Fisiopatología 2215 Farmacia 2315 Bioquímica

Transcripción

1 Fisiopatología 2215 Farmacia 2315 Bioquímica Profesora Titular Dra. María Inés Vaccaro Profesores Adjuntos Dra. Laura Bengochea Dra. Liliana Bianciotti Dr. Juan Carlos Perazzo 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 1

2 Fisiopatología -Bibliografía Patología Estructural y Funcional. Robbins y Cotran. Vinay Kumar, Abul K. Abbas y Nelson Fausto. Editorial Elsevier. 8º edición Fundamentos de Fisiopatologia. Carol Mattson Porth. 3ra. Edicion. Wolters Kluwer Lippincott Williams & Wilkins.2011 Patología. Harsh Mohan. Ed. Panamericana. 6ta edición /10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 2

3 Objetivos Desarrollar el entendimiento de los hechos y principios en el estudio de la fisiopatología de enfermedades complejas. Valorar la contribución del conocimiento de la fisiopatología a las herramientas de la Bioquímica y la Farmacia. Desarrollar el entendimiento de los métodos científicos y su aplicación al estudio de las enfermedades humanas. Proveer una preparación útil para la actualización continua de los conocimientos sobre la patogenia de las enfermedades humanas a los futuros profesionales. 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 3

4 Salud y Enfermedad Salud es el estado de completo bienestar físico, mental y social, y no solamente la ausencia de afecciones o enfermedades. Enfermedad (del latín «falto de firmeza») es un proceso que se desarrolla en un ser vivo, caracterizado por una alteración de su estado normal de salud. El proceso de enfermedad puede ser provocado por factores, intrínsecos y extrínsecos al organismo, que se denominan noxa (del griego nósos: «enfermedad», «afección de la salud»). Constitución de 1946 de la Organización Mundial de la Salud 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 4

5 Fisiopatología Estudia de las bases fisiológicas y bioquímicas de la enfermedad. Comprende el análisis de los cambios estructurales, moleculares, biológicos y funcionales en las células, los tejidos y los órganos que subyacen a la enfermedad. Explica los mecanismos que conducen a los signos y síntomas de una enfermedad. Proporciona una base sólida para el diseño de estrategias de diagnóstico y terapéuticas racionales. 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 5

6 Fisiopatología General y Sistémica. General: Se refiere a las respuestas básicas de las células y los tejidos ante estímulos anormales que subyacen en todas las enfermedades. Sistémica: Examina las respuestas específicas de los órganos y tejidos especializados ante enfermedades definidas. 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 6

7 El Proceso Patológico ETIOLOGÍA, la causa. PATOGENIA, el mecanismo de su desarrollo. CAMBIOS MORFOLÓGICOS Y BIOQUÍMICOS, las alteraciones estructurales y moleculares inducidas en las células y los tejidos. SIGNIFICADO CLÍNICO, las consecuencias funcionales de los cambios morfológicos y bioquímicos. 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 7

8 ETIOLOGIA El conocimiento de la causa primaria Eje sobre el cual puede hacerse un diagnóstico, entenderse la enfermedad o desarrollarse un tratamiento. Factores o agentes etiológicos: intrínsecos o congénitos y adquiridos. genéticos y ambientales Epigenéticos (modificación del fenotipo celular causados por cambios que no afectan la secuencia de nucleótidos del DNA) 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 8

9 PATOGENIA Secuencia de acontecimientos en la respuesta de las células y los tejidos al agente etiológico, desde el estímulo inicial hasta la expresión última de la enfermedad. 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 9

10 CAMBIOS MORFOLÓGICOS Y BIOQUÍMICOS Alteraciones estructurales y moleculares en las células y los tejidos que son característicos de la enfermedad o diagnósticos del proceso patológico. Abarcan la histopatología, la biología molecular, la bioquímica, los abordajes inmunológicos, las matrices de DNA (genómica) o de proteínas (proteómica) 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 10

