Las otras diabetes: LADA y diabetes monogénica

Transcripción

1 7ª Jornada de actualización terapéutica de la redgpds Sitges, octubre 2014 Las otras diabetes: LADA y diabetes monogénica Dídac Mauricio Department of Endocrinology & Nutrition University Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona

2 Diabetes mellitus Una clasificación imperfecta

3 DIABETES MELLITUS Clasificación! Diabetes mellitus tipo 1! Autoinmune! Idiopática! Diabetes mellitus tipo 2! Otras tipos específicos! Diabetes mellitus gestacional

4 DIABETES MELLITUS Clasificación: otras formas de diabetes! Defectos genéticos de la célula beta! Defectos genéticos de la acción de la insulina! Enfermedades del páncreas endocrino! Endocrinopatías! Inducida por fármacos o productos químicos! Infecciones! Formas infrecuentes de origen autoimmune! Otros síndromes genéticos relacionados con la diabetes

5 DIABETES MELLITUS DM1 vs. DM2: características fenotípicas! Edad de inicio! Inicio abrupto de síntomas! Tendencia a la cetosis! Peso! Necesidad de tratamiento con insulina

6 DIABETES MELLITUS Clasificación: limitaciones! La DM tipo 1 se puede diagnosticar a cualquier edad! La elevada prevalencia actual de sobrepeso/ obesidad en muchas poblaciones es un factor de confusión! Prevalencia significativa de anticuerpos anti-islote en la diabetes tipo 2! Diabetes tipo 1: diagnóstico clínico exclusivo! Diabetes tipo 2: diagnóstico clínico inclusivo

7 DIABETES MELLITUS Importancia de su caracterización adecuada Tuomi et al. Lancet 2014;383:

8 Diabetes monogénicas

9 DIABETES MELLITUS Clasificación: otras formas de diabetes! Defectos genéticos de la célula beta! Defectos genéticos de la acción de la insulina! Enfermedades del páncreas endocrino! Endocrinopatías! Inducida por fármacos o productos químicos! Infecciones! Formas infrecuentes de origen autoimmune! Otros síndromes genéticos relacionados con la diabetes

10 DIABETES MELLITUS Clasificación: otras formas de diabetes! Defectos genéticos de la célula beta (MODY)! Defectos genéticos de la acción de la insulina! Enfermedades del páncreas endocrino! Endocrinopatías! Inducida por fármacos o productos químicos! Infecciones! Formas infrecuentes de origen autoimmune! Otros síndromes genéticos relacionados con la diabetes

11 Diabetes monogénica MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young)! Diabetes de herencia autosómica dominante: al menos 2 generaciones afectadas.! Diagnóstico en la juventud (clásicamente antes de los 25 años) en al menos 1 miembro de la familia.! Disfunción de célula, pero sin necesidad inicial de tratamiento con insulina: péptido C detectable en los 3 primeros años Subtipo clínico Gen Hiperglucemia Manifestaciones clínicas Hiperglucemia familiar leve Glucocinasa (MODY2) Defecto en el sensor de glucemia Hiperglucemia basal leve Diabetes familiar de inicio en la juventud HNF1α (MODY3) HNF4 α (MODY1) Deterioro progresivo de la célula β Diabetes desde leve hasta grave Diabetes con alteraciones extrapancreáticas HNF1β (MODY5) Disfunción de célula β Resistencia a la insulina Diabetes desde leve hasta grave Quistes renales, malf. genitourinarias, hiperuricemia

12 DIABETES MONOGÉNICA Defectos genéticos Murphy R et al. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008

13 DIABETES MONOGÉNICA Prevalencia en España Estalella et al. Clin Endocrinol 2007;67:

14 DIABETES MONOGÉNICA GCK Glucoquinasa Graeme I. Nature 2001;414:

15 Diabetes monogénica GCK: características clínicas sugestivas! Glucemia basal 99 mg/dl, persistente y estable (frecuentemente entre 108 y 144mg/dl).! HbA1c en el límite superior de la normalidad. Raramente, por encima de 7.5%.! Incremento de glucemia leve en SOG: es el sensor el que está alterado.! Padres: DM2 sin complicaciones, o que no se reconocen diabéticos. Es importante determinar la glucemia basal en padres de la persona afectada si se sospecha el diagnóstico de mutación en el gen GCK.

