Metabolismo de Lípidos

Transcripción

1 Metabolismo de Lípidos Tema 11. Metabolismo de lípidos. Beta oxidación de ácidos grasos. Movilización y transporte. Activación. Rendimiento energético. Regulación. Cuerpos cetónicos. Síntesis de lípidos: síntesis de ácidos grasos. Características de las enzimas implicadas. Regulación. Síntesis de colesterol, triglicéridos, fosfolípidos y esteroides. Síntesis de eicosanoides y tromboxanos Bibliografía Voet Voet Pratt Fundamentos de Bioquímica La vida a nivel molecular 2ª edición Ed. Panamericana Lubert Stryer Jeremy M. Berg John L. Tymoczko Bioquimica (5. ed) Ed. Reverte Cox, M.M. Nelson, D.L. Lehinger A. Principios De Bioquímica 4ta o 5ta Edición Editorial Omega Capítulos 17; 21 y 10 Los triacilglicéridos (TAG) son usados como reserva de energía (adipocitos) 1

2 Ventajas Los TAGs poseen largas cadenas hidrocarbonadas, muy reducidas con una gran energía de oxidación Los TAGs son insoluble en agua, se agregan en gotas, no aumentan la osmolaridad del citosol y no estan solvatados Baja reactividad química Desventajas Los TAGs deban ser emulsionados para ser digeridos Los TAGs son insoluble en el torrente sanguíneo y deben ser transportados como complejos Digestión, movilización y transporte de grasas Grasas ingeridas 8- Los AG son oxidados como combustible o reesterificados para almacenamiento Vesícula biliar Miocito o adipocito 1- Las sales biliares emulsionan las grasas formando micelas 2- Las lipasas intestinales degradan los TAG Intestino delgado 3- Los AG y otros productos son tomados por la mucosa intestinal y convertidos en TAG Intestino delgado Capilares Mucosa intestinal 7- Loa AG entran a las células de los capilares 4- Los TAG, colesterol y apolipoproteínas forman los quilomicrones Lipoprotein lipasa extracelular 6- La lipasa activada por ApoC-II convierte TAGs en AG + glicerol 5- Los quilomicrones se mueven a través de la linfa y la sangre a los demás tejidos Quilomicrones 2

3 Movilización de los triacilgliceroles almacenados en los tejidos 1-La hormona es reconocida por el receptor 2-Se estimula la adenilato ciclasa vía proteína G. Se produce AMPc que activa PKA 3-PKA fosforila a la lipasa 4-PKA fosforila a perilipin 5-La lipasa accede a los TAGs y los hidroliza 6-Liberación de AG a sangre (ABS) 7-Los AGs ingresan a los miocitos vía un transportador específico 8- Los AGs son oxidados ATP 3

4 La albúmina bovina sérica transporta los ácidos grasos Destino del glicerol 4

5 Destino de los ácidos grasos Son oxidados en la mitocondria Los AGs de 12 C o menos ingresan libremente a la mitocondria Los AGs de 12 C o más deben emplear la lanzadera de la carnitina para ingresar a la mitocondria para lo que deben ser activados por las Acil CoA sintetasa de la membrana externa mitocondrial Ácido Graso + CoA + ATP Acil-CoA + AMP + PP i Acil-CoA sintetasas isozimas para distinto largo de cadena El carboxilato es adenilado por ATP para formar acil-adenilato y PPi. El PPi se hidroliza inmediatamente a 2 Pi El tiol de CoA ataca el aciladenilato desplazando AMP y formando Acil-CoA La activación de los AGs requiere mucha energía Destino de los ácidos grasos 5

6 Ingreso de Acil-CoA a la mitocondria Carnitina Es inhibida por malonil-coa, es el paso limitante en la degradación de los ácidos grasos Existen dos pooles de acil-coa Acil-carnitina Destino de los ácidos grasos Etapas de la oxidación de ácidos grasos Oxidación de ácidos grasos a acetil-coa (se genera NADH and FADH 2 ) Oxidación de acetil-coa en el ciclo del ácido cítrico (se genera NADH, FADH 2 and GTP) Transferencia de electrones desde el NADH y FADH 2 al O 2 lo que genera síntesis de ATP Destino de los ácidos grasos 6

