Biomarcadores pronósticos en pacientes con sepsis Leonardo Lorente UCI del H.U.Canarias (La Laguna, Tenerife)

Transcripción

1 Biomarcadores pronósticos en pacientes con sepsis Leonardo Lorente UCI del H.U.Canarias (La Laguna, Tenerife)

2 Declaración de potenciales conflictos de interés Pfizer Lilly Astellas Brahms Janssen-Cilag Novartis MSD Tyco-Covidien-Medtronic

3 Indice * Biomarcadores de disfunción (creatinina, bilirrubina, plaquetas) * Biomarcadores de hipoperfusión tisular (láctico) * Biomarcadores de inflamación diagnósticos y posiblemente pronósticos (procalcitonina y PCR) * Nuevos biomarcadores con posible modulación Mitocondria Apoptosis Oxidación Inflamación-Coagulación

4 La sepsis es una importante causa de muerte y coste económico * En EEUU existen muertes/año por sepsis grave - Wenzel RP. NEJM 2002;347:966-7 * En EEUU la sepsis grave provoca tantas defunciones anuales como el IAM y un coste anual nacional de $16.7 billones de dólares. Angus DC et al. Crit Care Med 2001;29: * En diferentes países mortalidad del 27% - 47% Flaaten H. Crit Care 2004;8: (Norruega) Nin N et al. Med Intensiva 2005;29: (España) Brun-Buisson C et al. Intensive Care Med 2004;30: (Francia). Finfer S et al. Intensive Care Med 2004;30: (Australia) Padkin A et al. Crit Care Med 2003;31: (Reino Unido) Silva E et al. Crit Care 2004;8:R251-R60. (Brasil)

5 Valor pronóstico de lactato y SOFA Marecaus G, et al. ICM 1996;22: Bakker J, et al. Am J Surg 1996;17: Shapiro NI, et al. Ann Emerg Med 2005;45: Phua J, Shock 2008;29: Vincent JL, et al. CCM 2006;34:

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7 Procalcitonina y P-C-R: biomarcador pronóstico Procalcitonina (sintetizada en hígado, riñones, celúlas musculares, adipocitos en respuesta toxinas bacterianas e inflamación) Liu D, et al. Plos One 2015;10:e (meta-análisis de 23 estudios con 3994 pacientes) Arora S, et al. Shock 2015;43: (meta-análisis de 25 estudios con 2353 pacientes) proteína C reactiva (sintetizada en hígado en respuesta a IL-6 por procesos infecciosos o inflamatorios) Kim MH. et al. Plos One 2015; 10: e (unicéntrico retrospectivo 670 pacientes) Ryu JA, et al. Plos One 2015; 10: e (unicéntrico retrospectivo 171 pacientes)

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9 Mitocondria Lorente L, et al. Crit Care Med 2011;39: COX ingreso Lorente L, et al. Crit Care 2014;18:R136 COX en 1ªs Resumen Lorente L, et al. JCC 2015;30(5): COX pacientes<controles Lorente L, et al. Crit Care 2012;16(1):R10. JT en 96p Lorente L, et al. PLoS One 2013;8:e JT en 292p Lorente L, et al. JCC 2016; 33:95-9. JT mas COX y menos muerte Oxidación Lorente L, et al. PLoS One 2013;8(1):e MDA Disfunción orgánica (creat, BR, plaq) Lorente L, et al. Crit Care 2013;17:R290. MDA en 1ªs Lorente L, et al. J Crit Care 2015;30(1):217.e7-12. TAC Hipoperfusión tisular (láctico) Lorente L, et al. J Crit Care 2015;30(4):860.e1-6. Melatonina Apoptosis Inflamación (procalcitonina y PCR) Lorente L, et al. Plos One 2014;9(10):e CK-18 Lorente L, et al. CCLM 2017 (aceptado). CK-18 semana Lorente L, et al. J Crit Care 2015;34: Caspasa-3 Inflamación- Coagulación Lorente L, et al. Crit Care 2009;13(5):R158. TIMP-1 Lorente L, et al. Plos One 2014;9:e94318.TIMP-1 en1ªs Lorente L, et al. Critical Care 2011;15(2):R97. scd40l Lorente L, et al. Thromb Res 2014;134: PAI-1 1ªs Lorente L, et al. Plos One 2015;10:e G/5G PAI-1: peor 4G/4G Lorente L, et al. JCC 2015; 30(5): SP Lorente L, et al. PLoS One 2014;9(8):e ADE Lorente L, et al. Int J Mol Sci 2016;17(11) G/C de IL-6: peor genotipo CC Pro-adrenomodulina Soluble triggering receptor expresses on myeloid cell-1 (stream-1) Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor (supar) Macrophage migration inhibitory factor (MIF) Presepsin o soluble CD14 Angiopoietin-1 y 2/Tie-2 receptor system

