Inmunidad Antitumoral Conceptos a desarrollar 1- Transformación celular y cáncer 2- Mecanismos celulares de supresión tumoral 3- Antígenos tumorales 4- El Sistema inmune ante el desarrollo tumoral 5- Mecanismos de escape tumoral 6- Inmunoterapia contra el cáncer
Bibliografía recomendada Los conocimientos expresados en el Taller se encuentran desarrollados en los capítulos sobre Inmunidad antitumoral de los libros: 1- Inmunología celular y molecular de los autores A.K. Abbas, A.H. Lichtman, S. Pillai y 2- Introducción a la Inmunología Humana (Inmunoedición tumoral) de los autores L. Fainboim y J. Jennifer, última edición.
Cáncer: Proliferación incontrolada y diseminación de clones de células eucariotas transformadas. Es el fracaso de los controles que en condiciones normales gobiernan la proliferación, diferenciación y supervivencia de las células. La transformación celular es un proceso de múltiples pasos que envuelve una combinación de lesiones genéticas que comprometen a los genes que regulan el ingreso al ciclo celular y la muerte de la célula (apoptosis). Estas mutaciones actúan en conjunto para producir una transformación completa.
Ciclo Celular Fase S (Síntesis): se duplica el material genético. Fase G1: duplicación de las organelas. Fase G2: comienzan a ensamblarse las estructuras relacionadas con la mitosis y citocinesis. Mitosis. Las proteínas quinasas (Cdk) se asocian con distintas ciclinas en las diferentes etapas del ciclo celular, formando el complejo Cdkciclina. La activación de este complejo dispara procesos que conducen a la célula a través de las distintas fases del ciclo. La degradación de las ciclinas inactiva el complejo.
Algunos inhibidores de Ciclo Celular Inhibidores de cinasas dependientes de Ciclinas El gen p53 es un gen supresor de tumores que no sólo detiene el ciclo (arresto celular), también participa en la apoptosis forzando a las células al suicidio cuando el daño en el ADN es irreparable.
Oncogenes y Cancer Los genes supresores de tumores, codifican para productos celulares que inhiben la proliferación celular. Para impedir el efecto protector que ejercen sobre el genoma, se requiere la mutación de sus dos alelos. Los genes conocidos como protooncogenes codifican proteínas que estimulan la división celular, por ejemplo, factores del crecimiento o receptores de factores del crecimiento. La mutación de uno de los dos alelos que codifican para un protooncogen, lo transforma en un oncogen capaz de originar productos celulares que estimulan la división celular de forma incontrolada conduciendo al cáncer, con alteración de los mecanismos de control del ciclo celular.
Genes relacionados con cánceres humanos Genes para factores de crecimiento o sus receptores PDGF: Codifica el Factor de crecimiento derivado de las plaquetas. Responsable de glioma (un cáncer del cerebro) Erb-B2: Codifica receptor de factor de crecimiento. Relacionado con cáncer de mama, glándulas salivales y ovario. RET: Codifica receptor de Factor del crecimiento. Relacionado con cáncer de tiroides. ncogenes Genes para transductores citoplasmáticos en vías estimuladoras Ki-ras: Responsable de cáncer de pulmón, ovario, colon y páncreas. N-ras: Relacionado con leucemia Genes para factores de transcripción que activan genes promotores del crecimiento. c-myc: Relacionado con leucemias y cánceres de estómago, pulmón y mamas L-myc: Relacionado con cáncer de pulmón. N-myc: Relacionado con neuroblastoma (cáncer de células nerviosas) y glioblastoma Otros
La mayoría de los cánceres comienzan de una sola célula la cual ha tenido que acumular mutaciones en varios genes diferentes antes de llegar a formar un cáncer. Qué elementos inetrviene en la transformación maligna? Ciertos agentes químicos e ionizantes. Errores durante la duplicación del ADN. Interacción de ciertos agentes virales con el genoma de la célula huésped, Otros
Cariotipo humano normal Translocación cromosómica en el Linfoma de Burkitt
Vigilancia y Respuesta Inmune Antitumoral
Células Citóxicas Naturales (NK) Funciones Mecanismos Defensa contra bacterias y parásitos intracelulares Control de infecciones virales Destrucción de células tumorales Influye en el perfil de la RI adaptativa que se genera contra un patógeno específico Citotoxicidad directa, sin previa sensibilización con el Ag. Citotoxicidad celular dependiente de Ac (ADCC). Producción de citocinas y quimiocinas CD56 dim CD16 bright IL-2Rbg Características Poblacionales Células CD56 + CD16 + CD4 - CD3 - (50% CD8aa) Citotoxicidad directa y ADCC producción de citocinas CD56 bright CD16 dim IL2Rabg, c-kit Citotoxicidad directa y ADCC producción de citocinas Sangre 90%, OL2 dario 10% Sangre 10%, OL2 dario 90%
Linfocitos Tgd
Presentación de neoantígenos
Subpoblaciones de linfocitos en la RI
Respuesta inmune celular
Función efectora de los linfocitos TCD8
Eliminación Equilibrio Escape tumoral
Mecanismos de escape tumoral
Algunos ejemplos de Inmunoterapia contra el cáncer -Citocinas, IL-2, IL-12, conducen a la activación de cél. NK regresión parcial de melanoma y cáncer renal metastásico. -IFNa e IFNb, 80% de respuesta en pacientes con leucemia de cél. Vellosas y entre el 10% y 40% en pacientes con carcinoma renal, mieloma, sarcoma de Kaposi, algunos linfomas, respectivamente. Actúan como antiproliferativos, activan cél. NK y Mf, estimulan la expresión de las moléculas MCH I. -Factores estimuladores de colonias, GM-CSF, favorece la maduración y diferenciación celular. -Inmunoterapia pasiva con Acs monoclonales. -Otros -Estimulación de la inmunidad celular. -Vacunación con antígenos virales: HPV*,HBV*, HCV, EBV, HTLV-1, KSHV (* efectivos en prevenir la transformación neoplásica). -Inmunización con cél. tumorales enteras. Son poco inmunogénicas y se transfectan con moléculas coestimuladoras o vector con el gen GM-CSF. Cél de melanoma irradiadas unto a BCG. -Aumento de la inmunorreactividad de los Linfocitos que infiltran el tumor- TIL- -Transferencia de células adoptivas. Cél T del pacientes estimuladas in vitro -Tratamiento con Cél.Dendríticas cargadas con productos de la lisis tumoral, Ag o péptidos