16 Diabetes monogénica GCK: implicaciones del diagnóstico! Diagnóstico definitivo: definir como enfermedad monogénica y define el subtipo! Diagnóstico diferencial DM1 en niños/jóvenes.! Define el pronóstico: no complicaciones crónicas de la diabetes.! Ayuda en decisiones terapéuticas:! Suspender HO o insulina! Implicaciones en la gestación

17 DIABETES MONOGÉNICA Mutaciones en factores de transcripción HNF-1α HNF-4α

18 DIABETES MONOGÉNICA HNF-1 : características clínicas sugestivas Diagnóstico diferencial con DM1:! No necesidad de insulina más allá del período de luna de miel (3 años) No CAD en ausencia de insulina Buen control glucémico con dosis de insulina inferiores a las habituales Pèptido C detectable (con glucemia > 140 mg/dl)! Historia familiar de diabetes (al menos en 2 generaciones)! Autoinmunidad pancreática negativa Diagnóstico diferencial con DM2:! Los familiares afectados no presentan obesidad o fenotipo típico que indique resistencia a la insulina

19 DIABETES MONOGÉNICA HNF-1 Dg 30 yr Insulin Dead 50yr Hernández M. Datos no publicados

20 DIABETES MONOGÉNICA HNF-1 : implicación terapéutica LOS PACIENTES CON DIABETES POR MUTACIONES EN EL GEN HNF-1α SON ESPECIALMENTE SENSIBLES AL TRATAMIENTO CON SULFONILUREAS Pearson ER et al. Lancet 2003.

21 DIABETES MONOGÉNICA HNF-1 METFORMINA SULFONILUREA Hernández M. Datos no publicados

22 Diabetes monogénica Principales mensajes! Las formas más frecuentes en nuestro país son atribuibles mayoritariamente a defectos en GCK y HNF-1! La identificación se basa en la sospecha según características clínicas! Su diagnóstico tiene claras implicaciones terapéuticas, con un impacto significativo en el paciente

23 LADA

24 LADA Demasiados nombres! Slowly progressive IDDM or adult-onset T1D! Latent autoimmune diabetes in adults (LADA)! Youth-onset diabetes of the maturity! Latent type 1 diabetes! Slow-onset type 1 diabetes! Antibody-positive NIDDM! Type 1.5 diabetes!...

25 LADA Definición! Edad adulta al inicio (> 30 años)! Presencia de anticuerpos circulantes contra el islote, lo que la distingue de la DM tipo 2! No dependencia de la insulina al diagnóstico (> 6m), lo cual distingue al LADA de la forma clásica de DM tipo 1 en adultos IDS / Action LADA

26 LADA Independencia de insulina! La historia natural de la enfermedad! Momento del diagnóstico en relación a la historia natural! El sesgo propio de cada clínico que decide el tratamiento

27 LADA Principales características! Prevalencia 5-20% en DM tipo 2! Edad > 30 años! Inicio clínico como DM tipo 2 (menor peso y menor reserva pancreática)! Progresión a la dependencia de insulina! Anticuerpos: ICA y anti-gad! Genes de riesgo de DM1: HLA! Otras asociaciones autoinmunes

28 LADA Genética: HLA Hernández et al. Unpublished

29 Cómo se clasifican los pacientes con LADA? diabetes mellitus tipo 2

30 Evaluamos adecuadamente a los pacientes? Debería incluirse la determinación de AcGAD en la evaluación clínica de la diabetes mellitus al diagnóstico?

31 LADA Determinación de GADAb: impacto en la decisión clínica Brophy et al. Diabetes Care 2008;31:

32 LADA Objetivos de tratamiento

33 Diabetes mellitus Objetivo ideal: detener el deterioro de secreción β-cell function Time

34 Diabetes mellitus Objetivos primarios del tratamiento! Síntomas (bienestar)! Prevención de morbilidad y mortalidad asociadas Complicaciones microvasculares Complicaciones macrovasculares! Calidad de vida

35 Diabetes mellitus Objetivos intermedios del tratamiento! Control glucémico! Control de los factores de riesgo CV Obesidad / obesidad abdominal Tabaco Presión arterial Lípidos Antiagregación

36 EASD ADA Control glucémico: objetivos! Objetivo de control! HbA1c < 7%! Glucemia pre-prandial < 130 mg/dl (7.2 mmol/l)! Glucemia post-prandial < 180 mg/dl (10 mmol/l)! Individualización: factor clave! Estricto vs laxo! Evitar hipoglucemias Inzuchi et al. Diabetologia 2012;55:

