Cardio-Lipidología. Lipidología con enfoque cardiovascular Metabolismo, Dislipidemias, Aterogenesis-Regresión, Estratificación, Metas y Tratamiento

Cardio-Lipidología Lipidología con enfoque cardiovascular Metabolismo, Dislipidemias, Aterogenesis-Regresión, Estratificación, Metas y Tratamiento Atlas Ilustrado 2012 Autor y Editor. Dr. Enrique C. Morales Villegas Prólogo. Antonio M. Gotto Jr. MD, DPhil Portada. Dr. Jorge Oseguera Moguel Editorial.. Atheros-CIC. Aguascalientes, México

Cardio-Lipidología Lipidología con enfoque cardiovascular Metabolismo, Dislipidemias, Aterogenesis-Regresión, Estratificación, Metas y Tratamiento Atlas Ilustrado 2012 Autor y Editor. Dr. Enrique C. Morales Villegas Prólogo. Antonio M. Gotto Jr. MD, DPhil Portada. Dr. Jorge Oseguera Moguel Editorial.. Atheros-CIC. Aguascalientes, México

Dedicatoria Dedico este libro a los estudiantes de Medicina de pregrado y de postgrado así como a los Médicos Generales. A los primeros por ser ellos en quienes la semilla de la Cardio-Lipidología encuentra su terreno más fértil, y a los segundos por ser ellos quienes tienen el 75% de la responsabilidad para lograr que los individuos en riesgo de o con enfermedad cardiovascular tengan una mejor expectativa y calidad de vida. La enseñanza, el aprendizaje y la práctica de una Medicina basada en la Prevención son impostergables, siendo la Cardio-Lipidología el pivote de esta visión.

Indice Prólogo por Antonio M. Gotto Jr. MD, DPhil 001-002 003-034 035-064 065-086 Introducción por el Autor Capítulo 1. Metabolismo de lípidos y lipoproteínas -Revisitando las bases de la fisiología-. Generalidades. Metabolismo exógeno de lípidos. Metabolismo endógeno de lípidos. Metabolismo reverso de lípidos Capítulo 2. Dislipidemias -Trastornos primarios, secundarios y mixtos-. Generalidades. Incremento de LDL. Reducción de LDL. Incremento de triglicéridos. Incremento de LDL y triglicéridos. Dislipidemias en México. Incremento de HDL. Reducción de HDL Capítulo 3. Aterotrombogénesis y Ateroregresión -La liga entre la Lipidología y la Cardiología-

Cardio-Lipidología 087-122 123-189. Generalidades. LDL oxidado. Hipótesis fundamental. Fases de la aterotrombogénesis. Clasificación de la A.H.A para la aterosclerosis. Ateroregresión Capítulo 4. Salud, Riesgo, Estratificación y Metas -Información esencial para el Médico actual-. Generalidades. Factores de riesgo, biomarcadores y bioimágenes. Estratificación básica del riesgo cardiovascular. Cálculo del riesgo a mediano plazo -10 años-. Cálculo del riesgo a largo plazo. Estratificación avanzada del riesgo cardiovascular. Biomarcadores. Bioimágenes. Otros métodos de estratificación. Metas terapéuticas en lípidos Capítulo 5. Estatinas, Fibratos, Niacina y más -Evidencias, controversias e investigaciones-. Generalidades. Estatinas. Ezetimibe. Fibratos. Acidos grasos Omega-3. Niacina. Estrategias en investigación:. Reductores de LDL. Incrementadores de HDL

Foreword to Cardio-Lipidología Over the past several decades, our understanding of the relationship between lipoprotein metabolism, atherosclerosis, and cardiovascular disease has increased exponentially. It is now clear that elevated levels of serum cholesterol increase risk for cardiovascular disease. Reduction of low-density lipoprotein cholesterol levels with drug therapy has been shown in multiple clinical trials to decrease cardiovascular risk. These advances have led to improvements in the management of dyslipidemia and have contributed to an age-adjusted decline in cardiovascular morbidity and mortality. Yet increases in other risk factors, especially obesity and diabetes, threaten to reverse this trend. In Mexico in particular, the prevalence of diabetes, obesity, and the metabolic syndrome is rising dramatically. For example, between 1993 and 2006, the prevalence of diabetes in adults in Mexico increased from 6.7% to 14.4%, while the prevalence of metabolic syndrome increased from 27% to 37%. These changes are likely to increase the burden of cardiovascular disease greatly within the next 10-15 years. Cardio-Lipidología, written by Dr. Enrique C. Morales Villegas, is a comprehensive text on dyslipidemia and cardiovascular prevention with a focus on Mexico. It provides the clinician with a clear guide to the management of lipid disorders at a time when such texts are sorely needed. An authoritative guide to lipidology, it offers a thorough overview of lipid metabolism, different

forms of dyslipidemia, the development and progression of the atherosclerotic plaque, cardiovascular risk stratification, and treatment options for dyslipidemia. It contains a wealth of helpful illustrations, diagrams, photographs, and tables to accompany the text, and the information is presented in a way that is both accessible and easy to understand. I am sure that Cardio-Lipidología will prove to be a valuable resource for the busy clinician. Antonio M. Gotto, Jr., MD, DPhil Weill Cornell Medical College New York, NY Spring 2012