7 Oxidación de Ácidos Grasos: Beta oxidación Isozimas (sg el largo de la cadena) Deshidrogenación con formación de FADH2 Las proteínas reducidas entregan los electrones a la flavoproteína transferidora de electrones Se adiciona una molécula de agua al doble enlace Deshidrogenasa. El NADH producido dona sus electrones a la NADH deshidrogenasa de la cadena de transporte de electrones mitocondrial tiólisis + de 12 C proteína tri funcional TFP (membrana mitocondrial interna) - de 12 C enzimas solubles de la matriz Destino de los ácidos grasos Los AGs monoinsaturados requieren una enzima adicional que reposiciona el doble enlace Ác. oleico Destino de los ácidos grasos 7

8 Los AGs poliinsaturados requieren otra enzima además de la enoil- CoA isomerasa que reduce el otro doble enlace Destino de los ácidos grasos Los AGsde número impar de átomos de C producen Acetil-CoA y Propionil-CoA Propionil-CoA Acetil-CoA Destino de los ácidos grasos 8

9 Oxidación del Propionil-CoA carboxilación epimerización Intercambio de posición de los sustituyentes Ciclo de Krebs Biotina Vitamina B12 9

10 Existen varios tipos de oxidaciones de Ácidos Grasos β oxidación: principal mecanismo, ocurre en matriz mitocondrial con liberación de 2 unidades de acetil-coa por ciclo. También ocurre en peroxisomas de plantas y animales (en el 1º paso de oxidación los electrones son cedidos al O 2 para formar H 2 O 2 ) α oxidación: principalmente en cerebro e hígado. Un C se pierde como CO2 en cada ciclo, importante en degradación de AG ramificados (vegetales) ω oxidación: mecanismo minoritario, se vuelve importante cuando hay un déficit en la β oxidación. Ocurre en RE Oxidación en peroxisomas: principalmente para la oxidación de AG de cadena muy larga (VLCFA) Destino de los ácidos grasos Balance energético Palmitoyl-CoA + 23 O Pi ADP CoA ATP +16CO H 2 O 10

11 La oxidación de los AG permite a algunos animales sobrevivir por períodos largos sin agua Control de la oxidación de ácidos grasos: Depende de la disponibilidad de sustratos para la beta oxidación. En los animales la disponibilidad se controla por control hormonal de la movilización de grasas de los adipocitos Glucagón: activa lipasa, aumenta la degradación Insulina: aumenta la síntesis de AGs, aumenta malonil-coa, inhibe la acil carnitina transferasa I, inhibe la degradación Reacciones reguladas: NADH/NAD + alta β-hidroxiacilcoa-deshidrogenasa se inhibe AcCoA/CoA elevado tiolasa se inhibe 11

12 Cuerpos cetónicos Se forman a partir del Ac-CoA resultante de la β-oxidación El AcAc y el β-hidroxibutirato son exportados desde el hígado a o otros tejido para ser usados como combustibles. La acetona se exhala Síntesis de cuerpos cetónicos Ocurre en la matriz mitocondrial de hígado Es la inversa de la última etapa de la oxidación Da origen a los cuerpos cetónicos Es un intermediario de la síntesis de colesterol (citosol) Reacción reversible, específica para el isómero D, es un paso diferente al de la β- oxidación 12

13 β-hidroxibutirato como combustible Se sintetiza en hígado y es transportado a otros tejidos Producción de energía Formación de cuerpos cetónicosy transporte a otros tejidos Bajo condiciones dónde la gluconeogénesis se ve estimulada diabetes severa inanición 13

14 SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS Ac-CoA+ ATP + HCO - 3 Acetil CoA carboxilasa + ADP + Pi + H + Acetil CoA carboxilasa: Bacterias: tres polipéptidos Mamíferos: Un polipéptido multifuncional Plantas: los dos tipos Todas tienen biotina unida en forma covalente mediante una unión amida épsilon NH2 de una Lys Biotina Vitamina B8 Acetil CoA carboxilasa biotin-enzima + HCO ATP CO 2 -biotin-enzima + ADP + Pi CO 2 -biotin-enzima + acetil CoA malonil CoA + biotin-enzima Tres regiones funcionales Proteína acarreadora de biotina Biotin-carboxilasa Transcarboxilasa Animales: tres regiones en una sola cadena polipeptídica multifuncional Bacterias: tres subunidades SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS 14

