Hoy: ENFERMEDADES RENALES

Transcripción

1 Hoy: ENFERMEDADES RENALES Mecanismos de la enfermedad vascular y de la arteriosclerosis acelerada en los enfermos en diálisis: Sugerencias de dianas terapéuticas. Julia Carracedo Investigadora de la UGC de Nefrología Hospital U. Reina Sofía de Córdoba

2 Algunas IDEAS para comenzar

3 La enfermedad renal crónica (ERC) y su asociación con enfermedad cardiovascular La mortalidad en los pacientes con ERC terminal es muy elevada ERC En países desarrollados el 50% de las muertes de los pacientes en diálisis ocurren por causa CV Población general La patología CV en ERC tiene un incidencia % mayor que la población general Parfrey and Foley JASN 10: , 1999

4 Enfermedad cardiovascular y arteriosclerosis acelerada en la ERC CLÁSICOS: Factores de riesgo De Framingan RELACIONADOS CON ENFERMEDAD RENAL Diabetes Hipertensión arterial Tabaquismo Hipercolesterolemia Edad Modulación y tratamiento evita o retrasa DAÑO DEL ENDOTELIO VASCULAR Toxinas urémicas hiperhomocisteinemia malnutrición Alt. metabolismo Ca +2 /P estrés oxidativo Microinflamación

5 Herramientas terapéuticas en la enfermedad renal I. PREDIALISIS: TRATAMIENTO CONSERVADOR II. DIALISIS III. TRASPLANTE DE RIÑON

6 Mecanismos de enfermedad cardiovascular y arteriosclerosis acelerada en la ERC

7 Mecanismos que intervienen en el desarrollo de enfermedad cardiovascular en ERC ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA (ERC) Inflamación CT CT CT TOXINAS URÉMICAS DAÑO ENDOTELIAL ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR PRECOZ ATC acelerada

8 Daño endotelial como primer estadio de enfermedad cardiovascular y arteriosclerosis Alteración del endotelio: 1er estadio de la enfermedad cardiovascular. Intervenciones farmacológicas y dietéticas pueden mejorar la función endotelial. El control de la función endotelial puede ser la clave de terapias que pueden interferir en el desarrollo de la arteriosclerosis y sus complicaciones clínicas.

9 Endotelio -Adulto de 70 kg Masa celular 1 trillón de células Peso total 1.5 Kg. Area equivalente a 6 canchas de tenis

10 Funciones del Endotelio La importancia del endotelio no esta condicionada por factores cuantitativos sino cualitativos Producción y liberación de sustancias vasoactivas Inhibición de la agregación plaquetaria Transducción de fuerzas mecánicas Adhesión células mononucleares y PMN Migración células mononucleares y PMN Superficie antitrombótica profibrinolítica Permeabilidad Control vasomotor Control crecimiento y migración CML

11 Alteración de las funciones del endotelio en la ERC Producción y liberación de sustancias vasoactivas Inhibición de la agregación plaquetaria Migración células mononucleares y PMN Adhesión células mononucleares y PMN Superficie antitrombótica profibrinolítica Permeabilidad Control vasomotor Control crecimiento y migración CML En la ERC: - Las funciones normales del endotelio están alteradas - Se refleja por un estado inflamatorio mantenido - Favorece la arteriosclerosis

12 Mecanismos que intervienen en el desarrollo de enfermedad cardiovascular en ERC Activación de células: monocitos inflamatorios ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA (ERC) Inflamación CT CT TOXINAS URÉMICAS DAÑO ENDOTELIAL

13 Respuesta del endotelio ante una ERC Activación de células: monocitos inflamatorios EC CD16 Merino et al, Nephrol Dial Transplant. 23: En los enfermos con ERC en HD - Hay un incremento de monocitos inflamatorios - En la membrana expresan: moléculas de adhesión y CD16

14 Respuesta del endotelio ante una ERC Activación de células: monocitos inflamatorios EC CD16 Los monocitos inflamatorios también tienen un elevado contenido de CT inflamatorias

15 Respuesta del endotelio ante una ERC Activación de células: monocitos inflamatorios Merino et al, Journal of Immunology. 186: Los monocitos inflamatorios tienen mas chemoquinas

16 Respuesta del endotelio ante una ERC Activación de células: monocitos inflamatorios Los monocitos inflamatorios liberan CT inflamatorias en proximidad del endotelio y sin necesidad de contacto intercelular

17 Respuesta del endotelio ante una ERC Activación de células: monocitos inflamatorios Merino et al, Journal of Immunology. 186: Los monocitos inflamatorios se adhieren a endotelio de forma más eficaz

18 Dianas terapéuticas en la enfermedad renal Activación de células: monocitos inflamatorios en la valoración de hemodiálisis DIALISIS Diferentes actitudes terapéuticas tienen efecto sobre el número de monocitos inflamatorios

19 Dianas terapéuticas en la enfermedad renal Activación de células: monocitos inflamatorios en la valoración de hemodiálisis DIALISIS HF-HD OL-HDF HF-HD OL-HDF HF-HD Carracedo J et al: J Am Soc Nephrol. 17:

20 Mecanismos que intervienen en el desarrollo de enfermedad cardiovascular en ERC Liberación de micropartículas endoteliales ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA (ERC) Inflamación MPE TOXINAS URÉMICAS DAÑO ENDOTELIAL ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR PRECOZ ATC acelerada

21 Mecanismos que intervienen en el desarrollo de enfermedad cardiovascular en ERC Liberación de micropartículas endoteliales Coagulación Fibrinolisis Remodelación Angiogénesis Crecimiento tumoral Adhesión Superfamilia de las inmunoglobulinas: Selectinas Integrinas Función endotelial