10 Función mitocondrial * * CITOPLASMA MITOCONDRIA * *

11 Mitocondria: niveles plaquetarios COX Antecedentes: mitocondria produce energía para funciones celulares. COX mayor consumo de oxígeno Previo: 1 estudio 28 pacientes en biopsia músculo (NS) Brealey D, et al. Lancet 2002;360: Nosotros 96 pacientes: menor COX al ingreso mayor mortalidad Lorente L, et al. Crit Care Med 2011;39: Posteriormente 198 pacientes: fallecidos menor COX durante la 1ª semana Lorente L, et al. Crit Care 2014;18:R136 Posteriormente 198 pacientes (fallecidos y vivos) menor COX durante la 1ª semana que los controles sanos Lorente L, et al. J Crit Care 2015;30(5):935-9 Explicación: posiblemente peor función celular en todas células Futuro: COX, cafeína aumenta niveles COX

12 Haplogrupo ADNmt

13 Mitocondria: ADN mitocondrial Previo: 2 estudios sin función mitocondrial Baudouin SV, et al. Lancet 2005;366: (ingleses mejor H) Yang Y, et al. Genet Med 2008;10: (chinos mejor R) Nosotros 96 pacientes: haplogrupo JT menor mortalidad y mas COX al 4º y 8º día (NS al ingreso) Lorente L, et al. Crit Care 2012;16(1):R10 Posteriormente 292 pacientes: haplogrupo JT menor mortalidad Lorente L, et al. PLoS One 2013;8:e73320 Posteriormente 198 pacientes: haplogrupo JT menor mortalidad y mas COX al ingreso Lorente L, et al. JCC 2016;33:95-99 Explicación: posiblemente mejor función celular en todas células Futuro: determinar haplogrupos para optimizar recursos

14 Oxidación celular

15 Oxidación: niveles séricos malondialdehido (MDA) Antecedentes: MDA marcador de peroxidación lipídica Previo: 1 estudio con 12 pacientes mayor MDA al ingreso mayor mortalidad, pero sin RLM Ogilvie AC, et al. ICM 1991;817:40-4e Nosotros 228 pacientes: mayor MDA al ingreso mayor mortalidad en RLM Lorente L, et al. PLoS One 2013;8(1):e53741 Posteriormente 328 pacientes: fallecidos mayor MDA durante la 1ª semana Lorente L, et al. Crit Care 2013;17:R290. Explicación: mayor MDA mayor peroxidación lipídica Futuro: antioxidantes para disminuir peroxidación lipídica

16 Oxidación: niveles séricos TAC Antecedentes: TAC es marcador de antioxidación Previo: 1 estudio con 73 pacientes mayor TAC al ingreso mayor mortalidad, pero sin RLM Chuang CC, et al. Crit Care 2006;10:R36 Nosotros 213 pacientes: mayor TAC al ingreso mayor mortalidad en RLM. Correlación entre TAC y MDA (rho= 0.16; P=0.02) Lorente L, et al. J Crit Care 2015;30(1):217.e7-12 Explicación: fallecidos mayor TAC para intentar compensar estrés oxidativo Futuro: antioxidantes para disminuir peroxidación

17 Oxidación: niveles séricos melatonina Antecedentes: La melatonina es sintetizada por la glándula pineal, y en otros órganos (retina, tracto gastrointestinal, timo, médula ósea, los linfocitos). Participa en la regulación del sueño, y además presenta un efecto antiinflamatorio, antioxidante, antiapoptótico y preservador de la función mitocondrial. Previo: 1 estudio con 20 pacientes mayores niveles al ingreso mayor mortalidad, pero sin RLM Bagci S, et al. Pediatric Crit Care Med 2012;13:e120-3 Nosotros: 201 pacientes mayor melatonina mayor mortalidad Lorente L, et al. J Crit Care 2015;30(4):860.e1-6. Explicación: mayor melatonina para intentar compensar estrés oxidativo Futuro: administrar melatonina

18 Apoptosis celular

19 Apoptosis: niveles séricos CK-18 Antecedentes: CK-18 es proteína del citoesqueleto intracelular de la mayoría de las células epiteliales. Durante la apoptosis se fragmenta y se libera al compartimiento extracelular y posteriormente a la sangre Previo: 1 estudio con 101 pacientes mayor CK-18 al ingreso mayor mortalidad, pero sin RLM Hofer S, et al. Crit Care 2009;13:R93 Nosotros 224 pacientes: mayor CK-18 al ingreso mayor mortalidad en RLM. Lorente L, et al. Plos One 2014;9(10):e Posteriormente 321 pacientes: fallecidos mayor CK-18 durante la 1ª semana Lorente L, et al. CCLM 2017 (ahead of print). Explicación: fallecidos mayor apoptosis celular Futuro: antiapoptóticos

