COMPUESTOS FENÓLICOS: SIKIMATOS (II)

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1 COMPUESTOS FENÓLICOS: SIKIMATOS (II) A.- CUMARINAS Con el nombre de cumarinas se conoce a un grupo muy amplio de principios activos fenólicos que se encuentran en plantas medicinales y tienen en común una estructura química de 2H-1-benzopiran-2- ona, denominada cumarina. Sobre esta estructura, que se origina biosintéticamente por lactonización del ácido cumarínico (2-hidroxi-Z-cinámico), se disponen sustituyentes de distinta naturaleza química lo que da lugar a distintos tipos de cumarinas: sencillas y complejas. Prácticamente todas las cumarinas, a excepción de la cumarina propiamente dicha, poseen un sustituyente hidroxílico en posición 7 ya sea libre, como sucede en la umbeliferona, o combinado (metilo, azúcares, etc.). Las cumarinas sencillas pueden poseer además hidroxilos adicionales también libres o combinados. Ejemplo de ellas son el esculetol del castaño de Indias con dos hidroxilos libres sobre los carbonos C-5 y C-7 o el escopoletol presente en algunas Solanáceas (belladona) que posee un hidroximetilo en C-5 y un hidroxilo libre en C-7. Es frecuente, que sobre el anillo cumarínico básico, generalmente hidroxilado en C-7, se sitúen sobre los carbonos 6 u 8 radicales isoprenílicos de 5, 10 o mas raramente de 15 átomos de carbono, que por su alta reactividad pueden originar anillos adicionales de tipo furánico o piránico. A este grupo de cumarinas isopreniladas se les conoce en conjunto como cumarinas complejas debido a la gran variabilidad química de sus estructuras. Ejemplo de este tipo de principios activos es la visnadina, piranocumarina con efectos vasodilatadores presente en el Amni visnaga. Como grupo, su interés farmacológico no es muy grande, sin embargo debemos mencionar sus efectos sobre el sistema vascular tanto en territorio arterial como venoso y su utilidad en el tratamiento de algunas alteraciones de la piel como por ejemplo la psoriasis debido a sus propiedades fotosensibilizantes. CASTAÑO DE INDIAS El castaño de Indias será tratado con mas amplitud al hablar de plantas que contienen saponósidos. Se menciona también aquí ya que sus cortezas contienen cumarinas con propiedades venotónicas. En fitoterapia se emplean las semillas (saponósidos) y las cortezas de Aesculus hippocastanum L. (Hippocastanaceae), árbol de gran tamaño, originario de Asia menor y utilizado como ornamental en paseos, parques y jardines. Presenta propiedades vitamínicas P, utilizándose como tónico venoso en trastornos vasculares. Las cortezas del árbol contienen un porcentaje importante de cumarinas, presentan también taninos y flavonoides. Entre las cumarinas se encuentra principalmente un heterósido, el esculósido (glucosa en posición 6) y su genina esculetol (6,7-dihidroxicumarina), y también el fraxósido. Estos compuestos poseen propiedades vitamínicas P, disminuyendo la permeabilidad y aumentando la resistencia de los capilares. Son pues protectores vasculares y en ocasiones se asocian a otras drogas o principios activos para combatir problemas de fragilidad capilar cutánea, trastornos venosos y hemorroides. Se utilizan tanto por vía oral como tópica. Posee ligeras propiedades astringentes debidas a la presencia de los taninos.