Introducción Este libro nació con la idea de conjuntar 5 temas íntimamente vinculados y de gran trascendencia en la Medicina moderna. El conocimiento aislado de estos temas no se justifica, por el contrario, su dominio e integración le permiten al Médico llegar al momento crítico de la prescripción con un alto grado de certeza. El primer capítulo revisa el metabolismo de lípidos y lipoproteínas. Esta revisión de la fisiología es crucial para el entendimiento de los trastornos en lípidos y lipoproteínas y especialmente para la comprensión de la farmacología de las estrategias terapéuticas orientadas al tratamiento de las dislipidemias. El segundo capítulo, sobre dislipidemias, está enfocado a la revisión de las causas primarias o genéticas, secundarias y mixtas de los trastornos en colesterol total, colesterol-ldl, triglicéridos y colesterol-hdl. Si bien en Endocrinología, el termino dislipidemia implica cualquier trastorno en los lípidos, en Cardiología, el termino dislipidemia lleva intrínseca una connotación de aterogenicidad. Por esta razón, este capítulo destaca aquellas dislipidemias pro-aterogénicas, con énfasis en la dislipidemia mixta tan común en nuestro País; esta es la razón por la cual este libro se intitula Cardio-Lipidología. Lipidología con orientación cardiovascular. El tercer capítulo sobre Aterogénesis y Ateroregresión es la liga natural entre la Lipidología y la Cardiología. Como referí previamente, en la Medicina de nuestros días, los trastornos en lípidos y lipoproteínas tendrían otro peso específico si no estuvieran vinculados con la Aterosclerosis y las Enfermedades Cardiovasculares. Partiendo de la revisión de los conceptos de nivel fisiológico de LDL y LDL oxidado como patógeno mimetizado, en este capítulo se revisan los fenómenos moleculares, celulares, tisulares y estructurales que caracterizan a la Aterogénesis y a su contraparte la Ateroregresión. El cuarto capítulo trata los conceptos de salud, riesgo, estratificación cardiovascular y metas en lípidos. La salud cardiovascular ideal en el adulto es casi una utopía, en la mejor de las estadísticas sólo 1 de cada 100 adultos posee un estado ideal de salud cardiovascular, por lo tanto para orientar al 99% de la población adulta carente de este ideal, el dominio de los conceptos de factor de riesgo, riesgo cardiovascular absoluto a mediano y largo plazo y estratificación del riesgo cardiovascular general, es la mejor táctica que el Médico Clínico tiene para plantear estrategias científicas orientadas a incrementar la expectativa y calidad de vida de 1

Cardio-Lipidología sus consultantes. Puesto que los niveles sanguíneos supra-fisiológicos de colesterol total, LDL y colesterol no-hdl son los factores de riesgo con mayor evidencia básica, epidemiológica, clínica y terapéutica de asociación con Aterosclerosis y Enfermedades Cardiovasculares, en este libro se analizan las metas actuales, las controversias y las posibles propuestas futuras para el logro de dichas metas. Finalmente para cerrar el ciclo de fisiología, fisiopatología, enfermedad, diagnóstico y tratamiento, el quinto capítulo está dedicado al tratamiento farmacológico del riesgo cardiovascular a través de la modificación de lípidos y lipoproteínas. En palabras del Dr. Alcocer Diaz-Barreiro comprar salud artificial es la mejor y quizá única estrategia que tiene la mayoría de los adultos para alcanzar un estado ideal de salud. Por orden de nivel de evidencia se revisan los siguientes grupos farmacológicos: estatinas y ezetimibe como fármacos para reducir principalmente colesterol-ldl; fibratos y ácidos omega-3 como fármacos para reducir preferencialmente colesterol no-hdl y triglicéridos, y niacina como el mejor fármaco disponible para incrementar colesterol-hdl. Para todos los grupos farmacológicos se revisan mecanismos de acción y efecto en lípidos, biomarcadores y bioimágenes -ateroregresión- así como los efectos en la reducción de eventos clínicos en los diferentes escenarios estudiados, efectos adversos y controversias. Destacan las controversias sobre estatinas e incremento de glucosa y A1c, y las indicaciones actuales para ezetimibe, fibratos y niacina. Se revisan también las moléculas en investigación clínica con potencial para el tratamiento de las dislipidemias, especialmente los inhibidores-moduladores de la CEPT, como el grupo más avanzado en esta arena de la Cardio-Lipidología. Así, este libro es una puesta al día sobre lípidos, lipoproteínas, dislipidemias, estratificación cardiovascular, metas en lípidos y estrategias farmacológicas orientadas a reducir el riesgo cardiovascular a través de la modificación eficiente de lípidos y lipoproteínas. La estructura del libro se caracteriza por un texto con conceptos claros basados en evidencia, con referencias bibliográficas clásicas, de punta y/o de consenso integradas al texto y una profusa ilustración a color. Todas las ilustraciones pueden ser descargadas sin costo en www.cicags.com.mx. Sea pues esta obra, una contribución más al desempeño científico y humanístico de nosotros los Médicos. Enrique C Morales-Villegas Aguascalientes, México Primavera 2012 2

