QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE ÍNDICE

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1 QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE ÍNDICE 1. DEFINICIÓN DE TRATAMIENTO ADYUVANTE ES NECESARIO? TIPOS DE TRATAMIENTO ADYUVANTE QUIMIOTERAPIA: SELECCIÓN DE TRATAMIENTO TERAPIAS DIRIGIDAS: HER INTEGRACIÓN DE TRATAMIENTO ADYUVANTE SELECCIÓN DE TRATAMIENTO: FACTORES CLÍNICOS. GUÍAS DE TRATAMIENTO SELECCIÓN DE TRATAMIENTO: HERRAMIENTAS ON LINE SELECCIÓN DE TRATAMIENTO: SUBTIPOS INTRÍSECOS SELECCIÓN DE TRATAMIENTO: PERFILES DE EXPRESIÓN GÉNICA REFERENCIAS APÉNDICE APÉNDICE

2 Alejandro Martinez, María Gonzalez-Cao Instituto Oncológico Rosell. Hospital quirón-dexeus Barcelona 1. DEFINICIÓN DE TRATAMIENTO ADYUVANTE Tratamiento adyuvante o complementario es el que se administra tras la realización de un tratamiento con intención curativa con el objetivo de disminuir la probabilidad de reaparición de la enfermedad. Concretamente en el caso del cáncer de mama será el realizado tras una cirugía con resección completa del tumor. 2. ES NECESARIO? Diversos estudios han demostrado que las prácticas de screening para diagnóstico precoz y la utilización del tratamiento complementario tras la cirugía han supuesto una reducción en el riesgo de mortalidad por cáncer de mama(1,2). Concretamente en este último supuesto, metaanálisis recientes muestran que cuando se comparan esquemas actuales de quimioterapia frente a no realizar tratamiento adyuvante hay un beneficio en la reducción de mortalidad por cáncer de mama de aproximadamente un 35% y una reducción de un tercio en el riesgo de muerte por cáncer de mama a 10 años (3). 3. TIPOS DE TRATAMIENTO ADYUVANTE En el caso del cáncer de mama, el tratamiento adyuvante sistémico engloba tres tipos de tratamiento: Quimioterapia, Hormonoterapia y tratamiento con terapias dirigidas (Targeted therapies). La decisión de iniciar tratamiento adyuvante y el tipo a utilizar se establece en función del riesgo de recaída de la enfermedad tras el tratamiento quirúrgico, el hipotético beneficio del tratamiento, las preferencias y comorbilidades de la paciente y la toxicidad esperada, así como de las características biológicas del tumor. 4. QUIMIOTERAPIA: SELECCIÓN DE TRATAMIENTO La quimioterapia adyuvante tiene como objetivo principal erradicar la enfermedad tumoral micrometastásica. Habitualmente se prefiere el uso de varios agentes utilizados de forma secuencial o combinada con diferente mecanismo de acción y que no tengan resistencia cruzada (poliquimioterapia). Los agentes quimioterápicos más utilizados se encuentran en el apéndice 1 2

3 Existen diversas combinaciones de quimioterapia que se pueden considerar como adecuadas a la hora de instaurar la terapia adyuvante (apéndice 2). El Early Breast Cancer Triallists Collaborative Group se reúne cada 5 años con el objetivo de revisar los resultados de los ensayos clínicos realizados en cáncer de mama. En el año 2012 publico el metaanálisis de aproximadamente mujeres tratadas con quimioterapia adyuvante (3). Esta revisión confirma que frente a los esquemas más antiguos utilizados (Adriamicina-ciclofosfamida x4, Ciclofosfamida-5FU- Metrotexate) esquemas con dosis acumulativas mayores de un esquema basado en antraciclinas o combinaciones de adriamicina y taxanos suponen una mayor eficacia. 5. TERAPIAS DIRIGIDAS: HER2 El HER2 es un receptor que pertenece a la familia de los receptores de crecimiento epidérmico (EGFR) y juega un importante papel en múltiples procesos celulares relacionados con la diferenciación, migración, proliferación y supervivencia celular. En aproximadamente un 15-20% de los tumores de mama existe una sobreexpresión de este receptor o una amplificación de su gen, fenómeno que frecuentemente se ha relacionado con enfermedades más agresivas y de peor pronóstico. A este grupo de tumores se les denomina HER2 positivo. Para conocer si un tumor de mama pertenece a este grupo se usan técnicas de inmunohistoquímica o de hibridación in situ (FISH). Un tumor se considera como HER2+ cuando presenta unatinción con inmunohistoquímica intensa (3+) o un FISH positivo (4). Como recomendación, a toda paciente diagnosticada de carcinoma debe testarse la presencia o ausencia de HER2. La importancia de reconocer un tumor de mama HER2 + radica en la existencia de tratamiento con anticuerpos monoclonales dirigidos específicamente contra el componente extracelular del receptor HER2, denominado Trastuzumab. Varios ensayos han demostrado un beneficio de la asociación del Trastuzumab con quimioterapia en pacientes con tumores HER2 positivos en términos de supervivencia libre de progresión y supervivencia global (5). Así, los tumores de mama HER2+ y de tamaño superior a un centímetro deberán recibir tratamiento con Trastuzumab, en general en combinación con quimioterapia. A pesar de que no se ha estudiado de forma específica en tumores más pequeños, dado que se asume un peor pronóstico, se plantea tratamiento con Trastuzumab adyuvante. La duración optima del tratamiento con Trastuzumab es de un año. 3

