SITAGLIPTINA. (Merck Sharp Dohme)

Transcripción

1 SITAGLIPTINA JANUVIA? (Merck Sharp Dohme) DIABETES MELLITUS DE TIPO 2 La diabetes mellitus (DM) es, en realidad, un conjunto de enfermedades metabólicas de etiología y clínica heterogénea, cuya característica común es la presencia de hiperglucemia, como resultado de defectos en la secreción de insulina, la acción de la misma o ambas. Básicamente, la diabetes se desdobla en los siguientes tipos: Diabetes tipo 1, de etiología autoinmune o idiopática. En este tipo de diabetes hay una pérdida absoluta de las células que producen insulina en el páncreas. De ahí que el tratamiento con insulina sea indispensable para la supervivencia del paciente. Diabetes tipo 2, donde hay una combinación de la resistencia al efecto de la insulina en los tejidos con una sobreproducción inicial (aunque insuficiente para cubrir las mayores necesidades derivadas de la resistencia); con el paso del tiempo, la producción de insulina puede disminuir ante el fallo del páncreas por mantener una producción más alta de lo normal. Otros tipos específicos, generalmente asociados a defectos genéticos que afectan a la función de las células beta pancreáticas, o la acción de la insulina, asociada a alteraciones del páncreas exocrino, a endocrinopatías, a infecciones, a síndromes genéticos, o inducida por fármacos. Diabetes gestacional La DM tipo 1 es causada por la destrucción de las células? -pancreáticas siendo por tanto la reserva insulínica, nula o escasa; mientras que la de tipo 2 se debe a diversos grados de resistencia a la acción de la insulina, a una secreción insuficiente de ésta, o a ambas circunstancias al mismo tiempo; también es frecuente en este tipo de diabetes una sobreproducción hepática de glucosa. La DM de tipo 2 afecta aproximadamente al 6% de la población adulta de los países occidentales. La resistencia a la insulina es un componente fundamental de la DM tipo 2, por la que está alterado el balance entre la secreción de insulina por las células? y la acción periférica de la insulina en tejidos periféricos. Muchos obesos inicialmente tienen insulinorresistencia y no desarrollan DM; sin embargo, con el tiempo las alteraciones en la secreción de insulina por las células? determinarán su aparición. En este tipo de DM parece existir un defecto programado de la secreción de insulina. Fisiológicamente hay una producción constante de insulina a lo largo de 24 horas insulina basal que está acompañada por picos bruscos de mayor producción para cubrir las necesidades metabólicas derivadas de la digestión de las comidas. La hiperglucemia es la responsable principal de las complicaciones de la diabetes: retinopatía, nefropatía y neuropatía. En consecuencia un control estricto de la glucemia debe prevenirlas, procurando imitar la secreción natural de la insulina, mediante la combinación de una o más inyecciones de insulina de acción prolongada para proporcionar los niveles basales, y dos a tres inyecciones de acción corta para cubrir la hiperglucemia postprandial, es decir, la asociada a las comidas. El tratamiento intensivo de diabéticos no insulino-dependientes es objeto de debate. Hay acuerdo en que las complicaciones específicas de la diabetes son de la misma naturaleza y por lo tanto las conclusiones de los ensayos en diabetes insulino-dependientes son aplicables también. Sin embargo la cuestión no está tan clara en las complicaciones macrocirculatorias no