2 VISNAGA (o KELA) Ammi visnaga Lam. (Apiaceae) es una planta herbácea originaria del Mediterráneo, principalmente de Egipto, Marruecos, etc., con propiedades vasodilatadoras coronarias y antiespasmódicas. La droga la constituyen los frutos, diaquenios formados por dos mericarpios ovoides, pequeños y aplastados, que se separan cuando están maduros. El fruto de visnaga contiene lípidos, flavonoides, taninos, trazas de aceite esencial y sus principios activos se consideran dos grupos de compuestos: furanocromonas (principalmente kelina, visnagina, kelol, kelinol, etc.) y piranocumarinas (visnadina, samidina, dihidrosamidina). Tanto la droga como algunos de sus principios activos se emplean como dilatadores coronarios. La visnagina presenta efectos vasodilatadores; en estudios efectuados sobre anillos de aorta de rata se ha comprobado como inhibe la contractilidad del músculo liso vascular. La kelina, potente vasodilatador coronario, es espasmolítico; la visnadina actúa como inotropo cardiaco, es bradicardizante y espasmolítico, estos efectos parecen estar relacionados con un mecanismo de acción antagonista del calcio, como se ha demostrado in vitro. Kelina y visnadina se han utilizado para prevenir y tratar la angina de pecho. El efecto antiespasmódico se manifiesta igualmente en otros territorios pudiendo emplearse en cólicos nefríticos y biliares y en espasmos bronquiales. ANGÉLICA Se utiliza la cepa radical de Angelica archangelica L., perteneciente a la familia Apiaceae. Se trata de una especie europea que posee una cepa con numerosas raíces en su parte inferior. En la antigüedad se le atribuían numerosas propiedades y se creía que su origen era divino, por ello parece ser se le dio el nombre al género. La angélica contiene cumarinas sencillas y numerosas furanocumarinas como la arcangelicina, el bergapteno o la imperatorina; tiene también aceite esencial constituido principalmente por hidrocarburos monotepénicos (α- y β-felandreno, careno, α- pineno) y sesquiterpénicos; contiene además cromonas, ácidos fenólicos, β-sitosterol y flavonoides. La droga posee propiedades antiespasmódicas, digestivas, carminativas, diuréticas, antiinflamatorias tópicas, antibacterianas y antifúngicas; el aceite esencial ha mostrado efectos espasmolíticos, si bien esta droga ha sido muy poco estudiada desde el punto de vista de su actividad farmacológica. La planta puede causar fotodermatitis y fototoxicidad debido a la presencia de las furanocumarinas, compuestos conocidos como fotosensibilizadores, por lo que debe evitarse la exposición al sol durante el periodo de empleo de la misma. No debe administrarse durante el embarazo y lactancia por existir riesgo de aborto. B.- LIGNANOS Estos compuestos de naturaleza fenólica se originan por la condensación de unidades fenilpropánicas. El número de estas unidades y la forma de unión entre ellas determinan la existencia de diferentes tipos de lignanos (lignanos propiamiente dichos, neolignanos, etc.). Su interés farmacológico radica en una gran variedad de efectos, algunos de los cuales son o pueden ser en un futuro no muy lejano de aplicación en terapéutica. Por ejemplo, son de naturaleza lignánica los principios activos de la resina de

3 podofilo o algunos de los componentes hepatoprotectores (flavanolignanos) del cardo María, cuya monografía incluiremos en el siguiente capítulo dedicado a los flavonoides. PODOFILO Las propiedades farmacológicas de esta droga son conocidas desde antiguo utilizándose como laxopurgante. Se emplea la resina (3-6%) que se obtiene a partir del rizoma de la especie Podophyllum peltatum L. de la familia Berberidaceae, planta de pequeño tamaño con un tallo que termina en dos hojas opuestas palmatilobuladas en cuya axila se sitúa una flor solitaria de color blanco. Crece de forma espontánea en bosques húmedos y umbríos de América del Norte y se conoce con los nombres de manzana de mayo o mandrágora americana. Los constituyentes principales de la resina de podofilo, conocida como podofilino, son de naturaleza lignánica (1-ariltetrahidro-naftalenos) siendo los más abundantes la podofilotoxina, desoxipodofilotoxina y las α- y β-peltatinas que pueden encontrarse libres o en forma heterosídica. La mayoría de ellos actúan en las células como venenos del huso, impidiendo la polimerización de la tubulina en microtúbulos y por ello interrumpiendo la división celular. Sin embargo, aunque los efectos de estos compuestos podrían ser eficaces para el tratamiento de distintas enfermedades (cáncer), su elevada toxicidad impide su aplicación por vía interna. En la actualidad se emplean con distinta eficacia anticancerosa derivados semisintéticos: etopósido y tenipósido, con estructura heterosídica y menores efectos adversos. Por vía tópica se utilizan tanto la resina como la propia podofilotoxina en alcohol diluido en el tratamiento de condilomas acuminados externos, indicándose una superficie máxima de exposición de 4 cm 2 aproximadamente. C.