Genes del MHC Humano

Transcripción

1 HLA-DR en Monocitos y Macrófagos Nombre: Nicolás Opazo Ríos Docentes : Marcelo Castillo. Juan Luis Castillo. Tecnología Médica. Universidad de Concepción. Genes del MHC Humano class II class I DP DQ DR B C A B C A DP DQ DR

2 Enfermedad Injerto vs. Huesped Procesamiento antigénico de moléculas MHC-II 1. Los antígenos exógenos son endocitados y procesados por el sistema endosomal- lisosomal. 2.En el reticulo endoplásmico, las moléculas MHC-II se asocian con la cadena invariante li. 3 -Esta molécula impide la unión de pépticos a la MHC-II y la guía, a través del complejo Golgi, hasta un compartimiento de naturaleza ácida denominado MHC de clase II ( MHC), en donde ocurre la degradación parcial de la cadena li. 4. En la hendidura del MHC, permanece un fragmento de molécula li, denominado CLIP, hasta que con la colaboración de la proteína HLA-DM, sea intercambiado por el péptido derivados del antígeno exógeno.. - Así se genera una molécula de MHC clase II estable que será expresada en la superficie de la APC.

3 Procesamiento antigénico de moléculas MHC-II Ltheper CD4 1 endocitosis MHC-II antígenos degradación HLA-DM 4 MHC-II 3 MHC-II CLIP MHC 2 Proteina li li MHC-II Golgi Reticulo endoplásmico % de HLA-DR en monocitos Rango (%) Interpretación neonatos (**) Menor a 24 Normal Inmunodepresión. Cuadro infeccioso moderado a severo. Presencia de síndrome distrés respiratorio. Inmunodepresión severa. Presencia de inflamación sistémica, sepsis. Inmunodepresión severa, sepsis, compromiso vital severo de alto riesgo. ESTUDIO DE EXPRESION DE HLA-DR EN MONOCITOS METODOLOGIA : CITOMETRIA DE FLUJO EQUIPO : CITOMETRO DE FLUJO FACSCalibur ( BD) Juan Luis Castillo, Laboratorio De Citometria de Flujo, Hospital del Trabajador.

4 Sepsis, shock séptico y síndrome de disfunción multiorgánica. Sepsis: se define como la respuesta inflamatoria sistémica frente a la infección. Shock séptico: cuadro de sepsis severa con hipotensión arterial que no responde a reanimación adecuada con líquidos, recurriendo al uso de drogas vasopresoras. Síndrome de disfunción multiorgánica: disfunción que imposibilita mantener la homeostasis sin intervención terapéutica. A nivel,fisiológico se define como la insuficiencia orgánica múltiple. Fisiopatología de la sepsis Probablemente la causa de una sepsis pueda ser una bacteriemia. El LPS entra en contacto con el monocito a nivel sanguíneo o con el macrófago a nivel tisular produciendo la activación celular. Esta interacción es mediada por el receptor especifico de membrana (CD14) presente en células inmunocompetentes, Este se activa y induce la activación de mediadores intracelulares como las proteinkinasas que inician los procesos de transcripción génica para el TNF alfa, el cual es sintetizado y posteriormente secretado a nivel citoplasmático en una forma madura.

5 Endotelio Monocito Adhesión n de leucocitos al endotelio Adhesion IL-6, IL-8 TNF IL-1 Macrofagos Neutrófilo Tumour necrosis factor (TNF) Citokinas: IL-6, IL-8, IL-10 Radicales libres de oxígeno Platelet activating factor Proteasas Prostaglandinas Leukotrienes Bradikinina Tissue factor Daño endotelial Inflamación Coagulación fibrinolisis Trombosis microvascular 3.6a IL: interleukina Sitio de inflamación Mediadores chemotácticos (e.j. selectinas) atraen leucocitos al sitio de inflamación ENDOTELIO CAMBIOS EN INFLAMACION Anticoagulante procoagulante Expresión de moléculas de adhesión Producción de mediadores inflamatorios Producción de compuestos vasoactivos

6 El TNF alfa y la IL-1 determinan la fisiopatología del estado séptico a través de sus efectos sobre la Tº ( inducción de fiebre, posiblemente hipotermina), la resistencia y la permeabilidad vascular, la función cardiaca la médula ósea ( producción de leucocitos.) Todo lo mencionado sustenta la idea que los mediadores esenciales de la sepsis mostrando variados efectos serian las citoquinas y no la endotoxina. Muchos de los efectos de las citoquinas son mediados a nivel tisular por el óxido nítrico, prostaglandinas, eicosanoides, PAF por mencionar algunos. Estimulo Ej. Acetilcolina o shear stress) ecnos Oxido nitrico Vasodilatacion/ regulacion del flujo sanguíneo NO: Efecto vascular en función normal NO: efecto vascular en sepsis Estímulo Ej:. Acetilcolina o shear stress) ecnos inos Oxido nítrico Vaso dilatación/ regulación del flujo sanguíneo Sobre-expresión de inos Sepsis Excesiva vaso dilatación hipotensión refractaria Estímulo (ej. LPS, IL-1, TNF, PAF) SHOCK SEPTICO ecnos: endothelial constitutive nitric oxide synthase, inos: inducible nitric oxide synthase LPS: lipopolysaccharide, IL: interleukina, PAF: platelet activating factor, TNF: tumour necrosis factor

