FIGO CANCER REPORT Cáncer de ovario, trompas de falopio y peritoneo. Jonathan S. Berek a, Christopher Crum b, Michael Friedlander c

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1 FIGO CANCER REPORT 2015 Cáncer de ovario, trompas de falopio y peritoneo Jonathan S. Berek a, Christopher Crum b, Michael Friedlander c a Stanford Women s Cancer Center, Stanford Cancer Institute, Division of Gynecologic Oncology, Department of Obstetrics and Gynecology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA b Brigham and Women s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA c Royal Hospital for Women, Randwick, Sydney, Australia 1. Introducción 1.1. Sitios primarios: cáncer de ovario, trompas de Falopio y peritoneal En el 2014, el Comité de Oncología Ginecológica de la FIGO revisó la estadificación para incorporar en el mismo sistema al cáncer de ovarios, trompas de Falopio, y el cáncer peritoneal. Cambiar el sistema de estadificación requirió una amplia conferencia internacional. El sitio primario (es decir, ovario, trompa de Falopio, o el peritoneo) se designa, siempre que sea posible. Cuando no es posible designar claramente el sitio primario, deben registrarse como "no designada" [1,2]. Se ha supuesto que los tumores malignos de las trompas de falopio eran raros [2]. Sin embargo, evidencia histológicos, molecular y genética muestra que entre el 40% y el 60% de los tumores que fueron clasificados como carcinomas serosos de alto grado del ovario o el peritoneo puede tener su origen en la fimbria de la trompa de Falopio [3-8]. Por lo tanto, la incidencia de los cánceres de trompa de Falopio puede haber sido subestimada. Estos nuevos datos apoyan la opinión de que el cáncer seroso de alto grado del ovario, trompa de Falopio, peritoneales deben ser considerados en conjunto, y que las convenciones de designar el origen ovárico a tumores malignos ya no deben ser utilizados, a menos que este sea claramente el sitio de origen. Se ha sugerido que los tumores extrauterinos de histología serosa que surgen en el ovario, trompa de Falopio, o el peritoneo pueden ser descritos colectivamente como "carcinomas Müllerianos"

2 [1,2] o "carcinomas serosos pélvicos" [9]. Esta última designación es controversial debido a que algunos tumores peritoneales pueden surgir en el peritoneo extrapélvico. Por lo tanto, se prefiere el simple término "carcinoma seroso", y la mayoría de estos son carcinomas serosos de alto grado (HGSC). Aunque no ha habido ninguna clasificación formal para el cáncer peritoneal, se utiliza el sistema de estadificación de la FIGO, entendiendo que no es posible tener un cáncer peritoneal en Etapa I Sitio primario Los tumores epiteliales del ovario pueden surgir en focos de endometriosis o dentro de inclusiones corticales del epitelio Mülleriano, probablemente como una forma de endosalpingiosis. Estos tumores incluyen los carcinomas endometrioides de bajo grado, los carcinomas de células claras, los carcinomas serosos de bajo potencial maligno y de bajo grado y los carcinomas mucinosos. Se cree que estos tumores evolucionan de a poco desde condiciones precursoras de bajo grado (quistes de endometriosis, cistoadenomas, etc.) y se clasifican como tumores tipo I [5]. Los carcinomas de las trompas de Falopio nacen en la parte distal de la trompa y la mayoría de éstos son carcinomas serosos de alto grado. Se considera que este grupo de tumores evolucionan con rapidez a partir de lesiones precursores más ambiguas y se designan como tumores tipo II [5,6]. Este último grupo incluye los carcinomas endometrioides de alto grado y el carcinosarcoma. Todos estos carcinomas de alto grado casi siempre se asocian a mutaciones en el gen TP53 [5] Drenaje de linfático y de los ganglios linfáticos El drenaje linfático de los ovarios y de las trompas de Falopio es a través de las vías útero-ováricas, infundibulopélvico, y del ligamento redondo y de otra vía accesoria a través de la ilíaca externa a los siguientes ganglios linfáticos regionales: ilíacos externos, ilíacos comunes, hipogástricos, sacros laterales, ganglios linfáticos paraaórticos y, en ocasiones, a los ganglios inguinales [1,10-12]. La superficie peritoneal puede drenar a través de los vasos linfáticos diafragmáticos y de allí a los grandes vasos venosos encima del diafragma Otros sitios de metástasis

3 El peritoneo, incluyendo el epiplón y vísceras pélvicas y abdominales, es el sitio más común de diseminación del cáncer de ovario y de trompa de Falopio. Esto incluye las superficies del diafragma y del hígado. También se puede observar compromiso pleural. Otros sitios extraperitoneales o extrapleurales son relativamente poco frecuentes, pero pueden ocurrir [1,10-12]. Después de haber excluido el origen ovárico y de trompas de Falopio luego de un análisis patológico sistemático, otras neoplasias malignas que pueden surgir primariamente del peritoneo tienen un patrón de propagación idéntico, y con frecuencia pueden comprometer de manera secundaria a los ovarios y las trompas de Falopio. Se cree que estos tumores peritoneales, surgen de una endosalpingiosis Reglas de la clasificación Aunque la CT puede determinar la propagación intra-abdominal de la enfermedad hasta cierto punto, pero el cáncer de ovario, de trompa de Falopio y peritoneales deben estadificarse quirúrgicamente. Los hallazgos intraoperatorios determinan el diagnóstico preciso histológico, el estadio, y, por lo tanto, el pronóstico de las pacientes [1,9,10,12-14]. En determinadas pacientes con enfermedad en estadio avanzado, puede ser apropiado iniciar la quimioterapia antes de la intervención quirúrgica, y en estos casos, debería existir confirmación histológica o citológica del diagnóstico antes de comenzar la quimioterapia neoadyuvante (ver abajo ). Una radiografía de tórax puede servir para pesquisar derrames pleurales. Como las metástasis a distancia son poco frecuentes, no es necesario ninguna otra evaluación radiológica a menos que esté sintomática. Los niveles de CA-125 en suero pueden ser útiles para determinar la respuesta a la quimioterapia, pero que no contribuyen a la estadificación Compromiso de las trompas de Falopio El compromiso de las trompas de Falopio se puede dividir en tres categorías. En la primera, hay un tumor evidente, intraluminal en la trompa, en conjunto a evidencia de carcinoma intraepitelial de trompas (carcinoma in situ), donde se presume que el tumor ha surgido en la trompa de Falopio. Estos casos deben ser estadificados quirúrgicamente con una confirmación histológica de la enfermedad. Por lo tanto, se puede definir la extensión del tumor en la