37 Control glucémico Objetivos individualizados Ismail-Beigi et al. Ann Intern Med 2011; 154:554-9

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39 LADA Tratamiento! Educación y capacitación del paciente! Medidas de estilo de vida! Terapia nutricional! Ejercicio / actividad física! Tratamiento farmacológico de la hiperglucemia! Tratamiento de los factores de riesgo asociados Implicación del paciente Decisiones compartidas

40 LADA Tratamiento! Educación y capacitación del paciente! Medidas de estilo de vida! Terapia nutricional! Ejercicio / actividad física! Tratamiento farmacológico de la hiperglucemia! Tratamiento de los factores de riesgo asociados

42 LADA Características clínicas Hawa et al. Diabetes Care. 2009;32:160 4

43 LADA Factores de riesgo cardiovascular Molló et al. Diab Metab Res Rev 2013; 29:

44 LADA Enfermedad vascular subclínica Hernández et al Enviado

45 LADA Enfermedad vascular subclínica Hernández et al Enviado

47 TRATAMIENTO DE LA HIPERGLUCEMIA Qué fármaco usar?

48 Diabetes mellitus tipo 2 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO! Defecto insulino-secretor Sulfonilureas / secretagogos no-su Inhibidores DPP-IV GLP-1ra Insulina! Defecto de sensibilidad a la insulina Metformina Glitazonas! Utilización de glucosa Fármacos que disminuyen la absorción (inhibidores AG) Fármacos que aumentan la excreción (isglt-2)

49 Diabetes mellitus tipo 2 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO: EASD - ADA Inzuchi et al. Diabetologia 2012;55:

50 Diabetes mellitus tipo 2 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO! Consideraciones sobre fármaco y paciente Eficacia Riesgo de hipoglucemia Efecto sobre el peso Efectos adversos Costes! Consideraciones adicionales Edad Peso Sexo/etnia/racial/características genéticas Comorbilidades

51 LADA Heterogeneidad Leslie et al. Diab Metab Res Rev 2008;24:511-9.

52 LADA Características clínicas Hawa et al. Diabetes Care. 2013; 36:908 13

53 LADA Secreción insulina Molló et al. Diab Metab Res Rev 2013; 29:

54 LADA Secreción de insulina Hernandez et al. Unpublished

55 LADA: tratamiento farmacológico Aspectos específicos! Síntomas de hiperglucemia / cetosis! Deterioro del control glucémico! Peso (pérdida)! Péptido C! Características fenotípicas: de T1D o de T2D?!

57 LADA Inhibidores DPP-IV Alonso et al. En preparación.

58 LADA Inhibidores DPP-IV Alonso et al. En preparación.

59 LADA Insulina vs SU

60 LADA Insulina vs SU Brophy et al. Cochrane Database Syst Rev 2011;9:CD

61 LADA Insulina vs SU Brophy et al. Cochrane Database Syst Rev 2011;9:CD

62 LADA Insulina vs SU Maruyama et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:

63 LADA Insulina vs SU: reposo de célula beta? Maruyama et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:

64 LADA Insulina vs hipoglucemiantes orales Thunander et al. Eur J Endocrinol 2011;164:239 45

65 LADA Insulina vs hipoglucemiantes orales Thunander et al. Eur J Endocrinol 2011;164:239 45

67 Diabetes mellitus tipo 2 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Inzuchi et al. Diabetologia 2012;55:

68 LADA Rosiglitazona + insulina Zhou et al. Diab Metab Res Rev 2005; 21:203 8.

69 LADA Rosiglitazona Yang et al. Diab Res Clin Pract 2009;83:54-60.

70 LADA Insulina vs hipoglucemiantes orales Brophy et al. BMC Endocrine Disorders 2008;8:8.

71 Estrategia de manejo de LADA COMENTARIOS FINALES! Utilidad de los anticuerpos GAD/IA2 autoantibodies en la práctica clínica habitual! Tratamiento no farmacológico como otros tipos de diabetes! Tratamiento de los factores de riesgo asociados! Individualización (características del paciente)! Tratamiento de factores de riesgo cardiovascular! Tratamiento de la hiperglucemia Tratamiento de la insulino-resistencia según perfil individual Insulina SU DPP-IV y GLP-1ra

72 ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM 4.#FUTURE#DIRECTIONS#/#RESEARCH#NEEDS# Compara7ve#effec7veness#research#!! #Focus&on&important&clinical&outcomes& Contribu7ons#of#genomic#research# Perpetual#need#for#clinical#judgment!# ## ## Inzucchi et al. Diabetes Care 2012;35:

73 Gracias!#