2 específicas (arterioesclerosis, enfermedad coronaria). Muchos autores temen que puedan ser agravadas por la administración de la insulina. La situación actual es una tendencia a intensificar el tratamiento convencional (dieta, control de peso, antidiabéticos orales si es necesario) para conseguir un control más estricto de la glucemia. No hay criterios uniformes de actuación en los pacientes donde el tratamiento conve n- cional es insuficiente y requieren insulina. En general, los objetivos del tratamiento están dirigidos a proporcionar: 1. Ausencia de síntomas atribuibles a la enfermedad. 2. Prevención de las complicaciones agudas (hipoglucemia e hiperglucemia). 3. Prevención de la enfermedad microvascular y neuropática. El tratamiento farmacológico de la diabetes mellitus puede resumirse como sigue: Aporte exógeno de insulina o de análogos insulínicos. Aumento de la sensibilidad a la insulina endógena: i. Biguanidas. ii. Tiazolidindionas Aumento de la secreción/liberación de insulina endógena: i. Sulfonilureas ii. Meglitinidas y análogos Reducción de la absorción digestiva de glucosa: i. Inhibidores de las? -glucosidasas. ii. Fibra vegetal y derivados. El modo de acción de las biguanidas no es bien conocido. Precisan de insulina para ser efectivas, pero no estimulan la producción pancreática. Tal vez el mecanismo principal resida en el incremento de la captación periférica de la glucosa al hacer aumentar el número de receptores tisulares de insulina, pero otros mecanismos propuestos son: una reducción de la absorción oral de glúcidos; un aumento de la captación muscular de glucosa y la reducción de la gluconeogénesis hepática. El único representante del grupo comercializado en España actualmente es metformina. Fenformina y buformina han sido retiradas por su especial relación con el efecto adverso más peligroso de estos fármacos: la acidosis láctica. La incidencia de acidosis láctica es considerablemente menor con metformina. El riesgo de acidosis láctica se minimiza respetando estrictamente los criterios de exclusión que figuran en el Cuadro III. Las tiazolidindionas actúan uniéndose selectivamente al receptor hormonal nuclear PPAR? (receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas), lo que implica una regulación genética a nivel de transcripción. La activación de los receptoras PPAR? regula la transcripción de los genes responsables de las acciones celulares de la insulina, especialmente aquellos implicados en el control de la producción, el transporte y la utilización de glucosa. El receptor PPAR? está expresado predominantemente en las células del tejido adiposo, uno de los principales objetivos fisiológicos de la insulina. Sin embargo, también puede ser encontrado en macrófagos, células musculares lisas vasculares, células endoteliales y algunas líneas celulares cancerosas. La activación del receptor PPAR? por las tiazolidindionas incrementa la sensibilidad de las células a la insulina, pero también modula la producción de citocinas proinflamatorias por los macrófagos, así como la proliferación y migración de las células musculares lisas vasculares, y el crecimiento o diferenciación de las células neoplásicas. Las tiazolidindionas son capaces de reducir la glucemia tanto en monoterapia como en asociación con sulfonilureas, biguanidas o insulina. En España están comercializadas la rosiglitazona (2001) y la pioglitazona (2002), sin ninguna diferencias sustancial entre ambos fármacos. Se ha autorizado su uso exclusivamente en asociación a biguanidas (metformina) o, en caso de intolerancia a estas últimas, a sulfonilureas.