20 Apoptosis: niveles séricos caspasa-3 Antecedentes: Las vías intrínseca y extrínsica de la apoptosis producen la muerte celular mediante la activación de la caspasa-3. Previo: 1 estudio con 220 pacientes mayores niveles al ingreso mayor mortalidad, pero sin RLM Nguyen HB, et al. J Inflamm (Lond) 2010;7:6 Nosotros 216 pacientes: caspasa-3 al ingreso mayor mortalidad en RLM. Lorente L, et al. J Crit Care 2015;34: Explicación: fallecidos mayor efector apoptosis celular Futuro: antiapoptóticos

21 Inflamación - Coagulación

22 Inflamación-Coagulación: niveles séricos TIMP-1 - MMP endoproteasas que controlan el recambio del tejido conectivo - son producidas por celulas inflamatorias y no (keratinocitos, fibroblastos, osteoclastos, condrocitos, celulas endoteliales) - MMP se clasifican según sustrato que protelizan en: colagenasas (MMP-1, 8 y 13), gelatinasas (MMP-2 y 9), estromelisinas (MMP-3, 10 y 11), elastasas (MMP-7 y 12) y de tipo-membrana (MMP-14, 15, 16 y 17). - Intervienen fisiológicamente en implantación del blastocito, el crecimiento, el ciclo menstrual, remodelación ósea. - Pero un exceso en la actividad de MMP se ha asociado con enfermedades que presentan un excesivo recambio de la MEC (arteriosclerosis, artritis, endometriosis y la invasión tumoral). - También contribuyen en la respuesta inmune. --- Intervienen en la proteolisis de la membrana basal de los vasos sanguíneos para que se produzca el reclutamiento de leucocitos en el sitio de la infección para destruir al patógeno --- Además, MMP liberan TNF-α e IL Además, MMP un papel en coagulación y fibrinolisis.

23 Inflamación-Coagulación: niveles séricos TIMP-1 Antecedentes: MMP proteinasas de la MEC. Propiedades proinflamatorias y procoagulantes. Previo: 1 estudio con 40 pacientes mayor TIMP-1/MMP- 9 al ingreso mayor mortalidad, pero sin RLM Hoffmann U, et al. Scand J Infec 2006;38: Nosotros 193 pacientes: mayor TIMP-1/MMP-9 al ingreso mayor mortalidad en RLM Lorente L, et al. Crit Care 2009;13:R158. Posteriormente 295 pacientes: fallecidos mayor TIMP- 1/MMP-9 durante la 1ª semana Lorente L, et al. Plos One 2014;9:e Explicación: asociación niveles TIMP-1 y PAI-1, más procoagulante y disfunción orgánica Futuro: doxiciclina y TC-modificadas reducen TIMP-1

24 Inflamación-Coagulación: niveles séricos scd40l - CD40 es un receptor de la tumor necrosis factor receptor superfamily (TNFRSF) y CD40L es un ligando de la tumor necrosis factor superfamily (TNFSF) - Son proteinas expresadas por plaquetas, LB, LT, monocitos - CD40L se libera a la sangre como soluble CD40L (scd40l) - efectos proinflamatorios y protrombóticos: -- induce expresión of interleukin IL-1, IL-6, IL-12, TNF-alfa Noelle RJ, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992;9: Mach F, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94: induce expresión tissue factor que activa via extrínseca activando F.VII Zhou L, et al. Thromb. Haemost 1998;79: Hezi-Yamit A, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102: Miller DL, et al. J Leukoc Biol 1998;63: Slupsky JR, et al. Thromb Haemost 1998;80: disminuye expresión de trombomodulina (inhibidor acción trombina) Miller DL, et al. J Leukoc Biol 1998;63: Slupsky JR, et al. Thromb Haemost 1998;80:

25 Inflamación-Coagulación: niveles séricos scd40l Antecedentes: scd40l es un miembro de la familia FNT expresado por las plaquetas. Tiene propiedades proinflamatorias y procoagulantes. Previo: 1 estudio 35 pacientes, pero sin RLM Nolan A, et al. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:301-8 Nosotros: 186 pacientes mayor scd40l mayor mortalidad Lorente L, et al. Critical Care 2011;15:R97 Explicación: niveles factor tisular, trombomodulina Futuro: estatinas disminuyen niveles scd40l