- DERIVADOS DEL FENILPROPANO En este grupo incluimos una serie de compuestos que se originan por elongación de la cadena lateral de los ácidos cinámicos, mediante la incorporación de unidades dicarbonadas a partir del malonil-coa o mediante la incorporación de una nueva estructura fenilpropanoica (por ejemplo, mediante la condensación de dos moléculas de ácido ferúlico). Corresponden a este último caso los principios activos de dos drogas: los rizomas de cúrcuma y jengibre. CÚRCUMA Con esta denominación se conoce la especie Curcuma domestica Val. (= C. longa L.) de la familia Zingiberaceae de la cual se emplea el rizoma. Es una planta vivaz rizomatosa, con hojas grandes alargadas con nerviaciones paralelas y flores zigomorfas con pétalos de un intenso color amarillo. Este rizoma ha sido utilizado desde siempre como colorante alimenticio y especia formando parte integrante de la mezcla conocida como curry. Además de esta especie en ocasiones se emplean otras con composición química cuantitativamente diferente (C. xanthorrhiza Roxb. denominada cúrcuma de Java y C. zeodaria [Christm.] Rosc.). En la actualidad se cultiva en países asiáticos como India, China e Indonesia. Formando parte de su composición química existe un alto porcentaje de almidón y aceite esencial (4-6 %) constituido mayoritariamente por cetonas sesquiterpénicas conocidas

4 como turmeronas. Contiene además compuestos diaril-heptanoides llamados curcuminoides (curcumina = diferuloilmetano), responsables del color amarillo de esta droga. Entre sus acciones farmacológicas cabe destacar una importante actividad colagoga, colerética y protectora hepática y una actividad antiinflamatoria que probablemente sea debida a la presencia de los curcuminoides que aunque son compuestos rápidamente metabolizados en el hígado y en el intestino, resultan eficaces a muy baja concentración. El extracto alcohólico de la droga ha mostrado eficacia como hepatoprotector. Parece ser que la curcumina es capaz de inhibir la peroxidación lipídica, y de actuar sobre la actividad del sistema citocromo P450 y la glutation-s-transferasa. Se emplea tradicionalmente como colagogo y restaurador de las funciones digestivas, sobre todo las que están relacionadas con el funcionamiento hepático y como carminativo. Ensayos clínicos han mostrado la eficacia de la cúrcuma, asociada con otros compuestos, en el tratamiento del dolor producido por disfunciones biliares. En animales de experimentación se ha demostrado la actividad antiinflamatoria de la curcumina tanto en fase aguda como crónica, siendo probable que el efecto antiinflamatorio e incluso el efecto hepatoprotector sea debido a un mecanismo de acción antioxidante y captador de radicales libres de oxígeno. Sin embargo, algunos autores proponen como mecanismo de acción antiinflamatorio la inhibición de enzimas implicados en la cascada del ácido araquidónico (lipooxigenasa y ciclooxigenasa). La curcumina parece ser tan eficaz como los corticoesteroides en el tratamiento de uveítis en humanos y la droga, en combinación con otros productos naturales y con minerales, en el tratamiento de dolores osteoarticulares. Por otro lado, también en animales de experimentación se ha demostrado el efecto cicatrizante de la curcumina. Como contraindicación se debe indicar que no debe ser consumido en dosis grandes por todas aquellas personas que padezcan de cálculos biliares o tengan tendencia a la obstrucción de las vías biliares. Por otra parte, según la bibliografía consultada, los curcuminoides aplicados a cultivos celulares inducen citotoxicidad y alteraciones en la proliferación celular y por ello podrían inducir úlceras gástricas. JENGIBRE Se emplean los rizomas de Zingiber officinale Roscoe (Zingiberaceae), planta herbácea de gran porte originaria de la India, cultivada principalmente en diversas regiones de Asia, África y también en Jamaica, cuyo rizoma se ramifica en un único plano. El rizoma de jengibre contiene abundante almidón, lípidos (ácidos grasos saturados y no saturados), aminoácidos, proteínas, vitaminas y como principios activos se consideran la resina (homólogos del gingerol [gingeroles], homólogos del shogaol [sólo en rizomas desecados]) y el aceite esencial (hidrocarburos sesquiterpénicos: β-bisaboleno, zingibereno, ar-curcumeno, etc.). Esta droga se conocía y utilizaba como especia en Asia desde la antigüedad. Tradicionalmente se ha empleado en casos de cólicos y en flatulencias. Presenta propiedades carminativas, antiulcerosas y antiespasmódicas. También posee efecto colagogo y protector hepático.

