: Septiembre-Octubre

3 4. Wolkmark K, Rockette H, Mamounas E, et al. Clinical trial to assess the relative efficacy of fluorouracil and leucovorin, fluorouracil and levamisole, and fluorouracil, leucovorin, and levamisole in patients with Dukes B and C carcinoma of the colon: Results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel project C-04. J Clin Oncol 1999;17: Haller DG, Catalano PJ, MacDonald JS, et al. Fluorouracil, leucovorin and levamisole adjuvant therapy for colon cancer: Fiveyear final report of INT Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:256 (abst 982). 6.Anonymous. Comparison of fluorouracil with additional levamisole, higher-dose folinic acid, or both, as adjuvant chemotherapy for colorectal cancer: a randomized trial. QUASAR Collaborative Group. Lancet 2000;355: Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/ Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC) Investigators. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, Navarro M, Tabernero J, Hickish T, y cols. N Engl J Med. 2004; 350: BACKGROUND The standard adjuvant treatment of colon cancer is fluorouracil plus leucovorin (FL). Oxaliplatin improves the efficacy of this combination in patients with metastatic colorectal cancer.we evaluated the efficacy of treatment with FL plus oxaliplatin in the postoperative adjuvant setting. We randomly assigned 2246 patients who had undergone curative resection for stage II or III colon cancer to receive FL alone or with oxaliplatin for six months. The primary end point was disease-free survival. A total of 1123 patients were randomly assigned to each group. After a median follow-up of 37.9 months, 237 patients in the group given FL plus oxaliplatin had had a cancer-related event, as compared with 293 patients in the FL group (21.1 percent vs percent; hazard ratio for recurrence, 0.77; P=0.002). The rate of disease-free survival at three years was 78.2 percent (95 percent confidence interval, 75.6 to 80.7) in the group given FL plus oxaliplatin and 72.9 percent (95 percent confidence interval, 70.2 to 75.7) in the FL group (P=0.002 by the stratified log-rank test). In the group given FL plus oxaliplatin, the incidence of febrile neutropenia was 1.8 percent, the incidence of gastrointestinal adverse effects was low, and the incidence of grade 3 sensory neuropathy was 12.4 percent during treatment, decreasing to 1.1 percent at one year of follow-up. Six patients in each group died during treatment (death rate, 0.5 percent). CONCLUSIONS Adding oxaliplatin to a regimen of fluorouracil and leucovorin improves the adjuvant treatment of colon cancer. A finales de la década de los 90, se se había demostrado que en el CCR avanzado la poliquimioterapia era superior al 5FU- leucovorín, por lo que era lógico pensar que las combinaciones de 5FUleucovorín con oxaliplatino o CPT-11 podían mejorar los resultados que obtiene el 5FU-leucovorín en el tratamiento adyuvante. Sin embargo, curiosamente esto sólo se ha conseguido con las combinaciones que incluyen oxaliplatino y no con las de CPT-11 (1,2,3). El estudio MOSAIC fue el primero en demostrar que la administración de un esquema con oxaliplatino (FOLFOX4) lograba mejorar significativamente la SLE a 3 años en comparación con 5FU-leucovorín (71.8% vs 65.5%; p<0.001), con una reducción del 23% del riesgo de recurrencia. En lo referente a la toxicidad, ésta fue aceptable, aunque cabe destacar que el 12% de los enfermos desarrollaron neuropatía grado 3 y que el 1% la mantenía al cabo de 1 año. Las principales críticas a este estudio residen en que el objetivo primario fue la SLE a 3 años y no la SG 36 Septiembre-Octubre 2006

4 a 5 años como se había hecho hasta entonces. Sin embargo, en un estudio que analizó la evolución de enfermos procedentes de 15 ensayos clínicos tratados de forma adyuvante con esquemas de 5FU, los autores llegaron a la conclusión de que existía una fuerte correlación entre la S.L.E. a los 3 años y la S.G. a los 5 años (correlación= 0.94) (4). A pesar de ello, cabe esperar a que se disponga de un seguimiento suficiente para confirmar si se produce un incremento en la SG a 5 años. Recientemente, se han comunicado los resultados del estudio del NSABP C-07 que comparó el régimen FLOX (oxaliplatino/5fuleucovorín) o 5FU-leucovorín (según el esquema del Roswell Park). La SLE a 3 años en el brazo con oxliplatino fue del 76.5%, mientras que en grupo control fue de 71.6%, lo que supone una reducción del riesgo de recurrencia del 21% (p=0.0004) (5). 