4 6. INTEGRACIÓN DE TRATAMIENTO ADYUVANTE De forma simplificada los tratamientos adyuvantes se integran de la siguiente forma: En los tumores que presentan sobreexpresión de HER2 se ha de plantear tratamientos con anticuerpos antiher2 (Trastuzumab), generalmente en combinación con quimioterapia. Si no existe una sobreexpresión de HER2 ni de receptores hormonales (lo que se denomina clínicamente como subtipo triple negativo) la única opción de tratamiento adyuvante a plantear es la quimioterapia. En tumores con receptores hormonales positivos, HER2 negativos se ha de plantear en algún momento de la adyuvancia el tratamiento hormonal. La necesidad de instaurar, además, tratamiento con quimioterapia en esta situación viene determinada por factores clínicos y por las características anatomopatológicos y moleculares del tumor. Si el tumor presenta además de receptores hormonales positivos, HER2 se realizara tratamiento combinado con Quimioterapia, Trastuzumab y tratamiento hormonal. Se estima que aproximadamente un 70-80% de los pacientes a los que se prescribe quimioterapia adyuvante sobrevivirían sin ella (2). Es por esto que es de vital importancia reconocer que pacientes necesitan de este tratamiento y cuáles no, evitando una toxicidad, un gasto farmacéutico y de recursos humanos innecesario. Con el fin de ayudar al clínico en la toma de esta decisión crítica se dispone de una serie de herramientas que incluyen guías de clínicas de tratamiento, herramientas on line y tests basados en la expresión de perfiles génicos cuyo objetivo es reconocer que pacientes tienen un alto riesgo de recaída o muerte. 7. SELECCIÓN DE TRATAMIENTO: FACTORES CLÍNICOS. GUÍAS DE TRATAMIENTO. Uno de criterios básicos para la instauración de tratamiento adyuvante con quimioterapia son los factores clínicos e histopatológicos del tumor. De forma simplificada, tumores con un tamaño inferior a 0,5 cm generalmente no requieren de tratamiento adyuvante. Algunos de los factores que se han relacionado, por el contrario, con la necesidad de iniciar el tratamiento de quimioterapia adyuvante son los siguientes: 4

5 - Tumor >2 cm (T2) - Ganglios positivos - Grado 3 - Invasión vascular o linfática a nivel intratumoral - RE y RP negativos - Ki-67 alto - Edad <35 años - Her2+ con >0,5 cm Se encuentran disponibles diversas guías clínicas que intentar integrar los factores comentados, sirviendo como ayuda en la toma de decisiones: Guías NCCN (National Clinical Practice Guidelines): Estas guías, disponibles online, se componen de algoritmos que aportan recomendaciones sobre el screening, diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la gran mayoría de tumores, acompañadas del grado de evidencia de dichas recomendaciones. (6) Consenso de expertos internacionales de St. Gallen: Son guías de tratamiento adyuvante para el cáncer de mama en fase precoz obtenidas mediante consenso de expertos recogidas en reuniones periódicas.(7) 8. SELECCIÓN DE TRATAMIENTO: HERRAMIENTAS ON LINE Adjuvant! Online, es una herramienta que sirve como apoyo a los clínicos y pacientes en la toma de decisiones en el tratamiento del carcinoma de mama localizado (8). En función de parámetros clínicos y anatomopatológicos introducidos obtenemos el riesgo de recurrencia y mortalidad a 10 años y el teórico beneficio del tratamiento sistémico adyuvante, tanto hormonal como quimioterápico. 9. SELECCIÓN DE TRATAMIENTO: SUBTIPOS INTRÍNSECOS Si bien las herramientas clínicas comentadas han contribuido a una disminución de la mortalidad por cáncer de mama en las pasadas décadas, no permiten una aproximación personalizada del tratamiento. Así, se estima que mediante su uso un 60% de las pacientes con carcinoma de mama en fase precoz recibirán tratamiento, de las cuales menos de un 20% se beneficiarán de ella (3). Actualmente se reconoce que con el término cáncer de mama se hace referencia a un grupo muy heterogéneo de enfermedades que afectan a una misma estructura 5