5 En conejos y ratas se ha comprobado un efecto hipoglucemiante tras la administración del zumo de jengibre. Igualmente la administración de la oleorresina a ratas y del extracto etanólico del rizoma a conejos, ha mostrado que la droga posee propiedades hipocolesterolemiantes. Algunos de los componentes de la oleorresina han mostrado un potente efecto inhibidor de la síntesis de PGs in vitro. Ensayos recientes han demostrado los efectos antitumorales y antiproliferativos de dos compuestos picantes que se encuentran en el jengibre, el [6]-gingerol y el [6]-paradol. A pesar de ciertas contradicciones, el rizoma de jengibre parece ser eficaz para prevenir los mareos ocasionados por los viajes; reduce la tendencia al vómito y los sudores de la cinetosis. Se comporta también como antiemético en las nauseas originadas en el tratamiento quimioterápico del cáncer como ha sido comprobado en perros y ratas. El mecanismo de la acción antiemética no parece ser central sino de tipo gastrointestinal. No deben administrase dosis superiores a las empleadas en alimentación durante el embarazo o la lactancia, ya que puede ser abortivo. BIBLIOGRAFÍA - Bhandari U, Sharma JN, Zafar R. The protective action of ethanolic ginger (Zingiber officinale) extract in cholesterol fed rabbits. J. Ethnopharmacol., (2): Damayanthi Y, Lown JW. Podophyllotoxins: current status and recent developments. Curr Med Chem, 1998, 5(3): Deters M, Siegers C, Muhl P, Hänsel W. Choleretic effects of curcuminoids on an acute cyclosporin-induced cholestasis in the rat. Planta Med, (7): Duarte J, Pérez-Vizcaíno F, Torres AI, et al. Vasodilator effects of visnagin in isolated rat vascular smooth muscle. Eur. J. Pharmacol., (2): Duarte J, Vallejo I, Pérez-Vizcaíno F, et al. Effects of visnadine on rat isolated vascular smooth muscles. Planta Med., (3): Kulkarni RR, Patki PS, Jog VP, Gandage SG, Patwardhan B. Treatment of osteoarthritis with a herbomineral formulation: a double-blind, placebo-controlled, cross-over study. J Ethnopharmacol, : Miller L G, Murray W J. Herbal Medicinals. A Clinician s Guide. Pharmaceutical Products Press. New York Niederau C, Göpfert E. The effect of chelidonium- and turmeric root extract on upper abdominal pain due to functional disorders of the biliary system. Results from a placebo-controlled double-blind study. Med Klin, (8): Rauwald HW, Brehm O, Odenthal KP. The involvement of a Ca2+ channel blocking mode of action in the pharmacology of Ammi visnaga fruits. Planta Med., (2): Sharma SS, Gupta YK. Reversal of cisplatin-induced delay in gastric emptying in rats by ginger (Zingiber officinale). J. Ethnopharmacol., (1): Surh Y. Molecular mechanisms of chemopreventive effects of selected dietary and medicinal phenolic substances. Mutat. Res., (1-2): White DJ, Billingham C, Chapman S, Drake S, Jayaweera D, Jones S, Opaneye A, - Temple C. Podophyllin 0.5% or 2.0% v podophyllotoxin 0.5% for the self treatment of penile warts: a double blind randomised study. Genitourin Med, (3):184-7.