26 Inflamación-Coagulación: niveles plasmáticos PAI-1 Antecedentes: PAI-1 inhibe fibrinolisis y favorece trombos Previos: varios estudios al ingreso se asocia a mortalidad; Hermans PW, et al. Lancet 1999;354: García-Segarra G, et al. Intensive Care Med 2007;33: Madoiwa S, et al. Int J Hematol 2006;84: Kinasewitz GT, et al. Crit Care 2004;8:R Kornelisse RF, et al. J Infect Dis 1996;173: Brandtzaeg P, et al. Thromb Res 1990;57: Pralong G, et al. Thromb Haemost 1989;61: Shapiro NI, et al. Crit Care 2010;14:R182. Nosotros: 260 pacientes fallecidos mayor PAI-1 durante la 1ª semana Lorente L, et al. Thromb Res 2014;134: Explicación: mayor trombosis vascular y disfunción orgánica Futuro: inhibidores PAI-1

27 Inflamación-Coagulación: Polimorfismo 4G/5G del PAI-1 - Previos: meta-analisis 9 estudios genotipo 4G/4G mayor muerte Li L, et al. PLoS One 2013;8:e54883 en solo 2 estudios 4G/4G mayores niveles y muerte niños con enf meningococica Hermans PW, et al. Lancet 1999;354: adultos con shock séptico García-Segarra G, et al. ICM 2007; 33: Nosotros: 260 pacientes adultos (mayor serie) genotipo 4G/4G mayores niveles PAI-1 y muerte Lorente L, et al. Plos One 2015;10:e Explicación: mas trombosis vascular y disfunción orgánica - Futuro: determinar polimorfismo e inhibidores PAI-1

28 Inflamación-Coagulación: Polimorfismo -174 G/C (rs ) de IL-6 - Previos: meta-analisis 9 estudios sepsis genotipo CC no mayor muerte niveles IL-6 solo se reportaron en pequeños estudios en ningun estudio asociación genotipo, niveles y muerte Gao JW, et al. PLoS One 2015;10:e Nosotros: 263 pacientes adultos (mayor serie) genotipo CC menores niveles IL-6 y menos muerte Lorente L, et al. Int J Mol Sci 2016;17(11) - Explicación: menos respuesta inflamatoria y disfunción orgánica - Futuro: determinar polimorfismo

29 Inflamación-Coagulación: niveles substancia P Antecedentes: SP actúa en la neuroinflamación. Su papel en la sepsis no está claro (inflamación y aclaramiento microorganismos). Previos: menos SP en 42 septicos que controles Arnalich F, et al. Life Sci 1995;56:75-81 más SP en 61 septicos que controles Beer S, et al. Crit Care Med 2002;30: Nosotros: 238 pacientes fallecidos menos SP que vivos Lorente L, et al. JCC 2015;30(5):924-8 Explicación: vivos mas SP y mas aclaramiento germenes (animales) Lighvani S, et al. Eur J Immunol 2005;35: Verdrengh M, et al. Scand J Immunol 2008;67: Yang S, et al. Crit Care Med 2014;42: Futuro: medir SP

30 Inflamación-Coagulación: amplitud distribución eritrocitos>15.5% Antecedentes: ADE variacion en tamaño y forma. Previos: más ADE al ingreso en fallecidos septicos Braun E, et al. Crit Care 2011;15:R194 Lee JH, et al. Am J Emerg Med 2013;31:72 79 Ku NS, et al. Shock 2012;38: Jo YH, et al. Am J Emerg Med 2013; 31: Nosotros: 293 pacientes fallecidos mas ADE en 1ª semana y correlación con MDA y FNT-alfa Lorente L, et al. PLoS One 2014;9(8):e Explicación: pacientes con mas ADE tienen mas inflamación y oxidación Futuro: medir ADE

31 Mild-regional Pro-adrenomodulina Antecedentes: precursor adrenomodulina 185 aminoácidos pre-pro-adm, 164 pro-adm, 52 ADM Fracción media de pro-adm Péptido sintetizado por células endoteliales, fibroblastos, macrófagos. Tiene efectos vasodilatadores. Asociado con mortalidad Liu D, et al. BMCID 2016;16:232 (meta-análisis 8 estudios con 4119 pacientes con NAC)

32 Soluble triggering receptor expresses on myeloid cell-1 (stream-1) Antecedentes: expresado en células mieloides y facilita la respuesta de monocitos, macrófagos y neutrófilos Asociado con mortalidad: Li Z, et al. Am J Med Ssi 2016;6: (84 pacientes sepsis grave) Su L, et al. Inflammation 2012;6: (80 pacientes sepsis grave)