6 anatómica pero con diferentes factores de riesgo, presentación clínica, pronóstico y respuesta a los tratamientos. En el año 2000 se publicó una clasificación de los cánceres de mama en función del patrón de expresión de diversos genes caracterizados por técnicas de microarray de DNA (9). Para esta técnica se escogieron genes relacionados con el receptor de estrógenos, con el HER2, la proliferación celular y una agrupación de genes denominados basal-cluster. En función de la expresión de estos genes se reconocieron la existencia de al menos cuatro subtipos moleculares, denominados subtipos intrínsecos de cáncer de mama: Luminal, Her2 enriched (Her2 positivo), basal, normal-like. Esta clasificación inicial con el tiempo se ha ido ampliando y subdividiendo en posteriores estudios; para simplificar, nos centraremos en los subtipos de mayor transcendencia en la clínica. 1. Luminales, que corresponden al subgrupo más frecuente. Se caracteriza por expresión relacionados con la activación del receptor estrogénico. Este grupo se subdivide en dos, denominados Luminal A y Luminal B. El luminal A se caracteriza por una alta expresión de genes relacionados con el receptor estrogénico y baja de los relacionados con Her2 y la proliferación. Corresponde al grupo más frecuente, en torno a un 50-60%, relacionados con una alta sensibilidad al tratamiento hormonal, recaídas tardías y un mejor pronóstico. El Luminal B (aproximadamente un 10-20% de los tumores de mama) se caracteriza por presentar también expresión de genes relacionados con el receptor estrogénico, aunque en menor grado. Además presenta una expresión más variable del Her2 y alta expresión de genes de proliferación, lo que se traduce en un fenotipo más agresivo y un peor pronostico que los tumores clasificados como luminal A. Con las técnicas de inmunohistoquímica habituales, se considera un tumor luminal A cuando la cuando la inmunohistoquímica muestra RE+ y Her2- e índices de proliferación celular como el Ki-67 bajo (<14%); los luminales B serán los que presentan RE+, HER2 negativo o positivo y un Ki-67 alto(10). 2. HER2- enriched, al que corresponden aproximadamente un 10-15% de los tumores de mama. Se caracteriza por una alta expresión de los genes relacionados conel Her2 y con la proliferación celular y negativo para receptores estrógeno. Tradicionalmente se ha relacionado con un mal pronóstico. No obstante los 6

7 tratamientos dirigidos contra el Her2,de extendido uso en la actualidad, han contrarrestado este pronóstico pobre. 3. Subtipo basal (Basal-like): corresponde a un 10-20% de los tumores de mama y se caracteriza por la ausencia de expresión de genes relacionados con el HER2 y los receptores hormonales. Suelen aparecer a edades más precoces, con un mayor tamaño, alto grado histológico y tendencia a la afectación axilar. Su traducción inmunohistoquímica serían los tumores llamados triple negativos (RE negativos, RP negativos, Her2 negativos), aunque ambos términos no son completamente equivalentes, dado que hasta en un 30% puede haber discordancia. A pesar de ser tumores quimiosensibles, presentan un curso agresivo, con recaídas precoces y un peor pronóstico. La mayor parte de los tumores relacionados con mutaciones germinales del BRCA1 pertenecen a este grupo en la clasificación de subgrupos intrínsecos Como ya se ha comentado, es importante recordar que los subtipos de carcinoma de mama descritos mediante técnica de expresión génica no son fácilmente reproducibles en la práctica clínica, y no necesariamente se corresponden con los que se identifican mediante técnicas convencionales de anatomía patológica realizadas en el tumor. De esta forma, por ejemplo, tumores clasificados como HER2 positivos pueden aparecer en la clínica como HER2 negativos. Aún así, se han creado perfiles de expresión basados en inmunohistoquímica, de fácil obtención que sirven como sustitutos de estos tipos de patrones de expresión génica. Esta clasificación de subgrupos intrínsecos tiene un doble interés: a) Pronóstico: siendo el mejor pronóstico el correspondiente al Luminal A y el peor el que corresponde al basal-like. b) Terapeútico: los luminales A son tumores con alta sensibilidad al tratamiento hormonal; esta sensibildad es menor progresivamente en luminales B y HER2+ y Basal. De forma inversa, los tumores de mayor a menor quimiosensibilidad serán los basales, HER2+, luminal B y luminal A. 10. SELECCIÓN DE TRATAMIENTO: PERFILES DE EXPRESIÓN GÉNICA En la actualidad es posible realizar el estudio simultáneo de la expresión de un gran número de genes por parte del tumor e identificar diferentes perfiles moleculares de diferente pronóstico. Estas técnicas permiten una aproximación personalizada del tratamiento, complementando, sin sustituir, los factores clínicos ya comentados. Las más desarrolladas actualmente son las siguientes: 7