3 Las sulfonilureas actúan en primera instancia estimulando la secreción de insulina. Esto significa que para que sean eficaces debe existir un mínimo de función pancreática (no tienen efecto en pacientes pancreotomizados). Existe evidencia de que las sulfonilureas tienen una segunda acción a largo plazo aumentando la respuesta metabólica a la insulina circulante, posiblemente por inducir la formación de nuevos receptores celulares de insulina, o bien por aumentar la sensibilidad de los ya existentes. Las sulfonilureas se suelen dividir en dos grupos: No existiendo circunstancias especiales, algunos autores prefieren comenzar con glibenclamida por tener una serie de condiciones bastante atractivas como son duración de acción adecuada, un margen de dosis amplio y mínima posibilidad de interacción por desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas. La clorpropamida es un medicamento tradicional que sigue siendo muy usado, pero debida a su larga semivida hay que tener precaución en ancianos y pacientes con insuficiencia renal. Hasta un 20% de los pacientes no responde al tratamiento inicial con sulfonilureas (fracaso primario) y de los que tienen respuesta satisfactoria, aproximadamente un 5% de pacientes cada año van a fallar en el control de la glucemia (fracaso secundario). Bastantes veces los fracasos secundarios pueden resolverse cambiando a otra sulfonilurea. En casos extremos se añade una biguanida al régimen de las sulfonilureas o se ensaya la acarbosa, pero muchos de los pacientes que precisan terapia combinada terminan necesitando insulina. La repaglinida y la nateglinida forman parte del grupo de las meglitinidas y presentan un perfil farmacológico y toxicológico similar al de las sulfonilureas, si bien parece que son capaces de controlar algo mejor la hiperglucemia posprandial. Teóricamente, repaglinida y nateglinida tienden a producir menos desensibilización de las células beta pancreáticas que las sulfonilureas. No obstante, este efecto podría atribuirse más a la corta duración de efectos de estos fármacos que a efectos metabólicos específicos. Acarbosa y miglitol son inhibidores de las? -glucosidasas, un grupo de enzimas presentes en las vellosidades intestinales, que catalizan la formación de glucosa a partir de la sacarosa y de los oligosacáridos que se producen en la hidrólisis digestiva del almidón. El efecto princ i- pal de ambos fármacos es aplanar la curva de glucemia, de tal forma que el pico posprandial es menos pronunciado. El descenso de glucemia postprandial con la acarbosa es del mismo orden que con otros antidiabéticos orales. La influencia en la glucemia en ayunas es muy escasa. Por su parte, la goma guar es una fibra soluble de origen vegetal que mezclada con agua forma un mucílago muy viscoso no absorbible. Posiblemente el aumento de viscosidad del contenido intestinal dificulte la acción de los enzimas pancreáticos, o bien retenga la glucosa en el lumen intestinal. El efecto hipoglucemiante de la goma guar es muy modesto e, incluso, cuestionado. En términos de eficacia demostrada y de tolerancia, los inhibidores de las alfaglucosidasas parecen claramente preferibles a la goma guar, pero en cualquier caso no está bien definido el papel de estos fármacos en la terapia antidiabética. Estos fármacos son capaces de reducir la glucemia posprandial, produciendo además un modesto efecto sobre la glucemia en ayunas. Todo ello conduce a una leve pero significativa disminución de la hemoglobina glucosilada (Hb1Ac), uno de los principales marcadores biológicos de la diabetes mellitus. Por todo ello, los inhibidores de las alfaglucosidasas tienen interés terapéutico (solos o asociados a otros antidiabéticos) en los casos recientemente diagnosticados de diabetes de tipo 2), así como en aquellos otros casos de pacientes mal controlados con otros tratamientos, o incluso como una alternativa a los otros antidiabéticos orales convencionales en pacientes bien controlados pero con riesgos elevados de hipoglucemia (sulfonilureas) o de acidosis láctica (biguanidas).