7 Juntamente con la presencia de todos estos eventos hay producción de sustancias antiinflamatorias. Además algunas citoquinas liberadas como la IL-4, IL-6 e IL-10. Así se disminuyen la síntesis de TNF alfa e IL-1 en PMN como respuesta a la endotoxina. Es necesario acotar que esta última ( IL-10) mediaría el secuestro intracelular del HLA-DR en monocitos durante el shock séptico. Falla del sistema inmune en la sepsis Los pacientes sépticos muestran cuadros consistentes de inmunosupresión. Primero comienza una fase inflamatoria que al momento se revierte con la producción de péptidos antiinflamatorios el cual produce una cambio dirigido a una estado inmunosupresivo. Con la administración de INF gamma, mejora la sobrevivencia de estos pacientes.

8 Mecanismos de inmunosupresión en la sepsis Las citoquinas dirigen la diferenciación de las células T en Th1 o Th2 Célula T-CD4+ virgen Activación por Ag ril-2 IL-2 Macrófagos Dendríticas NK IL-12/IFNγ IL-4 Mastocitos Eosinófilos CD4+NK1.1 Células T Célula Th1 Célula Th2 Los monocitos de los pacientes con quemaduras y con traumatismos tienen niveles reducidos de citoquinas TH1 y un aumento en los niveles TH2, la cual mejora la sobrevivencia de pacientes con sepsis. Otros estudios indican que la IL-10 regulan este proceso que podría ser indicativo de muerte. La anergia es un estado en donde no hay respuesta frente al antígeno, las células T son anérgicas cuando fallan su proliferación y producción de citoquinas en respuesta a antígenos específicos. Estudios en peritonitis demuestran aumento del patrón TH2 sobre el TH1, lo que concuerda con el estado de anergia.

9 Estudios recientes demuestran que tanto linfocitos como células epiteliales gastrointestinales mueren por apoptosis durante sepsis. Un mecanismo potencial responsable de esta apoptosis puede ser el stress- injuria inducido por la liberación de glucocorticoides. La apoptosis celular induce anergia o citoquinas antiinflamatorias que empeoran la respuesta frente a patógenos, mientras que la necrosis celular produce estimulación inmune y aumenta las defensas microbianas. B) Antígenos presentados en células APC no profesionales. MHC II péptido TcR Célula T CD4+ APC NO PROFESIONAL B7 CD28 La perdida de los linfocitos B, TCD4 y células dendríticas disminuye la producción de anticuerpos, activación de macrófagos y la presentación de antígenos respectivamente. ANERGIA inmunoparálisis

10 Depresión Disfunción monocitaria mediada por opioides en pacientes con depresión mayor. A.castilla, M.L Subira, M.L Civeira Centro d einvestigaciones Biomedicas. Depto,. De medicina interna r inmunologia. Clinica Universitaria. Universidad d e Navarra. Pamplona Fundamento: los pacientes con depresión presentan una inmunodepresión y se ha propuesto que en ellos, péptidos opiáceos endógenos pueden ser los mediadores entre la disfunción del sistema nervioso central y las alteraciones de la inmunidad. Se estudió la función y los marcadores de superficie de monocitos en 15 pacientes con depresión mayor unipolar. Resultados: la mayoría de los pacientes (86 %), presentó una disfunción en la expresión de filamentos intermedios de vimentina del citoesqueleto y de las moléculas de membrana, CRI y antígenos HLA-DR. Conclusión: los pacientes con depresión mayor unipolar presentan un alto tono opioide que tiene consecuencias en la función del sistema inmune.

11 Published ahead of print on March 17, 2004, doi: /rccm oc ThisArticle American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 169. pp , (2004) 2004 American Thoracic Society Monocyte Human Leukocyte Antigen DR Transcriptional Downregulation by Cortisol during Septic Shock monocito HLA-DR cortisol antiinflamatorio HLA-DR HLA-DR HLA-DR Downregulation CTAII núcleo monocito Rol de la interleukina 10en el secuestro intracelular del HLA-DR en monocitos durante Shock séptico.2002 American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 169. pp , (2004) 2004 American Thoracic Society Monocyte Human Leukocyte Antigen DR Transcriptional Downregulation by Cortisol during Septic Shock The American Journal of Gastroenterology Online Early doi: /j xvolume 0 Issue 0 A Strong Association Between Down-Regulation of HLA-DR Expression and the Late Mortality in Patients with Severe Acute Pancreatitis.

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