33 Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor (supar) Antecedentes: expresado en neutrófilos, linfocitos, monocitos Facilita la migración y adhesión de células inflmatorias desde torrente sanguíneo hacia los tejidos en la infección Asociado con mortalidad: Giamarellos EJ, et al. Crit Care 2012;16:R149. (1914 pacientes sepsis) Koch A, et al. Crit Care 2011;15:R63. (76 pacientes sepsis grave) Savva A, et al. J Infect 2011;63: (180 pacientes sepsis)

34 Macrophage migration inhibitory factor (MIF) Antecedentes: expresado en monocitos, macrófagos, linfocitods Facilita la migración y adhesión de células inflmatorias desde torrente sanguíneo hacia los tejidos en la infección Asociado con mortalidad: Gando S, et al. Inflammation 2007;30: (48 pacientes sepsis)

35 Presepsin o soluble CD14 Antecedentes: expresado en macrofagos, monocitos Inicia cascada inflamatoria activando Toll-like receptor-4 (TLR4) al entrar en contacto con lipopolisacáridos (LPS)bacterianos y las LPS-binding proteins (LBP) Asociado con mortalidad: Behnes M, et al. Crit Care 2014;18:507. (116 pacientes sepsis) Masson S, et al. Crit Care 2014;18:R6. (100 pacientes sepsis) Liu B A, et al. Crit Care 2013;17:R244. (859 pacientes sepsis)

36 Antecedentes: Angiopoietin/Tie-2 system: Angiopoietin-1 y 2 El receptor Tie-2 es expresado en el endotelio y tiene la función de estabilizar el endotelio, y es antiinflamatorio. Angiopoietin 1 y 2 son proteinas con efectos contrarios que actúan como ligandos del receptor Tie-2. Ang-1 estimua la acción del receptor Tie-2, y por lo tanto estabiliza el endotelio, y tiene efecto antiinflamatorio Ang-2 desestabiliza endotelio e induce inflamación porque bloquea la acción del receptor Tie-2. Asociado con mortalidad: bajo Ang-1 y alto Ang-2 Ricciuto DR, et al. CCM 2011;39: (70 pacientes sepsis grave) Sascha D, et al. CCM 2012;40: (270 pacientes sepsis) Tratamientos ratones sépticos reduce mortalidad: David S, et al. Cytokine 2011;55: (administrar Ago-1 recombinante)

37 Mitocondria Lorente L, et al. Crit Care Med 2011;39: COX ingreso Lorente L, et al. Crit Care 2014;18:R136 COX en 1ªs Resumen Lorente L, et al. JCC 2015;30(5): COX pacientes<controles Lorente L, et al. Crit Care 2012;16(1):R10. JT en 96p Lorente L, et al. PLoS One 2013;8:e JT en 292p Lorente L, et al. JCC 2016; 33:95-9. JT mas COX y menos muerte Oxidación Lorente L, et al. PLoS One 2013;8(1):e MDA Disfunción orgánica (creat, BR, plaq) Lorente L, et al. Crit Care 2013;17:R290. MDA en 1ªs Lorente L, et al. J Crit Care 2015;30(1):217.e7-12. TAC Hipoperfusión tisular (láctico) Lorente L, et al. J Crit Care 2015;30(4):860.e1-6. Melatonina Apoptosis Inflamación (procalcitonina y PCR) Lorente L, et al. Plos One 2014;9(10):e CK-18 Lorente L, et al. CCLM 2017 (aceptado). CK-18 semana Lorente L, et al. J Crit Care 2015;34: Caspasa-3 Inflamación- Coagulación Lorente L, et al. Crit Care 2009;13(5):R158. TIMP-1 Lorente L, et al. Plos One 2014;9:e94318.TIMP-1 en1ªs Lorente L, et al. Critical Care 2011;15(2):R97. scd40l Lorente L, et al. Thromb Res 2014;134: PAI-1 1ªs Lorente L, et al. Plos One 2015;10:e G/5G PAI-1: peor 4G/4G Lorente L, et al. JCC 2015; 30(5): SP Lorente L, et al. PLoS One 2014;9(8):e ADE Lorente L, et al. Int J Mol Sci 2016;17(11) G/C de IL-6: peor genotipo CC Pro-adrenomodulina Soluble triggering receptor expresses on myeloid cell-1 (stream-1) Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor (supar) Macrophage migration inhibitory factor (MIF) Presepsin o soluble CD14 Angiopoietin-1 y 2/Tie-2 receptor system

38 Muchas gracias por su atencion!