4 Los criterios de utilización de antidiabéticos orales no son uniformes, aunque en general se emplea un criterio escalonado, como el siguiente: - Pacientes con diabetes tipo 2 en los que es insuficiente el control de la dieta y el ejercicio y presentan normopeso o ligero sobrepeso. Se inicia el tratamiento con sulfonilureas. Se comienzan con dosis bajas, aumentándolas gradualmente con controles semanales hasta conseguir niveles óptimos. Actualmente puede recurrirse a las meglitinidas o iniciarse monoterapia con glitazonas. - Pacientes con diabetes tipo 2 en los que es insuficiente el control de la dieta y ejercicio y presentan sobrepeso. Son candidatos al tratamiento con metformina. - Pacientes en los que la monoterapia es insuficiente. Puede ensayarse el tratamiento combinado antes de iniciar la insulinoterapia. o Sulfonilurea + metformina. Cuando fracasa la monoterapia (después de 3-6 meses) existe la posibilidad de administrar la terapia combinada con sulfonilurea y me t- formina, ya que sus mecanismos de acción son sinérgicos. Más del 50% de los pacientes no controlados con dosis altas de sulfonilurea mejoran con la adición de metformina. La terapia combinada debe administrarse durante unos 6 meses. Si no se consiguen los objetivos deseados, se debe añadir o sustituir por insulina. o Sulfonilurea + glitazona. Los estudios realizados demuestran una eficacia similar a la asociación anterior. o Repaglinida + metformina. La adición de repaglinida al tratamiento con metformina es altamente eficaz en sujetos no controlados mediante metformina sóla. o Antidiabético oral + insulina. Pacientes con requerimientos no elevados de insulina se pueden beneficiar de este tratamiento. La asociación más estudiada consiste en: Insulina + Sulfonilurea: Para que sea eficaz es imprescindible una secreción endógena de insulina. Se consigue una reducción de las dosis de insulina y de los niveles de insulina circulante. En general, con la terapia combinada se puede conseguir un mejor control que con insulina sola, pero no es tan bueno como intensificar el tratamiento de insulina. Insulina + Metformina: algunos estudios sugieren que esta asociación puede ser eficaz en pacientes mal controlados con insulina sóla, después de un fracaso con sufonilureas. Además la metformina no agrava la hiperinsulinemia. Insulina + Metiglinida. Actualmente se dispone de estudios en los que se ha comprobado la eficacia de la combinación de una metiglinida con la inyección nocturna de insulina. - Pacientes con glucemias postprandiales elevadas. La repaglinida en el momento de las comidas, es actualmente la alternativa más válida aunque también se puede seguir el tratamiento con sulfonilureas, biguanidas o insulina, asociando inhibidores de? - glucosidasas. ACCIÓN Y MECANISMO La sitagliptina es un agente antidiabético oral indicado en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2, para mejorar el control glucémico en combinación con metformina o con un agonista PPAR? (por ejemplo, una tiazolidinodiona) en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con este tratamiento, no logren un control glucémico adecuado. El fármaco actúa como un inhibidor del enzima dipeptidil peptidasa de tipo 4 (DPP-4), implicado en la inactivación de hormonas incretinas. De esta manera, la sitagliptina es capaz de incrementar la concentración y la duración de la actividad de estas hormonas. Las incretinas son una familia de hormonas que son liberadas en el intestino de forma continua a lo largo del

5 día, siendo incrementados sus niveles en respuesta a la presencia de comida. Entre las incretinas, cabe citar al GLP-1 (péptido similar al glucagón, 1) o el GIP (péptido insulinotrópico dependiente de la insulina). Las incretinas forman parte de un sistema endógeno implicado en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Cuando la glucemia es normal o está por encima de los valores fisiológicos, GLP-1 y GIP provocan un incremento de la síntesis y liberación de insulina por parte de las célula beta de los islotes de Langerhans, del páncreas. Adicionalmente, el GLP-1 reduce la secreción de glucagón la principal hormona hiperglucemiante en las células alfa