8 Oncotype Es una prueba que cuantifica la riesgo de recurrencia a 10 años en bajo, intermedio o alto en función de un puntaje (RS) a partir de un estudio de 21 genes en tumores de mama con ganglios negativos y receptores hormonales positivos. También nos informa de la magnitud del beneficio de la quimioterapia. MammaPrint Es otro test que en función del perfil de expresión de 70 genes predice el riesgo de metástasis en cáncer de mama con ganglios negativos y receptores hormonales positivos o negativos y/o Her2. PAM50 Este test nos permite identificar el subtipo intrínseco. Este resultado, combinado con el tamaño tumoral establece una puntuación (denominada ROR) que identifica el tumor como de alto, medio o bajo riesgo 11. REFERENCIAS 1. Berry DA Effect of screening and adjuvant therapy on mortality from breast cancer. NEJM 2005;353: Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group Effect of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: and overview of the randomized trials. The Lancet 2005;365: Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among women in 123 randomised trials. 4. Wolff A. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Guideline Recommendations for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 testing in Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology 2007;25: Moja L. Trastuzumab containing regimens for early breast cancer. Cochrane Database Syste Rev 2012;4:CD Goldhisrch A. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer Annals of Oncology 2013; 24:

9 Perou CM Molecular portraits of human breast cancer tumours. Nature 2000;406: Cheang MC. Ki67 index, Her2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cáncer. J Natl Cancer Inst 2009;101 :

10 APÉNDICE 1 Fármacos quimioterápicos utilizados en adyuvancia de cáncer de mama ANTRACICLINAS // ADRIAMICINA / DOXORUBICINA // EPIRUBICINA TAXANOS // PACLITAXEL // DOCETAXEL AGENTES ALQUILANTES // CICLOFOSFAMIDA // CARBOPLATINA ANTIMETABOLITOS 5-FU ANTIFOLATOS // METOTREXATE APÉNDICE 2 Esquemas de quimioterapia más utilizados en adyuvancia Esquemas con antraciclinas AC: Adriamicina 60mg/m2 + Ciclofosfamida 600mg/m2 cada 21 días x 4 ciclos. FAC: 5-Fluorouracilo 500mg/m2+Adriamicina 50mg/m2 + Ciclofosfamida 500mg/m2 cada 3 semanas. FEC: 5-Fluorouracilo 600 mg/m2+epirubicina 90 mg/m2+ciclofosfamida 600mg/m2. Esquemas sin antraciclinas CMF: Ciclofosfamida 100 mg/m2 oral durante días 1 a 14+Metotrexate 40 mg/m2 EV días 1 y 8+5 Fluorouracilo 600 mg/m2 días 1 y 8 cada 28 días. TC: Docetaxel 75 mg/m2 + Ciclofosfamida 600 mg/m2 cada 21 días x 4 ciclos. Combinaciones de antraciclinas con taxanos TAC: Docetaxel 75 mg/m2+adriamicina 50mg/m2 + Ciclofosfamida 500mg/m2 cada 21 días x 6 ciclos. ACT - incluye dos opciones: a) AC-Paclitaxel semanal: AC 14 x 4 ciclos seguido de Paclitaxel semanal 80mg/m2 durante 12 semanas. b) AC-Paclitaxel bisemanal: Adriamicina 60mg/m2 + Ciclofosfamida 600mg/m2 cada 14 días x 4 ciclos seguido de Paclitaxel 175 cada 15 días x 4 ciclos. 10

11 FEC-Docetaxel: FEC x 3 ciclos seguido de Docetaxel 100 mg/m2 cada 21 días x 3 ciclos. FEC/FAC -Paclitaxel semanal. Esquemas con Trastuzumab (duración de Trastuzumab 1 año en ciclos de 3 semanas tras finalizar quimioterapia). FEC x 4 ciclos ó AC x 4 - Paclitaxel semanal o bisemanal asociado a Herceptín. TCH: Docetaxel 75 mg/m2, Carboplatino AUC 6 y Trastuzumab cada 3 semanas x 6 ciclos. 11