11 SIGNIFICADO CLÍNICO Trastornos funcionales y manifestaciones clínicas La naturaleza de los cambios morfológicos y bioquímicos y su distribución en los diferentes órganos o tejidos influye sobre la función y determina las características clínicas (signos y síntomas), el curso y el pronóstico de la enfermedad. 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 11

12 ASPECTOS GENERALES DE LA RESPUESTA CELULAR AL STRESS Y A LOS ESTÍMULOS NOCIVOS Los tipos de stress fisiológicos mas intensos y algunos estímulos patológicos pueden dar lugar a adaptaciones celulares. La respuesta adaptativa es siempre reversible si cesa el estímulo. 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 12

13 Respuesta Adaptativa Adaptación fisiológica: Las células realizan ajustes ante los cambios en su medio, adaptándose a las necesidades fisiológicas. Adaptación patológica: Las células realizan ajustes ante una lesión patológica no letal. Los procesos de adaptación comprenden: Disminución o aumento del tamaño celular; aumento del número Modificación de la diferenciación fenotípica 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 13

14 Respuesta Adaptativa HIPERPLASIA o aumento del número de células que determina aumento de la masa de un órgano o tejido. HIPERTROFIA o aumento en el tamaño de las células que determina aumento del tamaño del órgano. ATROFIA o disminución en el tamaño delas células específicas y de la función del tejido. METAPLASIA o cambio de un tipo de célula epitelial o mesenquimática adulta por otro tipo celular adulto. 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 14

15 Hiperplasia, hipertrofia y atrofia Las células responden a un aumento de la demanda y del estímulo externo con hiperplasia e hipertrofia. Las células responden a un suministro reducido de nutrientes y de factores de crecimiento con atrofia. 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 15

16 Hiperplasia Fisiológica Hiperplasia hormonal: aumenta la capacidad funcional de un tejido (proliferación del epitelio glandular de la mama femenina durante el embarazo) Hiperplasia compensadora: aumenta la masa tisular tras el daño o la resección parcial (regeneración) (Prometeo) 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 16

17 Hiperplasia de Mama Durante el Embarazo 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 17

18 Aumento de la Masa Celular- Hiperplasia 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 18

19 Mecanismos de Hiperplasia Producción local aumentada de factores de crecimiento Niveles aumentados de receptores a factor de crecimiento en las células respondedoras. Activación de una vía de señalización intracelular con acción trófica (mtor) 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 19

20 Hiperplasia Patológica Estímulo hormonal excesivo o factores de crecimiento. Aumento de estrógenos causan hiperplasia de las glándulas endometriales. Aumentos de andrógenos causan hiperplasia prostática. La hiperplasia regresa si se elimina el estímulo hormonal. 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 20

21 Hiperplasia Adrenal en una mujer de 82 años. Dos masas adrenales de 8,5 cm de diámetro a la derecha y 8.0 cm de diámetro a la izquierda ( TAC con contraste) 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 21

22 Hipertrofia Se refiere a un aumento del tamaño de células, lo que da lugar a un aumento del tamaño del órgano. Esta producida por un aumento de la demanda funcional o por estimulación hormonal específica. Las células que no se dividen responden al estímulo con hipertrofia, (fibras miocárdicas, fibras del musculo esquelético, neuronas). 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 22

23 Hipertrofia Cardíaca Patológica En el corazón, la sobrecarga hemodinámica crónica como consecuencia de la hipertensión o de válvulas defectuosas son estímulos para la hipertrofia. Se sintetizan más proteínas y filamentos llegándose a un equilibrio entre la demanda y la capacidad funcional de la célula. 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 23

24 Fibras aumentadas de tamaño, de contornos sinuosos, núcleos hipercromáticos, irregulares, grandes 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 24