4 submucosa o muscular y de la serosa. Estas características, junto con la lateralidad y la presencia o ausencia de ascitis, deben ser tomados en consideración [1,3,6,7]. En el segundo escenario, un carcinoma seroso generalizado se asocia con un carcinoma intraepitelial de trompas. Puede que no haya una masa visible del endosálpinx, pero deben considerarse los hallazgos histológicos reportados en el informe de patología, ya que pueden indicar un cáncer primario de trompa de Falopio. Los tumores que obliteran las dos trompas de Falopio y el ovario pueden pertenecer a este grupo, pero la asignación a un presunto origen de trompas es controvertida ya que no puede ser confirmado el carcinoma intraepitelial de trompas. En el tercer escenario la salpingo-ooferectomía reductora de riesgo - el carcinoma intraepitelial tubárico puede ser el único hallazgo. Esto se debe informar como originario de la trompa de Falopio y se manejado acordemente. La mayoría de los cánceres serosos tempranos son detectados en la trompa de Falopio, independiente del riesgo genético [15,16] Estadificación de la FIGO El sistema actualizado y revisado de la estadificación FIGO, combina la clasificación de ovario, trompa de Falopio, y del cáncer de peritoneo. Se basa principalmente en los hallazgos de la exploración quirúrgica (como se indica más arriba). La Tabla 1 presenta la clasificación por estadios FIGO 2014 para el cáncer de ovario, trompa de Falopio, y el peritoneo. Los estadios equivalentes de la clasificación TNM de la Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC) se presentan la Tabla 2. Además de estos cambios, se han hecho varias otras modificaciones del antiguo sistema de estadificación para un mejor registro prospectivo de los datos. Estadio IC ahora se divide en tres categorías, IC1 (rotura de cápsula intraoperatoria), IC2 (rotura de la cápsula antes de la cirugía o tumor en la superficie de la trompa o los ovarios), y IC3 (células malignas en la ascitis o en los lavados peritoneales). Etapa IIC ha sido eliminado. La estadificación actualizado incluye una revisión de la Etapa IIIC basado en la propagación exclusiva a los ganglios linfáticos retroperitoneales sin diseminación intraperitoneal, debido a que un análisis de estos pacientes indica que su sobrevida es significativamente mejor que aquellos que tienen difusión intraperitoneal [17]. Esta categoría está ahora subdividida en IIIA1 (i) (metástasis 10 mm en su dimensión mayor), y IIIA1 (ii) (metástasis> 10 mm en su dimensión mayor). Etapa IIIA2 es ahora "compromiso microscópico del peritoneo extrapélvico con o sin ganglios linfáticos

5 retroperitoneales positivos metastásicos". La redacción de la etapa IIIB se ha modificado para reflejar el estado de los ganglios linfáticos. La etapa IVB ahora incluye metástasis a los ganglios linfáticos inguinales Ganglios linfáticos regionales (N) NX: Los ganglios linfáticos regionales no pueden ser evaluados. N0: No hay metástasis a los ganglios linfáticos regionales. N1: Metástasis a ganglios linfáticos regionales Metástasis a distancia (M) MX: Metástasis a distancia no puede ser evaluada. M0: No hay metástasis a distancia. M1: Metástasis a distancia (con exclusión de las metástasis peritoneales) Clasificación histopatológica La mayoría de los casos de cáncer de ovario son de origen epitelial. La FIGO respalda la clasificación histológica de la OMS de los tumores epiteliales de ovario. Se recomienda que todos los tumores epiteliales de ovario se subdividan de acuerdo a la siguiente clasificación [18]. La clasificación histológica del cáncer de ovario, trompa de Falopio, y peritoneal es la siguiente: Tumores serosos. Tumores mucinosos. Tumores endometrioides. Tumores de células claras. Tumores de Brenner. Carcinomas indiferenciados (este grupo de tumores malignos son de estructura epitelial, pero están muy pobremente diferenciados como para ser colocados en cualquier otro grupo). Tumores epiteliales mixtos (estos tumores están compuestos de dos o más de los cinco tipos principales de células de tumores epiteliales comunes. Los tipos se suelen especificar).

6 Los casos con carcinoma seroso de alto grado en el cual los ovarios y las trompas de Falopio parecen estar involucradas, y no se puede definir el primario, entones puede ser etiquetado como carcinoma peritoneal o carcinoma seroso de sitio no designado, a discreción del patólogo. Los tumores epiteliales de ovario y la tuba uterina se subclasifican por el grado histológico, que puede correlacionarse con el pronóstico. Este sistema de clasificación no se aplica a los tumores no epiteliales [19]. Se aplican dos sistemas de clasificación. Para los carcinomas no serosos (mayoría endometrioide y mucinoso), la clasificación es idéntica a la utilizada en el útero, basada en la arquitectura con aumento de un grado si tiene prominente atipia nuclear, como sigue: GX: El grado no puede ser evaluado. G1: Bien diferenciado. G2: Moderadamente diferenciado. G3: Mal diferenciado. Los carcinomas serosos son los más comunes tanto en el ovario y como en la trompa. Más del 90% de los carcinomas de las trompas de Falopio son serosos o adenocarcinoma endometrioide de alto grado. Otros tipos de histológicos se han reportado, pero son raros [1,2,24]. Los carcinomas serosos se clasifican en un sistema de dos grados acorde con su biología. Los carcinomas serosos de alto grado, incluyendo aquellas con apariencia clásica y aquellos con características SET (sólido, endometrioide-símil, y de transición) tienen una alta frecuencia de mutaciones en TP53 [20-22]. Los carcinomas serosos de bajo grado a menudo se asocian con tumores serosos limítrofes o proliferativos atípicos, a menudo contienen mutaciones en BRAF y KRAS y contienen wild-type TPp53. La mayoría de los carcinomas serosos "moderadamente diferenciados tienen mutaciones en TP53 y deben agruparse con los tumores de alto grado [19,21-23]. Los tumores no epiteliales, aunque son poco frecuentes, son extremadamente importantes. Estos incluyen los tumores de las células de la granulosa, tumores de células germinales, sarcomas y linfomas. A continuación, se discuten como entidades separadas.