15 Ácido grasa sintasa Bacterias y plantas: 7 actividades en 7 polipéptidos Levaduras: 7 actividades en 2 polipéptidos Mamíferos: 7 actividades en un gran polipéptido ACP AT KS MT KR HD ER COMPONENTE Proteína acarreadora de acilos Acetil-CoA-ACP transacetilasa β-cetoacetil-acp sintasa Malonil-CoA-ACP transferasa β-cetoacetil-acp reductasa β-hidroxiacil-acp dehidratasa Enoil-ACP reductasa El malonilcoa y el acetil-coa se unen covalentemente al complejo de Ácido grasa sintasa Transferencia del acetilo del Ac- CoA un SH de una Cys be la beta-cetoacetil ACP sintasa Transferencia del malonilo del malonil-coa a un SH de la fosfopanteínade la ACP (proteína transportadora de acilos) acetil-coa ACP transacetilasa beta-cetoacetil ACP SINTASA sintasa (KS) condensa el grupo acilo con el malonilo Ácido grasa sintasa 15

16 Etapas de la síntesis de ácidos grasos KS ACP El acetilo y el malonilo se activan mediante la unión a grupos SH de la AGS Condensación del acetilo con dos de los C del malonilo (se pierde un CO2) Se elimina una molécula de agua formándose un doble enlace Se reduce el doble enlace El grupo ceto se reduce a alcohol Translocación el acilo a KS Síntesis del palmitato Síntesis del palmitato: La cadena acilo crece por adición de unidades de dos C cedidos por el malonato 16

17 Síntesis de ácidos grasos en mamíferos Transferencia del Ac-CoA mitocondrial al citoplasma 17

18 Regulación de la síntesis de Ácidos Grasos Los niveles de malonil-coa están regulados alostérica y hormonalmente Activación Inactivación Regulación conjunta de la síntesis y la degradación de ácidos grasos Enzimas clave: Acil-carnitina transferasa 1 Acetil-CoA carboxliasa ACC 18

19 Biosíntesis de ácido fosfatídico Origen del glicerol-3 -fosfato Biosíntesis de ácido fosfatídico Transferencia de los grupos acilos activados (Acil-CoA) 19

20 El ácido fosfatídico es el precursor de triacilglicéridos y fosfoglicerolípidos Existen dos estrategias para el agregado de la cabeza polar de los fosfoílpidos bacterias mamíferos En ambos casos el CDP proporciona el grupo fosfato 20

21 Síntesis de colesterol Δ 3 isopentenil pirofosfato 21

22 Regulación de la síntesis de colesterol Regulación de la transcripción (esteroles) Proteólisis Regulación del nivel de HMG-CoA reductasa Regulación hormonal de la actividad de la HMG-CoA reductasa Activación Inactivación Drogas empleadas para disminuir la concentración de colesterol Inhibidores de HMG-CoA reductasa 22

23 Algunas hormonas derivan del colesterol (cambios en la cadena lateral e introducción de oxígeno en los anillos) Afectan el metabolismo de carbohidratos y proteínas: suprime la respuesta inmune, la inflamación, la respuesta alérgica Hormonas sexuales: afectan los caracteres sexuales 2arios, regulan el ciclo reproductivo femenino Regulan la absorción de Cl -, Na +, - HCO 3 en el hígado Las hormonas esteroideas se sintetizan a partir de colesterol por clivaje y oxidación de su cadena hidrocarbonada Hidroxilación de los C-20 y C-22, y la ruptura del enlace que los une Introducción de átomos de oxígeno Oxidasas mixtas que emplean NADPH, O2 y citocromo P

24 Biosíntesis de isoprenoides UQ PQ ABA Δ 3 isopentenil pirofosfato Síntesis de eicosanoides NSAIDs: antiinflamatorios no esteroideos ibuprofeno aspirina 24

25 Fosfolipasa A2 fosfolípido lisofosfolípido Efecto de los antiinflamatorios no esteroideos - AINES Ciclooxigenasa ibuprofeno aspirina Peroxidasa Otras prostaglandinas tromboxanos 25