25 Aumento de la Masa Celular - Hipertrofia 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 25

26 Mecanismo de Hipertrofia Se origina por señales mecánicas o señales tróficas Se induce la expresión de Factores de transcripción (c-fox, c-jun). Factores de crecimiento (TGF-beta, IGF-alfa) Agentes vasoactivos (agonistas alfa-adrenérgicos, endotelina-1 y angiotensina-ii ) Expresión de genes del desarrollo (PNA en el ventrículo) 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 26

27 Atrofia Reducción de la masa celular funcional. Atrofia fisiológica Algunas estructuras embrionarias (notocorda) sufren atrofia durante el desarrollo fetal. El útero disminuye su tamaño después del parto. Atrofia patológica El cerebro sufre atrofia por enfermedad aterosclerotica crónica 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 27

28 Atrofia del Cerebro en un hombre de 82 años 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 28

29 Causas de Atrofia Patológica Carga de trabajo disminuida. Atrofia por desuso. Pérdida de inervación. Atrofia por denervación. Riego sanguíneo disminuido. Isquemia. Nutrición inadecuada. Marasmo. Pérdida del estímulo endocrino. 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 29

30 Mecanismos de Atrofia Aumento de la degradación proteica Lisosomas: degradan las proteínas captadas por endocitosis del entorno celular y de la superficie celular. Proteosomas: degradan proteínas conjugadas a ubicuitina. Es estimulado por glucocorticoides y hormona tiroidea e inhibido por insulina. Autofagia: degrada componentes citoplasmáticos mediante un sistema de vesículas. 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 30

31 Hematoxilina-eosina de las vellosidades intestinales: el epitelio normal (izquierda) y el epitelio celíaco (derecha), que se caracteriza por la infiltración de linfocitos intraepiteliales atrofia bellositaria e hiperplasia criptica. 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 31

32 Reducción de la Masa Funcional Atrofia 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 32

33 Metaplasia Adaptación patológica Cambio reversible por el cual un tipo de célula epitelial o mesenquimática adulta se sustituye por otro tipo de célula epitelial o mesenquimática adulta. Es una reprogramación fenotípica de las células madre que existen en los tejidos adultos. Ejemplos de metaplasia mesenquimatica (poco común): Metaplasia osea: formación de hueso en el tejido fibroso, cartílago Metaplasia cartilaginosa: en la consolidación de fracturas con movilidad indebida Ejemplos de metaplasia epitelial: Metaplasia epitelial de tipo columnar a escamoso. Tracto respiratorio del fumador Metaplasia epitelial de tipo escamoso a columnar. Esófago de Barret. 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 33

34 Metaplasia de Barrett del esófago sustitución del epitelio escamoso normal del esófago distal por epitelio glandular tipo intestinal con células caliciformes. 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 34

35 Respuesta adaptativa Aumento de la demanda o del estímulo trófico HIPERPLASIA, HIPERTROFIA Disminución de nutrientes o estimulación Irritación crónica ATROFIA METAPLASIA 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 35

36 Términos que señalan anormalidades morfológicas, NO adaptativas Hipoplasia. Tamaño pequeño por desarrollo insuficiente Aplasia. Falta extrema de desarrollo, sólo hay tejido rudimentario. Displasia. Sólo en epitelios. Diferenciación fenotípica anormal. Hiperplasia atípica. Puede progresar a carcinoma in situ. Anaplasia. Es la falta de diferenciación, es un rasgo característico de la mayoría de los tumores malignos. Displasia y anaplasia señalan respectivamente el menor y el mayor grado de atipía 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 36

37 Cuando las células no pueden adaptarse a una situación de stress o a la exposición a agentes lesivos, se produce lesión celular. 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 37

38 Lesión Celular Reversible Irreversible El agente lesivo cesa La noxa persiste Sobrevida celular Muerte celular 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 38

39 Privación de oxígeno: HIPOXIA Perdida del riego sanguíneo: ISQUEMIA Agentes físicos Agentes químicos y fármacos Agentes infecciosos Reacciones inmunológicas Trastornos genéticos Desequilibrios nutricionales 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 39

