Denosumab en el tratamiento del cáncer de mama. Dr. José Ángel García Sáenz

Transcripción

1 Denosumab en el tratamiento del cáncer de mama Dr. José Ángel García Sáenz

2 Prevención de las complicaciones esqueléticas de las metástasis óseas Como tratamiento adyuvante Otros escenarios

3 TIPO DE TUMOR PACIENTES CON METASTASIS OSEAS Mieloma 95% Mama 70% Próstata 70% Tiroides 60% Vejiga 40% Melanoma 40% Pulmón 35% Riñón 30% Parkin & Coleman RE 2001

4 Complicaciones esqueléticas Radioterapia ósea 52 Fractura Cirugía ósea Compresión medular Mama Mieloma Próstata Pulmón Lipton A 2000

5 P P O O R 1 R 2 P P O O H 2 N HO P P O O N HO P P O O Cl Cl P P O O N HO N

6 Zoledrónico vs Pamidronato ZOLEDRONICO n:377 PAMIDRONATO n:389 Ptes con >1 evento 46% 49% NS Tº 1 er evento 376 días 366 días NS Análisis multivariable 20% riesgo SRE p<0,025 30% riesgo SRE en mts líticas p<0,01 Rosen 2003

7 Infusión mínima de 15 minutos Toxicidad renal, reacciones, OM 50% tendrán un evento esqueletico

8 RANKL RAN Hormonas Citoquinas Precursor de Osteoclasto RANK Osteoblasto Osteoclasto HUESO

9 Denosumab vs Zoledrónico n: 1026 n: 2046 n: 1020 Stopeck 2010

10 Tiempo al primer evento Tiempo a sucesivos eventos Stopeck 2010

11 Denosumab Zoledronico Primeros SRE 315/ /1040 NNT 16 Ptes con primer SRE 31% 36% P=0.006 Ptes >2 SRE 36% 44% P=0.021 RT sobre hueso 8% 12% HR 0.74; p=0.012 Hipercalcemia 28 ptes 58 ptes HR 0.48; p=0.035 Cirugía ósea 1% 1% NS Mejora QOL 34% 31% Martin M. 2012

12 FASE III Zoledrónico Denosumab Reacciones agudas 27.3% 10.4% Toxicidad renal 8.5% 4.9% Hipocalcemia 3.4% 5.5% Dolor dental 3.7% 5.6% Osteonecrosis M 1.4% 2.0% FASE EXTENSIÓN Deno Deno Zol Deno Hipocalcemia 4,3% 3.1% Osteonecrosis M 6.9% 5.5% Stopeck 2010 y 2016

13 Osteonecrosis de mandibula

14 Riesgo de Eventos Esqueléticos Lipton 2000, Stopeck 2010

15 Zoledronic should be considered as adjuvant therapy for postmenopausal patients who are deemed candidates for adjuvant systemic therapy. Risk factors for ONJ and renal impairment should be assessed. Data for adjuvant denosumab look promising but are currently insufficient to make any recommendation. Dhesy-Thind S. 2017

16 Adjuvant bisphosphonate treatment in early breast cancer (EBCTCG) Bone recurrence rate/year POSTMENOPAUSAL Death Rates POSTMENOPAUSAL Recurence outside bone POSTMENOPAUSAL Evento Poblacion N OR p Recidiva ósea Global Recidiva ósea PostM Recidiva no-ósea PostM Mortalidad PostM EBCTCG 2015

17 Adjuvant denosumab in breast cancer (ABCSG-18): A randomised, double-blind, placebo controlled Trial n: 1711 n: 3420 n: 1709 Gnant 2015

18 Risk of fracture (%) ABCSG-18: denosumab significantly delayed time to first clinical fracture vs placebo Percentage risk of fracture Overall cumulative incidence of first clinical fractures Denosumab: n = 92 Placebo: n = 176 HR = 0.50 (95% CI: ) P < Placebo Denosumab Months since randomisation Number at risk Placebo Denosumab Gnant 2015

19 Disease-free survival (%) ABCSG-18: DFS (ITT analysis*) Denosumab Placebo 93.8% 92.6% Number of events/patients HR (95% CI) vs placebo 88.9% 86.8% Denosumab 167/ ( ) Placebo 203/1709 Time since randomisation (months) P-value 83.5% 80.4% Cox Log-rank ITT analysis consitent with sensitivity analysis in which pts switching to another bone-active treatment were censored - HR denosumab vs placebo 0.07 (95% CI ; p=0.042) Gnant 2015

20 n: 4500 Estudio D-CARE

21 Denosumab as an add-on Neoadjuvant Treatment (GeparX) Kumel S 2017

22 Mediadores que regulan la expresión de RANKL Sigl V 2016

23 RANK and RANKL link female sex hormones to BRCA1 mutation-induced breast cancer Preclinical studies have linked BRCA1 mutation mediated tumourigenesis to female sex hormones. Epidemiological studies suggest that early pregnancies do not confer reduced BC risk in BRCA1-mut carriers. Prophylactic salpingo-oophorectomy significantly reduces BC risk in BRCA1-mutation carriers. Kumel S 2017

24 Hormonas sexuales CA Mama BRCA1 RANK-L Inhibición Prevención?

25 Denosumab: a way to prevent breast cancer? Kumel S 2017

26 Las metástasis óseas son frecuentes y causan morbilidad en cáncer de mama Denosumab es superior a Zoledrónico en retrasar el primer y sucesivos SRE Menos rx infusionales y nefrotoxicidad

27 Denosumab reduce el riesgo de fractura en postmenopausicas que reciben IAs adyuvante pero no está plenamente esclarecido su papel como tto adyuvante Se estudia el bloqueo de RANK-L como prevención del cáncer de mama BRCA1

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