7 Las neoplasias metastásicas al ovario, tales como tumores que surgen de otros sitios del tracto reproductivo inferior (carcinoma de cuello o de cuerpo uterino) y del tracto gastrointestinal (carcinoma de células en anillo de sello [Krukenberg], tumor apendicular de bajo grado o pancreaticobiliar mucinosos y otras neoplasias) son clasificadas y estadificadas según sus respectivos sitios de origen [1,2]. 2. Epidemiología Los tumores malignos de los ovarios se producen en todas las edades, variando la edad según el subtipo histológico. Por ejemplo, en mujeres menores de 20 años de edad, predominan los tumores de células germinales, mientras que los tumores de bajo potencial maligno ocurren típicamente en mujeres de entre 30 y 40 años -10 años o menos, que, en las mujeres con cáncer de ovario epitelial invasivo, que su mayoría se produce después de los 50 años. El riesgo de por vida de una mujer en EE.UU. de desarrollar cáncer de ovario es de aproximadamente 1 en 70. Aproximadamente el 23% de los cánceres ginecológicos son de origen ovárico, pero el 47% de todas las muertes por cáncer del tracto genital femenino ocurren en mujeres con cáncer de ovario. En general, el cáncer epitelial del ovario representa el 4% de todos los nuevos diagnósticos de cáncer en las mujeres y el 5% de todas las muertes relacionadas con cáncer [1,2,25]. La incidencia global de tumores epiteliales varía entre 9-17 por y es más alta en los países industrializados, con la excepción de Japón [26]. Sin embargo, esta tasa de incidencia aumenta proporcionalmente con la edad. El mayor número de pacientes con cáncer de ovario epitelial se encuentra en el grupo de edad entre los años. Los factores de riesgo establecidos para los tumores epiteliales de ovario incluyen factores de riesgo reproductivo. Las mujeres que nunca han tenido hijos tienen el doble de probabilidad de desarrollar esta enfermedad. El primer embarazo a una edad temprana, menopausia temprana, y el uso de anticonceptivos orales se han asociado con un menor riesgo de cáncer de ovario [27]. La relación de estas variables con el cáncer de trompa de Falopio no está claro. Como se señaló anteriormente, antes se suponía que los tumores malignos de la trompa de Falopio eran raros; sin embargo, esto ha sido cuestionado por pruebas que demuestran que muchos tumores que fueron clasificados como carcinomas serosos de origen de ovario o

8 peritoneal parecen tener su origen en la trompa de Falopio [3-7]. Cuando el origen es incierto, la convención de designar todos los cánceres serosos, como originario del ovario ya no debe ser utilizado y el término "origen no designado" puede ser aplicado a discreción del patólogo [18] Genética Los factores hereditarios están implicados en aproximadamente el 10% de los cánceres de ovario, trompas de Falopio, y peritoneales. Las mutaciones que se han identificado incluyen [28-32]: (1) Mutaciones patogénicas heredadas en los genes BRCA1 y BRCA2. Las mujeres portadoras de mutaciones germinales en los genes BRCA1 y BRCA2 tienen un riesgo significativamente mayor de cáncer de ovario, trompas, y peritoneal - alrededor de un 20% - 50% con BRCA1 y un 10% -20% con BRCA2 [29-32]. Por lo general estos cánceres ocurren a una edad más temprana que los cánceres esporádicos, sobre todo en las portadoras de mutaciones BRCA1, con una edad media de diagnóstico a mediados de los años 40. (2) Las mutaciones heredadas en los genes reparadores de desajustes, asociados con el síndrome de Lynch tipo II. Mujeres que llevan estas mutaciones tienen un mayor riesgo de varios tipos de cáncer como el de colon, endometrio y cáncer de ovario. Por lo general, los cánceres de ovario que se producen son histológicamente endometrioide o células claras y son por lo general Etapa I. (3) La mutación heredada en ARID1 se asocia a carcinoma de células claras y endometrioides [33]. Las pacientes con una historia familiar de cáncer epitelial de ovario, trompas de Falopio o cáncer peritoneal, sobre todo si hay una mutación germinal documentada, se les aconseja tener una salpingo-ooforectomía bilateral reductora de riesgo después de una conserjería adecuada y de completada la paridad. Todas las mujeres que tengan sospecha de portar una mutación germinal BRCA, en base a la historia familiar o por la edad joven al diagnóstico, asociado a un cáncer seroso de alto grado o endometrioide de alto grado, se les debe ofrecer una prueba genética. Las mutaciones BRCA también pueden ocurrir en mujeres sin antecedentes familiares

9 de cáncer de mama/ovario, y las pruebas genéticas también deben ser considerados en pacientes de grupos étnicos, donde hay una alta incidencia de mutaciones (por ejemplo, ascendencia judía Ashkenazi), y en mujeres con cáncer seroso de alto grado menores de 70 años [26-30]. Guías Australianas [34] sugieren que todas las mujeres con cáncer epitelial de ovario diagnosticados antes de los 70 años deben ser consideradas para pruebas de mutación BRCA independiente de la historia familiar y del subtipo histológico. Por el contrario, la Sociedad de Oncología Ginecológica (SGO) recomienda que todas las mujeres con diagnóstico de carcinoma de ovario, trompa de Falopio, o peritoneal, independientemente de su edad o antecedentes familiares, deben recibir consejo genético y ofrecer pruebas genéticas [35]. Las mujeres cuya historia familiar sugiere síndrome de Lynch II deben someterse a un adecuado consejo y pruebas genéticas. 3. Tamizaje Hasta la fecha, no existen métodos eficaces de detección documentadas, que reducen la mortalidad del cáncer de ovario, trompas de Falopio o peritoneal. Los estudios que utilizan CA125, ecografía de la pelvis, y examen pélvico no tienen un nivel aceptable de sensibilidad y especificidad, pero hay estudios en curso en mujeres de la población general y de la población de alto riesgo. Las mujeres con mayor riesgo genético deben ser alentados a considerar la salpingoooforectomía bilateral reductora de riesgo, ya que esta es la forma más eficaz para reducir la mortalidad en esta población de mujeres [36,37]. Un boletín ACOG ha recomendado que se considere realizar una salpingectomía bilateral oportunista (en el momento de la histerectomía clínicamente indicado) en mujeres sin riesgo genético que desean conservar sus ovarios, como una forma de reducir el riesgo de un desarrollo posterior de carcinomas serosos de alto grado [38]. 4. Diagnóstico Las pacientes con cáncer epitelial de ovario confinados al ovario o trompa de Falopio en el diagnóstico inicial, tienen un muy buen pronóstico [39-42]. Los síntomas a menudo son muy insidiosos y la duración de los síntomas no es muy diferentes entre las pacientes con enfermedad en estadio temprano o en estadio avanzado [13,14]. Esto puede reflejar el diferente comportamiento biológico de los diversos subtipos histológicos; por ejemplo, el cáncer seroso grado 1, de células claras, mucinoso y endometrioide son comúnmente de presentación en etapa