40 Hipoxia La deficiencia de oxígeno produce lesión celular reduciendo la respiración aeróbica oxidativa. La oxigenación inadecuada de la sangre debida a una insuficiencia cardiorespiratoria. La pérdida de capacidad de transporte de oxigeno por la sangre, anemia, envenenamiento por monóxido de carbono 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 40

41 Se produce por un flujo sanguíneo obstaculizado o por drenaje venoso reducido en un tejido. La isquemia compromete el suministro de oxigeno y de sustratos metabólicos, incluyendo glucosa. La isquemia compromete la eliminación de productos de desecho metabólico debido a la falta de drenaje sanguíneo. 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 41

42 Cambios funcionales y morfológicos reversibles si se elimina el estímulo dañino. Reducción de la fosforilación oxidativa y depleción de ATP Glucólisis. La acidosis láctica intracelular causa condensación de la cromatina nuclear Daño de las bombas de la membrana plasmática causan cambios en la concentraciones iónicas y el aflujo de agua, tumefacción. Reducción de la síntesis de proteínas, ribosomas dispersos 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 42

43 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 43

47 Degeneración Hidrópica Riñón isquémico por hipotensión grave Pérdida de intensidad tintorial del citoplasma por tumefacción de las organelas de membranas. La tumefacción de mitocondrias y de retículo endoplasmático contribuye a la palidez del citoplasma : Tumefacción turbia Aparecen vacuolas en el citoplasma, se pierde toda la basofilia: Degeneración Hídrica 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 47

48 Cambio Graso Hígado de paciente alcohólico Ocurre también en el miocardio y en riñón (alta demanda de energía) El metabolismo alterado de ácidos grasos conduce a la acumulación de triglicéridos que forman vacuolas no delimitadas por membranas que pueden desplazar el núcleo. 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 48

50 Como subproducto de la respiración mitocondrial se generan especies reactivas de oxigeno (radicales libres). Un desequilibrio entre los sistemas generadores y depuradores de radicales libres da lugar al stress oxidativo. Los radicales libres pueden dañar lípidos, proteínas y ácidos nucleicos. 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 50

51 Peroxidación lipídica de la membrana. Formación de peróxidos inestables y reactivos que originan una reacción autocatalítica: Propagación. Modificación oxidativa de proteínas. Formación de enlaces cruzados, oxidación, fragmentación y degradación proteica. Lesiones en el DNA. Rotura de la cadena, relacionado a envejecimiento y neoplasia 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 51

52 Factores antioxidantes: vitaminas E y A, acido ascórbico y glutation. Proteínas de almacenamiento de Hierro y Cobre (transferrina, ferritina, ceruleplasmina) Enzimas que actúan como sistemas de depuración de radicales libres: Catalasa presente en los peroxisomas. Superoxido dismutasas. Glutatión peroxidasa. 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 52

54 Se recuperan las células con daño reversible. No se altera el resultado en el caso de daño irreversible. Nuevos procesos lesivos durante la reperfusión ocasionan la muerte de células que podrían haberse recuperado. 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 54

55 La generación aumentada de radicales libres de oxígeno por el parénquima, las células endoteliales y los leucocitos infiltrantes. Los radicales libres favorecen la transición de la permeabilidad mitocondrial impidiendo la recuperación celular de ATP Las citoquinas producidas por el tejido dañado induce lesión por aflujo de neutrófilos La activación de la vía de complemento por IgM depositada en el tejido dañado. 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 55

56 Incapacidad de la célula de revertir la disfunción mitocondrial Alteración de la función de membranas Ingreso de Calcio. Daño mitocondrial. Stress oxidativo Fosfolipasas activadas. Daño de las membranas Proteasas intracelulares activadas. Daño del citoesqueleto Endonucleasas activadas. Daño nuclear Enzimas lisosomales activadas. Daño lisosómico Muerte celular 3/10/2014 Prof. Dr. Maria I. Vaccaro 56