pancreáticas. La combinación del incremento de los niveles de insulina con una reducción de los correspondientes al glucagón, conduce a una reducción de la producción hepática de glucosa, lo cual se traduce en una reducción efectiva de la glucemia. Por el contrario, cuando el estado existente es de hipoglucemia, no se produce ninguna estimulación de la liberación de insulina ni supresión de la de glucagón, por lo que no se bloquea la respuesta de este último para contrarrestar fisiológicamente la hipoglucemia. Sin embargo, la actividad de estas incretinas está limitada fisiológicamente por el enzima DPP-4, que las hidroliza de forma muy rápida. Por este motivo, el bloqueo selectivo de la DPP-4 sitagliptina carece de efectos sobre otras formas de dipeptidil peptidasas, como la DPP-8 o la DPP-9 por parte de la sitagliptina, se traduce en un incremento de los niveles y de la duración de la actividad de las incretinas, incrementando la liberación de insulina y reduciendo los niveles de glucagón en la sangre, de una forma dependiente de la glucemia. En pacientes con diabetes de tipo 2, la administración de sitagliptina es capaz de bloquear la acción de la DPP-4 durante un periodo de 24 horas. Tras la administración oral de glucosa o de comida, la inhibición de la DPP-4 se traduce en un incremento de dos a tres veces en los niveles sanguíneos de GLP-1 y GIP, reduciendo los de glucagón e incrementando la respuesta de hiperinsulinémica a la glucosa, provocando un aumento de los niveles de péptido C y de insulina. Todo ello se asocia con una menor glucemia en ayunas y una menor respuesta hiperglucemiante tras las comidas. En estudios realizados sobre sujetos sanos, la sitagliptina no afecta de forma significativa a la glucemia. ASPECTOS MOLECULARES La sitagliptina es un inhibidor selectivo de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), que actúa fraccionando a las hormonas incretinas, como la GLP-1 y la GIP, mediante la rotura de la cadena peptídica a nivel de los aminoácidos prolina o alanina situados en penúltima posición con respecto al N-terminal (posición P-1). La estructura de la sitagliptina está formado por un resto de fenilbutilo ligado a un sistema anular de triazolopiperazina, conteniendo un agrupamiento carbonilo (C=O) y otro amino primario (-NH 2 ) en posición?, así como un agrupamiento carboxamida (-CO-N-), lo que puede emular a ciertos aminoácidos y péptidos. La estructura presenta además varios átomos de flúor y aunque ello no parece ser determinante para su actividad la forma desfluorada de sitagliptina es también un potente inhibidor de la DPP-4 sí parece incrementar la afinidad y ser relevante para el mantenimiento del bloqueo enzimático. EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y la seguridad clínicas de la sitagliptina han sido adecuadamente contrastadas mediante diversos ensayos clínicos aleatorizados, doblemente ciegos, multicéntricos y controla-

6 dos con placebo y/o un comparador activo, en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 inadecuadamente controlados con su actual tratamiento (ejercicio físico y dieta, asociados o no a antidiabéticos orales), con unas tasas de hemoglobina glucosilada (HbA 1C ) mayoritariamente entre el 7% y el 10%. Los pacientes incluidos en los estudios clínicos eran mayores de edad (18-78 años). En todos los casos, los pacientes fueron sometidos a un tratamiento estándar previo de 13 semanas a base de dieta y ejercicio físico. Como criterio primario de eficacia se empleó en todos los estudios la variación experimentada en la tasa de hemoglobina glucosilada (HbA 1C ). Secundariamente, se determinaron otros parámetros, como la glucemia en ayunas. En aquellos estudios donde se permitió el uso de medicación de rescate (generalmente, metfo rmina), las determinaciones se hicieron antes del inicio de este tratamiento. Los dos estudios principales de monoterapia con sitagliptina se empleó metformina como posible medicación de rescate. En el primero de ellos (Aschner, 2006) se administró sitagliptina (100 o 200 mg/24 h) o placebo a 741 pacientes a lo largo de 24 semanas. Finalizado esta fase, se continuó el estudio administrando glipizida a los