10 temprana, mientras que los cánceres serosos de alto grado son diagnosticados más a menudo en etapa III debido a la diseminación precoz por un cáncer más agresivo. Los marcadores tumorales tales como gonadotropina humana (hcg) y alfa-fetoproteína (AFP) son obligatorios para excluir tumores de células germinales en pacientes más jóvenes con una masa pélvica o aumento de volumen sospechoso de un ovario. Aproximadamente dos tercios de todos los cánceres epiteliales de ovario son estadio III o IV al momento del diagnóstico. Los síntomas de presentación incluyen son dolor o malestar abdominal vago, irregularidades menstruales, y la dispepsia y otros trastornos digestivos leves, que pueden haber estado presentes durante sólo unas pocas semanas [13,14,43]. A medida que la enfermedad progresa, la distensión abdominal y el malestar general, empeoran por la ascitis, y pueden asociarse con síntomas respiratorios a causa de aumento de la presión intra-abdominal o de la trasudación del líquido en las cavidades pleurales. El sangrado vaginal anormal es un síntoma poco común. El cáncer de trompa de Falopio y peritoneal probablemente se presenten de manera similar que el cáncer de ovario. Análisis anteriores han estado sesgados debido a que muchos cánceres de trompa de Falopio se han presumido de origen ovárico. Se debe tomar una historia clínica detallada para determinar los posibles factores de riesgo, historia de otros tipos de cáncer, y la historia familiar de cáncer. A continuación, debe llevarse a cabo un examen físico completo, incluyendo uno general, mamario, pélvico, y rectal [1]. Antes de la cirugía una radiografía de tórax debe ser tomada para pesquisar derrame pleural y una tomografía computarizada del abdomen y la pelvis se debe realizar para definir la extensión de la enfermedad intra-abdominal. Sin embargo, en ausencia de enfermedad pélvica extra-abdominal, la exploración radiológica no reemplaza la estadificación quirúrgica con una laparotomía. Los marcadores tumorales incluyendo CA125, y el antígeno carcinoembrionario (CEA) deben ser considerados [1]. Con un alto nivel de CA125, el diagnóstico más común sería cáncer epitelial de ovario, trompa de Falopio o peritoneal. Un primario gástrico o de colon con metástasis al ovario puede imitar un cáncer de ovario, y si el CEA es elevado, esto debe ser considerado. Se debe considerar tomar mamografía actual dado que con frecuencia son los pacientes en el grupo etario donde el cáncer de mama es

11 frecuente. Una colonoscopia está indicada cuando los síntomas sugieren un posible cáncer de colon [1]. Los siguientes factores apuntan a la presencia de un tumor maligno, y son útiles en la evaluación clínica de tumores: Edad del paciente (jóvenes en células germinales, mayores en los cánceres epiteliales). Bilateralidad. Tumor clínicamente fijo. Ascitis. Ecográficamente complejo, especialmente si hay áreas sólidas. Hallazgos de nódulos metastásicos en la TC. Marcadores tumorales elevados. 5. Cirugía primaria En general, el pronóstico de cáncer epitelial de ovario, trompas de Falopio, y peritoneales se ve afectado de forma independiente por los siguientes factores [1, 44, 45]: Estadio del cáncer al momento del diagnóstico. El tipo histológico y grado. Diámetro máximo de la enfermedad residual después de la cirugía citorreductora Laparotomía exploratoria Una exploración completa durante la laparotomía es importante para la estadificación y manejo temprano. Si la sospecha preoperatoria es de malignidad, una laparotomía debe ser realizada. Si no hay evidencia visible o palpable de metástasis, lo siguiente debe ser realizado para una estadificación adecuada [1,10,11,13,14]: Evaluación cuidadosa de todas las superficies peritoneales. Recolección de cualquier líquido peritoneal o ascitis. Si no la hay, se debe llevar a cabo lavados de la cavidad peritoneal. Omentectomía infracólica.

12 Linfadenectomía selectiva de los ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos, al menos ipsilateral si el tumor maligno es unilateral. La biopsia o resección de cualquier lesión sospechosa, masa o adherencia. Biopsias peritoneales al azar de todas las superficies, incluyendo la superficie inferior del hemidiafragma derecho, de la reflexión vesical, fondo de saco posterior, goteras paracólicas derecha e izquierda, y de las dos paredes laterales de la pelvis. Histerectomía total abdominal y la mayoría de los casos salpingo-ooferectomía bilateral. Apendicetomía para los tumores mucinosos. Al entrar a la cavidad abdomino-pélvica, el líquido peritoneal debe ser enviado para citología. En ausencia de ascitis, se debe realizar irrigación y así enviar los lavados para estudio citológico. La laparotomía debe proseguir con un examen detallado del contenido, incluyendo todas las superficies peritoneales. Además de todos los sitios sospechosos, se deben tomar biopsias de la reflexión peritoneal de la vejiga, de la pared posterior del fondo de saco, ambas correderas paracólicas, superficies sub-diafragmáticas, y ambas paredes laterales de la pelvis. El tumor primario, aunque confinado al ovario, se debe examinar en busca de rotura capsular. Todos los sitios con tumor evidente deben ser retirados siempre que sea posible, además de la histerectomía total y salpingo-ooforectomía bilateral. El omento, y los ganglios pélvicos y paraaórticos deben ser retirados para su examen histológico. En las mujeres jóvenes, la fertilidad puede ser un problema. En estas pacientes, la cirugía conservadora, con la preservación del útero y el ovario contralateral, se debe considerar después de un consentimiento informado [40]. El juicio clínico es importante en el enfoque que se le da al manejo de una masa pélvica en una mujer joven, en edad reproductiva. Si la sospecha de malignidad es fuerte, en general se indica una laparotomía abierta. Una laparoscopia es más apropiada si la sospecha se inclina más por una enfermedad benigna, donde los marcadores tumorales (incluyendo hcg y AFP) son normales. Una biopsia de cualquier lesión sospechosa puede ser realizado para estudio de sección congelada, con el fin de proceder con prontitud con la cirugía definitiva. Los ovarios y las trompas de Falopio deben ser evaluadas tan a fondo como sea posible para establecer el sitio de origen. Si está visible, toda la trompa, en particular la porción distal,