1. Saltz LB. Niedzwiecki D. Hollis RM et al. Irinotecan plus fluorouracil/leucovorin (IFL) versus fluorouracil/leucovorin alone (FL) in stage III colon cancer (intergroup trial CALGB C89803). Proc ASCO 2004;23: Abstr Ychou M, Raoul JL, Douillard JY, et al.a phase III randomized trial of LV5FU2 + CPT-11 vs LV5FU2 alone in adjuvant high risk colon cancer (FNCLCC Accord2/ FFCD9802). Proc ASCO 2005;23: Van Cutsem E, Labianca R, Hossefeld D, et al. Randomized phase III trial comparing infused irinotecan/5-fluorouracil (5- FU)/folinic acid (IF) versus 5-FU/FA (F) in stage III colon cancer patiets (pts) (PETACC-3). Proc ASCO 2005;23: LBA8. 4. Sargent DJ,Wieand HS, Haller DG, et al. Disease free survival versus overall survival as prmary end point for adjuvant colon cancer studies: individual patient data from patients on 18 randomized trials. J Clin Oncol 2005; 23: Wolmark N,Wieand S, Kuebler JP, et l.a phase III trial comparing 5FULV to 5FULV + oxaliplatin in stage II or III carcinoma of the colon: Results of NSABP Protocol C-07. Proc Am Soc Clin Oncol 2005,23:3500 Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer Twelves C, Wong A, Nowacki MP, Abt M, Burris H 3rd, Carrato A, y cols. N Engl J Med. 2005;352: BACKGROUND Intravenous bolus fluorouracil plus leucovorin is the standard adjuvant treatment for colon cancer. The oral fluoropyrimidine capecitabine is an established alternative to bolus fluorouracil plus leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer. We evaluated capecitabine in the adjuvant setting. We randomly assigned a total of 1987 patients with resected stage III colon cancer to receive either oral capecitabine (1004 patients) or bolus fluorouracil plus leucovorin (Mayo Clinic regimen; 983 patients) over a period of 24 weeks. The primary efficacy end point was at least equivalence in disease-free survival; the primary safety end point was the incidence of grade 3 or 4 toxic effects due to fluoropyrimidines. Disease-free survival in the capecitabine group was at least equivalent to that in the fluorouracil-plus-leucovorin group (in the intentionto-treat analysis, P<0.001 for the comparison of the upper limit of the hazard ratio with the noninferiority margin of 1.20). Capecitabine improved relapse-free survival (hazard ratio, 0.86; 95 percent confidence interval, 0.74 to 0.99; P=0.04) and was associated with significantly fewer adverse events than fluorouracil plus leucovorin (P<0.001). CONCLUSIONS Oral capecitabine is an effective alternative to intravenous fluorouracil plus leucovorin in the adjuvant treatment of colon cancer. Este estudio se diseñó con la idea de demostrar la equivalencia entre ambos tratamientos en cuanto a la SLE. Sin embargo, tras una mediana de seguimiento de 51 meses, la SLE del grupo tratado con Capecitabina fue del 64.6%, mientras que la del grupo control fue del 61%, lo que estuvo en el límite de la significación estadística (p=0.055). No se detectaron diferencias en la supervivencia global. En relación con la toxicidad, la capecitabina indujo una menor toxicidad gastrointestinal y hematológica, aunque fue más frecuente el síndrome mano-pie. Septiembre-Octubre

5 Por su parte, el grupo cooperativo NSABP investigó la actividad de otra fluoropirimidina oral, el UFT, en la adyuvancia. El ensayo NSABP C-06 se diseñó para demostrar equivalencia en la supervivencia global entre la modulación de UFT con leucovorín y la combinación de 5FU- leucovorín. Los resultados mostraron que ambos esquemas eran equivalentes en cuanto a supervivencia global, SLE y toxicidad, aunque el UFT- leucovorín ofrecía alguna ventaja en alguna de las escalas de calidad de vida empleadas (1). Estos dos estudios sugieren que las fluoropirimidinas orales pueden tener un papel en el tratamiento adyuvante de aquellos enfermos que previsiblemente no puedan tolerar la toxicidad de la poliquimioterapia con oxliplatino, y en los cuales sea preferible la comodidad de la administración oral. 1. Lembersky BC,Wieand HS, Petrelli NJ, O'Connell MJ, Colangelo LH, Smith RE, y cols. Oral uracil and tegafur plus leucovorin compared with intravenous fluorouracil and leucovorin in stage II and III carcinoma of the colon: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol C-06. J Clin Oncol. 