pacientes que anteriormente habían recibido placebo, durante otras 36 semanas. Los resultados mostraron una diferencia estadísticamente significativa en las tasas de HbA 1C, con respecto al placebo, de -0,79 puntos porcentuales con la dosis de 100 mg y de -0,94 con la de 200 mg. La respuesta fue superior en los pacientes con tasas más elevadas de HbA 1C de partida: -1,52 (100) y -1,50 (200) en pacientes con >9% de HbA 1C, -0,80 y -1,13 en aquellos entre 8 y 8,9% y -0,57 y -0,65 en aquellos con <8%. Por otro lado, la glucemia en ayunas disminuyó una media de 17,1 mg/dl con 100 mg y 21,3 con 200 mg. En el otro estudio de monoterapia con sitagliptina (Raz, 2006), se administró el fármaco (100 o 200 mg/24 h) o placebo a un total de 521 pacientes a lo largo de 18 semanas, continuando el estudio en forma no ciega posteriormente. Los resultados arrojaron una diferencia estadísticamente significativa en las tasas de HbA 1C, con respecto al placebo, de -0,60 puntos porcentuales con la dosis de 100 mg y de -0,48 con la de 200 mg. La respuesta fue superior en los pacientes con tasas más elevadas de HbA 1C de partida: -1,20 (100) y -1,04 (200) en pacientes con >9% de HbA 1C, -0,61 y -0,39 en aquellos entre 8 y 8,9% y -0,44 y -0,33 en aquellos con <8%. De igual manera, se han realizado estudios en los que se ha combinado la sitagliptina con otros antidiabéticos orales en pacientes inadecuadamente controlados con estos últimos. En este sentido, se dispone de otros dos estudios, uno con pioglitazona y otro con metformina. En el primero de estos estudios, se administró sitagliptina (100 mg/24 h) o placebo en un conjunto de 353 pacientes inadecuadamente controlados con pioglitazona y con una tasa media HbA 1C de 8,1%, a lo largo de 24 semanas. La variación media de la tasa de hemoglobina glucosilada obtenida en los pacientes tratados con sitagliptina, con relación al placebo, fue de - 0,70 puntos porcentuales, alcanzando valores inferiores al 7% de HbA 1C el 45,4% de los tratados con sitagliptina y el 23,0% con placebo. Asimismo, la glucemia en ayunas disminuyó con respecto al placebo en 17,7 mg/dl. En el segundo estudio (Charbonnel, 2006), se administró sitagliptina (100 mg/24 h) o placebo a 701 pacientes inadecuadamente controlados con metformina (un 61% estaba siendo tratado con dosis de al menos 2 g/día), a lo largo de 24 semanas. La variación media de la tasa de HbA 1C con sitagliptina, con relación al placebo, fue de -0,65 puntos porcentuales, alcanzando valores inferiores al 7% de HbA 1C el 47,0% de los tratados con sitagliptina y el 18,3% con placebo. Asimismo, la glucemia en ayunas disminuyó con respecto al placebo en 17,7 mg/dl. Por otro lado, se han realizado estudios en los que se ha comparado la sitagliptina con otros antidiabéticos orales en pacientes inadecuadamente controlados con estos últimos. En este sentido, se dispone de otros tres estudios, dos frente a glipizida y uno frente a metformina.

7 En el primero de estos estudios (Scott, 2007), se realizó una búsqueda de la dosis óptima de sitagliptina (5, 12,5 25 o 50 mg/12 h), placebo o glipizida (titulación de dosis desde 5 mg/día hasta un máximo de 20), en un conjunto de 743 pacientes inadecuadamente controlados con dieta y ejercicio, y con una tasa media HbA 1C de 7,9%, a lo largo de 12 semanas. La variación media de la tasa de hemoglobina glucosilada obtenida en los pacientes tratados con sitagliptina, con respecto al placebo, fue desde -0,38 a -0,77 puntos porcentuales de forma dependiente de la dosis y de -1,00 con glipizida. En el segundo de los estudios comparativos, se administró sitagliptina (100 mg/24 h) o glipizida (titulación de dosis desde 5 mg/día hasta un máximo de 20), en un conjunto de pacientes inadecuadamente controlados con metformina (en dosis de al menos 1,5 g/día), y con una tasa de HbA 1C entre 6,5 y 10%, a lo largo de 52 semanas. La variación media de la tasa de hemoglobina glucosilada obtenida en los pacientes tratados con sitagliptina fue de -0,90 puntos porcentuales y de -0,95 con glipizida, a las 26 semanas. Al final del estudio 52 semanas la variación media experimentada fue de -0,70 con ambos tratamientos. Asimismo, la glcuemia