13 deberá someterse a estudio histológico patología utilizando el protocolo SEE-FIM [32]. Los ovarios deben ser examinados para definir la coexistencia de quistes endometriósicos, adenofibromas, u otras condiciones benignas que podrían servir como nido de desarrollo del tumor Cirugía citorreductora (reductora de volumen) para la enfermedad en estadio avanzado Citorreducción primaria Al menos dos tercios de las pacientes con cáncer de ovario se presentan con enfermedad en estadio III o IV. Esto puede afectar el estado funcional y su condición para la cirugía. Sin embargo, el indicador pronóstico más importante en las pacientes con cáncer de ovario avanzado es el volumen residual de enfermedad después de la cirugía citorreductora. Por lo tanto, cuando el estado de salud lo permite, las pacientes deben ser sometidas a una laparotomía primaria que incluya una histerectomía total abdominal, salpingo-ooforectomía bilateral, omentectomía, y un intento máximo a citorreducción óptima [1,44-46]. Esto puede requerir una resección intestinal, y de vez en cuando, una resección parcial o completa de otros órganos. Una linfadenectomía sistemática de ganglios pélvicos y paraaórticos que no son voluminosos no mejora la sobrevida global, en comparación con la resección de linfonodos voluminosos, aunque hay una modesta mejoría en la sobrevida libre de progresión [47]. Nivel de Evidencia A Citorreducción de intervalo En pacientes seleccionados con enfermedad citológicamente demostrada en estadio IIIC y IV que pueden no ser buenos candidatos para la cirugía, se puede administrar inicialmente 2-3 ciclos de quimioterapia neoadyuvante, seguido de citorreducción quirúrgica de intervalo y quimioterapia adicional [48]. Esto es particularmente útil en pacientes con un gran derrame pleural y/o ascitis. En pacientes seleccionados cuya citorreducción primaria se considera subóptima, sobre todo si un ginecólogo oncólogo no llevó a cabo la operación inicial, una citorreducción de intervalo se puede considerar después de 2-3 ciclos de quimioterapia sistémica [1,48,49]. La evaluación histopatológica del tumor residual después de la terapia neoadyuvante permite estimar la enfermedad residual, con valor predictivo modesto en cuanto a la sobrevida [50].

14 6. Quimioterapia 6.1. Quimioterapia para el cáncer en etapa temprana El pronóstico de las pacientes con cáncer de ovario epitelial adecuadamente estadificados, en estadio IA y IB de grado 1-2, es muy bueno; la quimioterapia adyuvante no proporciona beneficios adicionales y no está indicada. Para los tumores de mayor grado y para las pacientes con enfermedad estadio IC, se administra quimioterapia basada en platino adyuvante a la mayoría de las pacientes, aunque existe un debate sobre el beneficio en la sobrevida global en las mujeres con cáncer de estadio IA y IB que han tenido una estadificación quirúrgica completa [39]. Todas las pacientes con enfermedad en estadio II deben recibir quimioterapia adyuvante. El número óptimo de ciclos en las pacientes con enfermedad en estadio I no se ha establecido definitivamente, pero típicamente se administran entre 3 y 6 ciclos. El estudio del Gynecologic Oncology Group (GOG) 157 sugirió que 3 ciclos de carboplatino y paclitaxel fueron equivalentes a 6 ciclos, pero en el análisis de subgrupos, 6 ciclos parecieron ser superiores en pacientes con cánceres serosos de alto grado [46]. No hay evidencia para apoyar la terapia adyuvante para el carcinoma in situ de la trompa de Falopio y esta no se recomienda [1,2,41]. Nivel de Evidencia A 6.2. Quimioterapia para el cáncer de ovario en estadio avanzado Las pacientes que han tenido una citorreducción primaria deben recibir quimioterapia después de la cirugía [1,51] (Tabla 3). La norma aceptada es de 6 ciclos de quimioterapia combinada basada en platino, con un platino (cisplatino o carboplatino) y un taxano (paclitaxel o docetaxel) [52-56]. El docetaxel puede ser considerado en pacientes seleccionados, ya que tiene menos neurotoxicidad, pero es más mielosupresora que el paclitaxel [52]. Un estudio relativamente pequeño informó que la quimioterapia de mantenimiento con paclitaxel mensual aumenta el intervalo libre de enfermedad, pero no la sobrevida global [57]. El papel de la quimioterapia de mantenimiento es incierto, no es una práctica habitual, y está siendo investigado en estudios clínicos. Aunque la quimioterapia intraperitoneal ha demostrado que se asocia con una mejor sobrevida libre de progresión y sobrevida global en pacientes seleccionados con cáncer de ovario en estadio III con citorreducción óptima, no se utiliza ampliamente fuera de los EE.UU. debido a preocupaciones con respecto al aumento de la toxicidad y los problemas relacionados con el