22 Mecanismos que intervienen en el desarrollo de enfermedad cardiovascular en ERC Liberación de micropartículas endoteliales Los niveles de MPE se encuentran elevados en ERC en HD -Amabile y cols, J Am Soc Nephrol 16: , 2005 Los niveles de MPE predicen la mortalidad CV

23 Dianas terapéuticas en la enfermedad renal Liberación de micropartículas endoteliales. Valoración en ERC MORTALIDAD Diferentes actitudes terapéuticas tienen efecto sobre el número de MPE

24 Dianas terapéuticas en la enfermedad renal Liberación de micropartículas endoteliales. Valoración en ERC DIALISIS en la Merino et al Diferentes actitudes terapéuticas tienen efecto sobre el número de MPE

25 Dianas terapéuticas en la enfermedad renal Liberación de micropartículas endoteliales. Valoración en ERC DIALISIS HF-HD OL-HDF HF-HD Ramírez R, Kidney Int. 72: Diferentes terapias con HD (tte convectivo) pueden disminuir el número de MPE

26 Mecanismos que intervienen en el desarrollo de enfermedad cardiovascular en ERC Proceso de reparación por EPCs ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA (ERC) Inflamación MPE Reparación TOXINAS URÉMICAS DAÑO ENDOTELIAL ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR PRECOZ ATC acelerada

27 Dianas terapéuticas en la enfermedad renal Proceso de reparación por EPCs. Valoración en la ERC DIALISIS 2 % VEGFR2+CD133+CD34+ EN HD 1,5 1 0,5 HF-HD MID ON- POST 0 Baseline 2 month 4 month 6 month 8 month 10 month Diferentes actitudes terapéuticas tienen efecto sobre el número de EPCs

28 Mecanismos que intervienen en el desarrollo de enfermedad cardiovascular en ERC Daño celular: Senescencia asociada a activación celular ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA (ERC) Inflamación MPE Senescencia celular TOXINAS URÉMICAS DAÑO ENDOTELIAL ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR PRECOZ ATC acelerada

29 Mecanismos que intervienen en el desarrollo de enfermedad cardiovascular en ERC Daño celular: Senescencia asociada a activación celular Múltiples alteraciones Inestabilidad genómica Acortamiento telómeros Alteraciones epigenéticas Comunicaciones intercelulares alteradas Descenso proteostasis Sensibilidad nutricional disregulada Disfunción mitocondrial Agotamiento de stm cells

30 Mecanismos que intervienen en el desarrollo de enfermedad cardiovascular en ERC Daño calular: Senescencia asociada a activación celular Incremento de enzimas relacionadas con la senescencia celular

31 Mecanismos que intervienen en el desarrollo de enfermedad cardiovascular en ERC Daño calular: Senescencia asociada a activación celular La parte final de los cromosomas (telómeros) se acorta

32 Mecanismos que intervienen en el desarrollo de enfermedad cardiovascular en ERC Daño celular: Senescencia asociada a activación celular AB NORMAL SERUM UREMIC SERUM En ensayos funcionales de formación de vasos estos no se forman

33 Mecanismos que intervienen en el desarrollo de enfermedad cardiovascular en ERC Daño celular: Senescencia asociada a activación celular DIALISIS HF-HD OL-HDF HF-HD OL-HDF HF-HD Carracedo J et al: J Am Soc Nephrol. 17: La técnica de diálisis puede influir en reducir la senescencia celular

34 Mecanismos que intervienen en el desarrollo de enfermedad cardiovascular en ERC Daño celular: Senescencia asociada a activación celular DIALISIS Carracedo J et al: J Am Soc Nephrol. 17: La técnica de diálisis puede influir en reducir la senescencia celular

35 Mecanismos que intervienen en el desarrollo de enfermedad cardiovascular en ERC Daño celular: Senescencia asociada a activación celular DIALISIS MATURE ENDOTHELIAL CELLS Control subject CKD patient TELOMERE FITC La técnica de diálisis puede influir en reducir la senescencia celular

36 La enfermedad renal crónica (ERC) y su asociación con enfermedad cardiovascular ERC Población general Parfrey and Foley JASN 10: , 1999

37 Mecanismos que intervienen en el desarrollo de enfermedad cardiovascular en ERC Daño celular: Senescencia asociada a activación celular Se pueden utilizar estas moléculas para diseñar dianas terapeuticas

38 Ideas para terminar

39 La mortalidad en los pacientes con ERC terminal es muy elevada debido a causas cardiovasculares Los mecanismos de enfermedad cardiovascular en los enfermos con ERC pueden ser múltiples y en muchas ocasiones asociados a una alteración del endotelio vascular Se pueden cuantificar marcadores de daño endotelial en el laboratorio asociados a ERC que nos ayudan en la valoración de dianas terapéuticas Sistemas de diálisis con variable capacidad depuradora de moléculas pueden ser eficaces para disminuir algunos marcadores asociados a daño vascular El conocimiento de los procesos asociados al daño vascular en la ERC puede servir para diseñar nuevas estrategias terapéuticas

40 CLÍNICOS P. Aljama A. Martín Malo S. Soriano M.A. Álvarez de Lara BÁSICOS R. Ramírez INVESTIGACIÓN P. Buendía C. Luna TRASLACIONAL M.l. Agüera A. Carmona E. Esquivias M.J. Jiménez A. Robles R. Moyano Estos trabajos están siendo subvencionados por ayudas de: Junta de Andalucía y Fondo de Investigación Sanitaria del Instituto de Salud Carlos III

41 GRACIAS