media en ayunas disminuyó en 10 mg/dl con sitagliptina y en 7,5 con glipizida. Se suspendió el tratamiento por falta de eficacia en el 15% de los pacientes tratados con sitagliptina y en el 10% con glipizida. Por último, en el tercero de los estudios comparativos (Goldstein, 2007), se administró sitagliptina (100 mg/24 h) sola o asociada a metformina (1 o 2 g/día), o bien metformina sola (1 o 2 g/día) o placebo, en pacientes inadecuadamente controlados con dieta y ejercicio, y con una tasa de HbA 1C entre 7,5 y 11%, a lo largo de 24 semanas. La variación media, con relación al placebo, de la tasa de hemoglobina glucosilada obtenida en los pacientes tratados con sitagliptina sola fue de -0,83 puntos porcentuales, de -1,30 con metformina 2 g, -0,99 con metformina 1 g, de -2,07 con metformina 2 g y sitagliptina y de - 1,57 con sitagliptina y metformina 1 g. La asociación de sitagliptina y metformina 2 g permitió al 66% de los pacientes presentar tasas de HbA 1C inferiores al 7%, y al 44% por debajo del 6,5%. Los eventos adversos más frecuentemente descritos en los ensayos clínicos realizados han consistido en hipoglucemia, cefalea, resfriados, nasofaringitas, osteoartritis y dolor en las extremidades. En combinación con metformina, el evento más común fue la aparición de náuseas, mientras que con pioglitazona fueron más frecuentes la hipoglucemia, la flatulencia y el edema periférico. En términos comparativos, la incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento fue inferior con sitagliptina (13,1%) que con los tratamientos comparadores (18,0%). Incluso en combinación con metformina, la incidencia de efectos adversos relacionados con el tratamiento fue menor que la metformina sola (9,3% vs. 10,1%), mientras que la combinación con pioglitazona produjo prácticamente la misma incidencia que la pioglitazona sola (9,1% vs. 9,0%). Asimismo, la incidencia de hipoglucemia fue del 5% con sitagliptina y del 32% con glipizida, mientras que la de edema periférico fue del 4,0% con sitagliptina y del 2,8% con pioglitazona. ASPECTOS INNOVADORES La sitagliptina es un agente antidiabético oral indicado en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2, para mejorar el control glucémico en combinación con metformina o con un agonista PPAR? (tiazolidinodiona), en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con este tratamiento, no logren un control glucémico adecuado. El fármaco actúa como un inhibidor del enzima dipeptidil peptidasa de tipo 4 (DPP-4), implicado en la inactivación de hormonas incretinas, incrementando así la concentración y la duración de su actividad. Las incretinas, entre las que cabe citar al GLP-1 (péptido similar al glucagón, 1) o el GIP (péptido insulinotrópico dependiente de la insulina), son una familia de

8 hormonas que son liberadas en el intestino de forma continua a lo largo del día, en respuesta a la presencia de comida, participando en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Cuando la glucemia es normal o está por encima de los valores fisiológicos, las incretinas incrementan liberación de insulina y reducen la secreción de glucagón. Esta combinación facilita la reducción de la producción hepática de glucosa, lo cual se traduce en una reducción efectiva de la glucemia. Por el contrario, en estado de hipoglucemia no se produce ninguna estimulación de la liberación de insulina ni supresión de la de glucagón, por lo que no se bloquea la respuesta de este último para contrarrestar fisiológicamente la hipoglucemia. De ahí que la sitagliptina se asocie infrecuentemente con cuadros de hipoglucemia. La eficacia antidiabética de la sitagliptina, medida a través de la tasa de hemoglobina glucosilada (HbA 1C ), ha sido demostrada de forma clara, tanto en relación al placebo como en relación a comparadores estándar como sulfonilureas (glipizida) o metformina, produciendo resultados equiparables en términos cuantitativos. Igualmente, se ha demostrado la eficacia de la combinación con glitazonas o con metformina, en pacientes deficientemente controlados con estas últimas. Esta eficacia ha sido demostrada en estudios tanto a corto plazo (12 semanas) como a largo plazo (un año). No