15 catéter, y los beneficios todavía se discuten [58-62]. El estudio GOG 172 comparó paclitaxel intravenoso más cisplatino, con paclitaxel intravenoso más cisplatino intraperitoneal y paclitaxel en pacientes con carcinoma de ovario o peritoneal en estadio III, sin enfermedad residual mayor de 1 cm de diámetro [60]. Sólo el 42% de las pacientes del grupo intraperitoneal completaron los 6 ciclos del tratamiento asignados, pero el grupo intraperitoneal tuvo una mejoría en la sobrevida libre de progresión de 5,5 meses (23.8 vs 18.3 meses; p = 0,05) y de la sobrevida global de 15,9 meses (65.6 vs 49.7 meses, p = 0,03). Otros estudios de terapia intraperitoneal están en curso. Nivel de Evidencia A La quimioterapia combinada con carboplatino y paclitaxel por vía intravenosa o intraperitoneal con cisplatino y paclitaxel (utilizando el protocolo GOG 172) son las opciones de tratamiento estándar para pacientes con enfermedad avanzada, con evidencia para apoyar la adición de bevacizumab en pacientes seleccionados. Las ventajas y desventajas de la administración intravenosa versus intraperitoneal de estos fármacos deben ser discutidas con la paciente. La quimioterapia intraperitoneal es aplicable solamente a pacientes con enfermedad avanzada que han tenido una citorreducción óptima y quedaron con menos de 1 cm de enfermedad residual. Se debe utilizar sólo en centros con experiencia con quimioterapia intraperitoneal. Las dosis recomendadas y la periodicidad de la quimioterapia intravenosa son: carboplatino (AUC 5-6 dosis inicial), y paclitaxel (175 mg/m2), cada 3 semanas durante 6 ciclos [47], o el régimen de dosis densa de carboplatino AUC 6 cada 3 semanas durante 6 ciclos y paclitaxel semanal 80 mg/m2 [62]. El GOG Japonés (JGOG) informó los resultados del último régimen y mostró una mejoría en la sobrevida libre de progresión y la sobrevida global [63]. Este régimen está siendo comparado con el régimen estándar de cada 3 semanas intravenosa e intraperitoneal en varios estudios clínicos. Un estudio italiano (MITO-7) investigó una administración diferente de carboplatino semanal (AUC 2 mg/ml por min) más paclitaxel semanal (60 mg/m2) en comparación con carboplatino (AUC 6 mg/ml por min, administrado cada 3 semanas) y paclitaxel (175 mg/m2) [64]. El régimen semanal no mejoró significativamente la sobrevida libre de progresión en comparación con el régimen convencional (18.8 meses frente a 16.5 meses, p = 0.18), pero se asoció con una mejor calidad de vida y menos efectos tóxicos. Otros estudios están en curso, incluyendo el estudio ICON 8 ensayo y el estudio GOG 262, que están evaluando la quimioterapia de dosis densa, y estos ayudarán a responder a

16 la pregunta importante sobre el papel de la quimioterapia de dosis densa en una población caucásica. La recomendación acerca de la dosis y esquemas de la quimioterapia intraperitoneal son paclitaxel 135 mg/m2 por vía intravenosa en el día uno, seguido por cisplatino 100 mg/m2 por vía intraperitoneal en el día dos, seguido de paclitaxel 60 mg/m2 por vía intraperitoneal en el día ocho, cada 3 semanas durante 6 ciclos, según la tolerancia [58-60]. Muchos centros han modificado la dosis de cisplatino a 75 mg/m2, en lugar de 100 mg/m2 como se utilizó en el GOG 172 para reducir la toxicidad. Otros sustituyen al cisplatino con carboplatino (AUC 5-6) en el régimen. El impacto sobre el resultado de estas modificaciones pragmáticos se desconoce, pero carboplatino intraperitoneal está siendo evaluado en estudios clínicos patrocinados JGOG y NRG. Bevacizumab 7,5-15 mg/kg se puede añadir cada 3 semanas a estos regímenes [67,68]. Dos estudios han informado de un aumento modesto, pero estadísticamente significativo en la sobrevida libre de progresión en pacientes que recibieron bevacizumab de mantención después del uso de carboplatino, paclitaxel y bevacizumab concurrente [67,68]. Hasta el momento no hay evidencia que demuestre un beneficio en la sobrevida global, pero un análisis de subgrupos del estudio International Collaboration on Ovarian Neoplasms 7 (ICON7) encontró que había una mejoría de la sobrevida media (30.3 versus 39.4 meses) en pacientes con estadio III subóptimo y etapa IV [67]. El papel, la dosis óptima, el tiempo (primaria vs enfermedad recurrente), y la duración del tratamiento de bevacizumab son objeto de controversia. En las pacientes que no pueden tolerar la quimioterapia combinada, debido a las comorbilidades médicas o por tener una edad avanzada, se puede administrar un solo fármaco, por vía intravenosa como carboplatino (AUC 5-6). En las pacientes que tienen una reacción de hipersensibilidad significativa de paclitaxel, un fármaco activo alternativo puede ser sustituido (por ejemplo, docetaxel o paclitaxel de nano-partículas). La hipersensibilidad al carboplatino es muy poco común en los casos de primera línea, pero se observa en algunos pacientes con enfermedad recurrente que tienen múltiples líneas de quimioterapia basada en platino. En el caso de hipersensibilidad al carboplatino, la desensibilización podría intentarse, dependiendo de la severidad de la reacción, o, alternativamente, puede ser una opción usar cisplatino (50 a 75 mg/m2), pero todavía puede haber un riesgo de una reacción alérgica grave.

17 El tratamiento de todos las pacientes con enfermedad en estadio avanzado se aborda de una manera similar, con modificaciones de las dosis en base a la toxicidad de la terapia. Se debe tener cuidado al considerar la quimioterapia combinada en pacientes con un estado funcional muy pobres o con una mala función renal. 7. Cirugía Secundaria 7.1. Laparotomía de segunda exploración Una laparotomía de segunda exploración (o laparoscopía) se realizaba previamente en pacientes que no tenían evidencia clínica de enfermedad después de haber finalizado la quimioterapia de primera línea, para determinar la respuesta al tratamiento. A pesar del valor pronóstico, no se ha demostrado que influyen en la sobrevida, y ya no se recomienda como parte del tratamiento estándar [69]. Nivel de Evidencia C 7.2. Citorreducción secundaria La citorreducción secundaria puede ser definida como un intento de una cirugía citorreductora en algún momento después de terminada la quimioterapia de primera línea. Los estudios retrospectivos sugieren que las pacientes se benefician si toda la enfermedad macroscópica se puede resecar, y que por lo general significa que las pacientes tienen una recurrencia aislada. Las pacientes con un intervalo libre de enfermedad de más de meses y las que tienen sólo 1-2 sitios de la enfermedad parecen ser las que tienen un mayor beneficio [70,71]. El papel de la citorreducción secundaria está siendo evaluado en estudios clínicos aleatorios. Nivel de Evidencia C 8. Seguimiento de los tumores epiteliales malignos No hay evidencia que demuestre que una vigilancia clínica estricta durante el seguimiento después de terminada la cirugía primaria y quimioterapia, con un inicio precoz de la quimioterapia en mujeres asintomáticas que cursen con una recurrencia de su enfermedad haya mejorado la sobrevida general o su calidad de vida. En las pacientes asintomáticas con una progresión del CA125 y con enfermedad de pequeño volumen o sin evidencia radiológica de recurrencia, es conveniente posponer el inicio de la quimioterapia. Sin embargo, puede ser que