2006;24: American Society of Clinical Oncology recommendations on adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer Benson AB 3rd, Schrag D, Somerfield MR, Cohen AM, Figueredo AT, Flynn PJ, y cols. J Clin Oncol Aug 15;22(16): PURPOSE To address whether all medically fit patients with curatively resected stage II colon cancer should be offered adjuvant chemotherapy as part of routine clinical practice, to identify patients with poor prognosis characteristics, and to describe strategies for oncologists to use to discuss adjuvant chemotherapy in practice. An American Society of Clinical Oncology Panel, in collaboration with the Cancer Care Ontario Practice Guideline Initiative, reviewed pertinent information from the literature through May A literature-based meta-analysis found no evidence of a statistically significant survival benefit of adjuvant chemotherapy for stage II patients. Recommendations The routine use of adjuvant chemotherapy for medically fit patients with stage II colon cancer is not recommended. However, there are populations of patients with stage II disease that could be considered for adjuvant therapy, including patients with inadequately sampled nodes, T4 lesions, perforation, or poorly differentiated histology. CONCLUSION Direct evidence from randomized controlled trials does not support the routine use of adjuvant chemotherapy for patients with stage II colon cancer. Patients and oncologists who accept the relative benefit in stage III disease as adequate indirect evidence of benefit for stage II disease are justified in considering the use of adjuvant chemotherapy, particularly for those patients with highrisk stage II disease. The ultimate clinical decision should be based on discussions with the patient about the nature of the evidence supporting treatment, the anticipated morbidity of treatment, the presence of high-risk prognostic features on individual prognosis, and patient preferences. Patients with stage II disease should be encouraged to participate in randomized trials. Actualmente el papel de la quimioterapia adyuvante en el estadio II sigue siendo controvertido. En esta revisión se analizaron los datos procedentes de 37 ensayos clínicos y de 11 meta-análisis sin que se encontraran evidencias directas que pudieran avalar definitivamente su empleo. Diversos metaanálisis sugieren que el posible beneficio que ofrece el tratamiento adyuvante basado en 5FU en la 38 Septiembre-Octubre 2006

6 SLE a 5 años en el estadio II oscila entre el 2 y el 4% (1,2). El que estas cifras alcancen o no la significación estadística en un ensayo clínico en particular, depende más del número de enfermos incluidos que de la eficacia del tratamiento (3). No obstante, debe tenerse en cuenta que dentro del estadio II se incluye un grupo muy heterogéneo de enfermos con diferentes posibilidades de recaer. Tradicionalmente se considera que tienen un mayor riesgo de recidiva los pacientes con tumores T4 (definidos como los que se adhieren o invaden a órganos vecinos), los que cursan con perforación u obstrucción y aquellos con histología pobremente diferenciada. A estos factores, recientemente se ha añadido la cifra de ganglios linfáticos analizados, recomendándose un mínimo de 13 (4). Los datos actualizados procedentes del MOSAIC referidos al estadio II, sugieren que el subgrupo de pacientes de alto riesgo tratados con FOLFOX4 obtienen un incremento de la SLE a 4 años del 5% (84.9% vs 79.8%; hazard ratio, 0.72), lo que representa un beneficio similar al que se consigue en el estadio estadio C. Por todo ello, actualmente la decisión debe administrar un tratamiento adyuvante en pacientes con estadio II debe ser individualizada y discutida con el paciente, teniendo en cuenta el riesgo individualizado de recaída y la posible morbilidad del tratamiento. 1. Gill S, Loprinzi CL, Sargent DJ, et al. Pooled analysis of fluorouracil-based adjuvant therapy for stage II and III colon cancer: who benefits and how much?. J. Clin Oncol 2004;22: Figueredo A, Charette ML, Maroun J, et al. Adjuvant therapy for stage II colon cancer: a systematic review from the Cancer Care Notario Program in evidence-based care s gastrointestinal cancer disease site group. J Clin Oncol 2004;22: Grothey A, Sargent DJ. FOLFOX for stage II colon cancer? A commentary on the recent FDA approval of oxaliplatin for adjuvant therapy of stage III colon cancer. J Clin Oncol 2005;23: Swanson RS, Compton CC, Stewart AK, et al. The prognosis of T3N0 colon cancer is dependent on the number of lymph nodes examined. Ann Surg Oncol 2003;10: en la SEOM trabajamos por la oncología ayudas a la investigación publicaciones convocatoria de premios, congresos y cursos servicios web SOCIEDAD ESPAÑOLA DE O NCOLOGÍA M ÉDICA Conde de Aranda nº 20, 5º Dcha Madrid. Tel.: Fax: seom@seom.org Septiembre-Octubre