obstante, el efecto máximo parece obtenerse al cabo de 30 semanas, disminuyendo de forma ligera posteriormente. Es un fenómeno que también se produce con otros antidiabéticos orales. Su toxicidad parece ser moderada, con una incidencia global de efectos adversos relacionados con el tratamiento inferior a la de los comparadores estudiados. Específicamente, la incidencia de hipoglucemia es particularmente baja y, en cua lquier caso, notablemente inferior a la asociada a las sulfonilureas. Algo similar ocurre con el incremento de peso asociado al tratamiento. En definitiva, un nuevo agente antihiperglucemiante útil en el tratamiento de la diabetes de tipo 2, que aporta un mecanismo farmacológico completamente nuevo lo que permite su combinación con otros agentes ya utilizados, facilitando el control glucémico en aquellos pacientes mal controlados con estos últimos. Presenta, en principio, un perfil farmacológico relativamente benigno, con un riesgo bajo de hipoglucemia y con escasa incidencia sobre el peso de los pacientes, lo que le hace más atractivo que las sulfonilureas. Y todo ello, con una cómoda administración oral única al día. Por el momento, no sustituye a los otros antidiabéticos empleados como primera elección en los pacientes de tipo 2, aunque viene a facilitar el tratamiento de los cuadros más resistentes al tratamiento con un solo medicamento. COSTE DIRECTO DEL MEDICAMENTO Dosis diarias y coste Sitagliptina Dosis diaria 100 mg/24 h Coste anual 729,35 VALORACIÓN SITAGLIPTINA JANUVIA (Merck Sharp Dohme) Grupo Terapéutico (ATC): A10BH. ANTIDIABÉTICOS. Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4). Indicaciones autorizadas: Diabetes mellitus de tipo 2, para mejorar el control glucémico en combinación con metformina en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento de metformina, no logren un control glucémico adecuado. Diabetes mellitus de tipo 2, para mejorar el control glucémico en combinación con un agonista PPAR? (por ejemplo, una tiazolidinodiona) en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento de un agonista PPAR?, no logren un control glucémico adecuado. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.??

9 Novedad clínica: Posibilidad de asociar con otros tratamientos actualmente en vigor. Utilidad en cuadros refractarios a los tratamientos actuales. Novedad molecular: Mecanismo de acción innovador frente al de los tratamientos previamente disponibles para la misma o similar indicación terapéutica.?? BIBLIOGRAFÍA - Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. JAMA. 2007; 298(2): Aschner P, Kipnes MS, Lunceford JK, Sanchez M, Mickel C, Williams -Herman DE; Sitagliptin Study 021 Group. Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006; 29(12): Charbonnel B, Karasik A, Liu J, Wu M, Meininger G; Sitagliptin Study 020 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone. Diabetes Care. 2006; 29(12): Committee for Human Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Januvia. EMEA /H/C/722. European Medicines Agency. (visitada el 10 de octubre de 2007). - Goldstein BJ, Feinglos MN, Lunceford JK, Johnson J, Williams -Herman DE; Sitagliptin 036 Study Group. Effect of initial combination therapy with sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, and metformin on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2007; 30(8): Herman GA, Stein PP, Thornberry NA, Wagner JA. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes: focus on sitagliptin. Clin Pharmacol Ther. 2007; 81(5): Lyseng-Williamson KA. Sitagliptin. Drugs. 2007; 67(4): Raz I, Hanefeld M, Xu L, Caria C, Williams -Herman D, Khatami H; Sitagliptin Study 023 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2006; 49(11): Rosenstock J, Brazg R, Andryuk PJ, Lu K, Stein P; Sitagliptin Study 019 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing pioglitazone therapy in patients with type 2 diabetes: a 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Clin Ther. 2006; 28(10): Scott R, Wu M, Sanchez M, Stein P. Efficacy and tolerability of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy over 12 weeks in patients with type 2 diabetes. Int J Clin Pract. 2007; 61(1):