18 un subgrupo de pacientes se beneficie de una citorreducción secundaria al momento de la recurrencia. Los objetivos de seguimiento incluyen: Evaluación de la respuesta al tratamiento. Reconocimiento temprano y el tratamiento inmediato de las complicaciones relacionadas con el tratamiento, incluyendo la prestación de apoyo psicológico. Detección temprana de los síntomas o signos de enfermedad recurrente. Recopilación de datos sobre la eficacia de cualquier tratamiento y las complicaciones asociadas con estos tratamientos en las pacientes tratadas en estudios clínicos. Promoción de actividades saludables, como la detección del cáncer de mama en pacientes con enfermedad en estadio temprano, y la detección de cáncer de cuello uterino en pacientes sometidos a cirugía conservadora. No hay directrices basadas en la evidencia relacionada con un programa de seguimiento apropiado. Durante el primer año después del tratamiento, las pacientes son evaluadas cada 3 meses con un aumento gradual en el intervalo, a cada 4-6 meses después de 2 años y anualmente a partir del quinto año. En cada una de los seguimientos, ese le debe retomar la historia a la paciente, incluyendo cualquier cambio en la historia familiar de cáncer y prestando atención a cualquier síntoma que pudiera sugerir una recurrencia; además se debe realizar un examen físico y pélvico. Esta es una oportunidad para derivas a las pacientes apropiadas para pruebas genéticas si no se realizaron al momento del diagnóstico o durante el tratamiento. El CA125 tradicionalmente ha sido pedido a intervalos regulares, pero ha habido un debate en relación con el beneficio clínico de la utilización de la progresión CA125 como un gatillo para iniciar la quimioterapia de segunda línea. Un gran estudio MRC OV05-EORTC mostró que el tratamiento con quimioterapia de pacientes asintomáticas con cáncer de ovario recurrente en base a la progresión del CA125 no mejoró la sobrevida y el tratamiento precoz en pacientes asintomáticas tuvo un impacto negativo en la calidad de vida [72]. Este estudio ha generado un debate considerable con respecto al uso del CA125 para el seguimiento, pero la mayoría concuerda en que es razonable no iniciar de inmediato el tratamiento a menos que exista una indicación clínica clara para hacerlo. El momento del inicio del tratamiento debe basarse en los

19 síntomas, así como los hallazgos clínicos y radiológicos. Las pruebas de imagen como la ecografía de la pelvis, TC, RM y / o la tomografía por emisión de positrones (TEP) deben llevarse a cabo sólo cuando los hallazgos clínicos o los marcadores tumorales sugieren una posible recurrencia. No parece haber ningún beneficio para iniciar la quimioterapia en una paciente asintomática con enfermedad recurrente basada sólo en el aumento de los niveles de CA125 en ausencia de síntomas clínicos o evidencia radiológica de recurrencia. En las pacientes asintomáticas con enfermedad de pequeño volumen o cuando no hay evidencia radiológica de recurrencia, una opción razonable es seguimiento cercano, así como el ingreso a un estudio clínico apropiado o se puede considerar el uso de tamoxifeno. Una revisión sistemática de la base de datos Cochrane, mostró que el uso de tamoxifeno en mujeres no seleccionadas con cáncer de ovario recurrente, tuvo una respuesta objetiva del 10% y una tasa de enfermedad estable del 32% [73]. Las pacientes tratadas fueron muy heterogéneas e incluyeron pacientes asintomáticas con aumento de los niveles de CA125, y pacientes sintomáticas con enfermedad resistente a la quimioterapia que habían sido tratados intensivamente y tenían un estado funcional deficiente. El estudio GOG 198 comparó el uso de tamoxifeno y talidomida en mujeres con cáncer epitelial de ovario, trompas o peritoneal en estadio FIGO III o IV recurrente que habían sido sometidos a quimioterapia de primera línea, y que posteriormente tenían una progresión del CA125 documentada por el Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG). El estudio informó que las mujeres que recibieron talidomida tenían un riesgo de un 31% de progresión de enfermedad (razón de riesgo, 1.31), en comparación con las que recibieron tamoxifeno [74]. La mediana de sobrevida libre de progresión fue de 3.2 meses en el grupo de la talidomida en comparación con 4.5 meses en el grupo de tamoxifeno. Esto sugiere que el tamoxifeno pueden tener un papel en pacientes seleccionadas con un nivel de CA125 en aumento, y está siendo evaluada la relación entre la positividad de los receptores de estrógenos y el beneficio del tamoxifeno en esta población de pacientes en estudios actuales. 9. Quimioterapia para carcinomas epiteliales recurrentes La mayoría de las pacientes que se presentan con cáncer epitelial avanzado de ovario/ trompa de Falopio /peritoneo, van a recaer, con una mediana de tiempo hasta la recurrencia de 16 meses. Las pacientes con cáncer de ovario recurrente constituyen un grupo heterogéneo con un

20 pronóstico variable y una respuesta variable a un tratamiento adicional. La entidad clínica más ampliamente utilizada para predecir la respuesta a la quimioterapia y el pronóstico posterior ha sido el intervalo libre de progresión o el "intervalo libre de platino", que se define como el tiempo transcurrido desde el cese de la quimioterapia primaria basada en platino a la recurrencia de la enfermedad o a la progresión [ 75,76]. Esto ha sido útil para definir poblaciones específicas de pacientes, pero tiene una serie de limitaciones y depende de cómo se siguen a las pacientes. En particular, depende de cómo se detecta y como se definió la recurrencia. Las pacientes con un intervalo libre de tratamiento de menos de 6 meses se clasifican como platino-resistentes y son generalmente tratadas con quimioterapia sin platino, mientras que aquellas con un intervalo libre de tratamiento de más de 6 meses son consideradas como platino- sensibles y comúnmente son tratadas con quimioterapia basada en platino. Las pacientes que progresan durante el tratamiento o dentro de las primeras 4 semanas después de terminada la quimioterapia se clasifican como platino-refractarias [75,76]. Se han realizado modificaciones a estas definiciones, y el tiempo a la progresión o recurrencia, en vez de decir intervalo libre de tratamiento o intervalo libre de platino se ha utilizado para definir las poblaciones específicas de pacientes. En los últimos 10 años ha habido un cambio significativo en la práctica y las pacientes han sido seguidas de forma rutinaria y seriado con un CA125 después de terminar la quimioterapia. Por ejemplo, el subgrupo "resistente a platino" puede incluir pacientes asintomáticos con solo una progresión de CA125 en 3 meses después de la quimioterapia o evidencia radiológica de recurrencia, así como a aquellas que son sintomáticas con la recurrencia clínica. La 4ª Conferencia de Consenso de Cáncer de Ovario, ha alcanzado un acuerdo en que las distintas poblaciones de pacientes deben basarse en el intervalo desde la última terapia de platino y el tiempo hasta la progresión. El intervalo libre de progresión se define a partir de la última fecha de la dosis de platino hasta que la progresión de la enfermedad esté documentada [75,76]. Para los pacientes cuya enfermedad se considera sensible al platino, el estudio ICON 4 mostró ventaja en términos de sobrevida global y sobrevida libre de progresión para la combinación de carboplatino y paclitaxel frente a carboplatino como fármaco único [77]. Nivel de Evidencia A Para las pacientes con neurotoxicidad, el paclitaxel puede ser sustituido por gemcitabina [78] o doxorrubicina liposomal [79]. Nivel de Evidencia A

21 Hay evidencia de que la adición de bevacizumab al esquema de carboplatino y gemcitabina mejora la sobrevida libre de progresión en comparación con carboplatino y gemcitabina en la enfermedad sensible al platino [80]. Para las pacientes con enfermedad definitivamente resistente al platino, se debe considerar el ingreso a estudios clínicos disponibles o al tratamiento con quimioterapia. Hay una serie de opciones de quimioterapia incluyendo doxorrubicina liposomal [81], topotecán [81], etopósido [82,83], y gemcitabina [84,85]. Las tasas de respuesta informadas son bajos, de alrededor de un 10%, con una mediana de tiempo hasta la progresión de 3-4 meses y una sobrevida mediana de 9-12 meses. En los últimos 5 años se han realizado una serie de estudios llevados a cabo con los nuevos agentes en pacientes con cáncer de ovario resistente al platino, incluyendo epotilonas, trabectedina [86] y permetrexed [87] sin un aumento significativo en las tasas de respuesta o sobrevida libre de progresión. Ningún nuevo agente citotóxico ha sido aprobado para tratar el cáncer de ovario recurrente durante muchos años. El papel de los inhibidores de la angiogénesis en el cáncer de ovario resistente al platino se discute más abajo. El manejo óptimo de una paciente con enfermedad platino-resistentes o refractaria es complejo y requiere de una evaluación cuidadosa del estado funcional de la paciente, de los síntomas y de la extensión de la enfermedad. Se debe prestar atención al control de los síntomas y un buen manejo paliativo es un componente esencial del tratamiento. Por lo general, la enfermedad recurrente no es curable y el objetivo del tratamiento es mantener la calidad de vida y aliviar los síntomas en particular en pacientes con cáncer de ovario resistente al platino [88]. Hay muchas opciones de tratamiento posibles, incluyendo la quimioterapia, inhibidores de la angiogénesis, radioterapia o cirugía en pacientes seleccionados y la inclusión en estudios clínicos [71]. Hay un subgrupo de pacientes que pueden beneficiarse de una citorreducción secundaria, pero constituyen una minoría. El papel de la citorreducción secundaria se está tratando en futuros estudios clínicos randomizados. Nivel de Evidencia C Una extensa revisión de terapias dirigidas se puede encontrar en el capítulo de quimioterapia incluido en el Informe de Cáncer FIGO 2015 (este Suplemento) [89]. 10. Tratamiento de los tumores epiteliales de bajo potencial maligno (tumores borderline)

22 En comparación con los cánceres epiteliales invasores, los tumores borderline tienden a afectar a una población más joven y constituyen el 15% de los tumores epiteliales de ovario [90]. Casi el 75% de estos son Etapa I en el momento de diagnóstico. Lo siguiente se puede decir de estos tumores [91]: El diagnóstico debe basarse en la histopatología del tumor primario. Es necesario un exhaustivo examen de las los cortes del tumor para descartar un cáncer invasor. El pronóstico de estos tumores es muy bueno, con una sobrevida a los 10 años de alrededor de un 95%. Los cánceres invasores que se presentan en los tumores borderline a menudo son indolentes y generalmente tienen una baja respuesta a la quimioterapia basada en platino. Se ha observado una regresión espontánea de los implantes peritoneales. Una etapa temprana, histología serosa y una edad más joven al momento del diagnóstico se asocian con un pronóstico más favorable. Aunque la enfermedad residual macroscópica después de la laparotomía primaria se asocia con peor pronóstico, la mortalidad de la enfermedad sigue siendo baja. Aquellos pacientes que tienen implantes invasivos en el epiplón u otros sitios distantes son más probable que se recurran antes, y a pesar de que son comúnmente tratados con quimioterapia citotóxica las tasas de respuesta son bajas. Las causas de muerte son las complicaciones de la enfermedad (por ejemplo, obstrucción del intestino delgado) o complicaciones de la terapia, y sólo rara vez la transformación maligna. La base del tratamiento es la estadificación quirúrgica primaria y la citorreducción. Para las pacientes con enfermedad en estadio I que desean preservar la fertilidad, la cirugía conservadora con salpingo-ooforectomía unilateral puede ser considerado después de la inspección intraoperatoria del ovario contralateral para excluir su compromiso [92]. Para las pacientes con un solo ovario, o con quistes ováricos bilaterales, una ooforectomía parcial o cistectomía pueden ser considerados para la preservación de la fertilidad. Para todos los otros pacientes, se recomienda realizar una histerectomía total y salpingo-ooforectomía bilateral, con citorreducción máxima si la enfermedad es metastásica.