Capítulo 1 Metabolismo de lípidos y lipoproteínas Revisitando las bases de la fisiología

Cardio-Lipidología Generalidades Este libro inicia con una sección frecuentemente omitida en los libros de Medicina Clínica, la Fisiología. La fisiología del metabolismo de lípidos y lipoproteínas es la piedra de toque para poder entender la detección, el diagnóstico y el tratamiento de los trastornos de esta área del metabolismo intermedio tan íntimamente ligada a la enfermedad cardiovascular. El metabolismo de lípidos y lipoproteínas se ha dividido en tres apartados: metabolismo exógeno, metabolismo endógeno y metabolismo reverso. El metabolismo exógeno estudia la digestión, absorción, resíntesis y transporte de los lípidos ingeridos en la dieta y los que provienen de la bilis y los detritus celulares del tracto gastrointestinal, del intestino -enterocito- hacia los tejidos periféricos en medios hídricos como la linfa y el plasma. El metabolismo endógeno trata la síntesis de novo y el transporte de los lípidos, del hígado -hepatocito- hacia los tejidos periféricos en un medio hídrico como el plasma. El metabolismo reverso analiza la transportación del colesterol acumulado en las células, especialmente en los macrófagos, de los tejidos periféricos hacia el hígado para su catabolismo y eliminación hepatobiliar, igualmente en un medio hídrico como el plasma. De esta forma, existen dos mecanismos -exógeno y endógeno- que proveen lípidos hidrofóbicos o neutros como el colesterol esterificado y los triglicéridos, y lípidos anfipáticos o polares como los fosfolípidos a todas las células de la economía. En contraparte, existe un mecanismo -reverso- que permite la remoción, catabolismo y eliminación del exceso de colesterol acumulado en los tejidos periféricos, y con ello mantiene un fino equilibrio entre metabolismo y catabolismo, especialmente de colesterol. Estos objetivos fisiológicos requieren de mecanismos especiales o pivote que permitan que los lípidos, moléculas no solubles en la linfa y el plasma puedan viajar desde sus células de origen -enterocito, hepatocito y macrófago- hacia las células blanco. Esos mecanismos especiales comprenden la síntesis de macromoléculas transportadoras de lípidos denominadas lipoproteínas; estas macromóleculas contienen los lípidos a transportar y diversas proteínas -apoproteínas y proteínas asociadas-. Estas dos últimas dan a la lipoproteína: estructura terciaria, hidrosolubilidad, sustrato de unión o protección a enzimas hidrolíticas, sitio de reconocimiento por receptores de apoproteínas, estructura de unión con transferidores de lípidos, etc. Una vez armadas las lipoproteínas, existen una serie de procesos fisiológicos que permiten la entrega o la captura de los lípidos, estos procesos fisiológicos al igual que los objetivos y los mecanismos fisiológicos de cada apartado del metabolismo de los lípidos y lipoproteínas son revisados en este capítulo. 4

Metabolismo normal de lípidos y lipoproteínas Al final del día el propósito último de los metabolismos exógeno y endógeno es transportar hacia los tejidos triglicéridos, colesterol y fosfolípidos. Los triglicéridos al hidrolizarse en la periferia donan ácidos grasos y glicerol; los primeros, son sustratos de la betaoxidación para la generación de energía o bien para la resíntesis de triglicéridos como fuente energética potencial y el segundo es sustrato para la gluconeogénesis hepática; el colesterol es molécula fundamental para la formación de membranas celulares, así como para la síntesis de hormonas esteroides, vitaminas liposolubles y sales biliares, en contraparte su exceso y especialmente su acumulación y oxidación es el factor etiopatogénico más importante de la aterosclerosis, por ende la gran importancia del metabolismo reverso del mismo; finalmente los fosfolípidos al igual que los triglicéridos son donadores de ácidos grasos y como tales son sustrato para la síntesis de múltiples moléculas de señalización intracelular y al igual que el colesterol son moléculas constitutivas de las membranas celulares. Así este capítulo centrado en los objetivos, mecanismos y procesos fisiológicos de los metabolismos exógeno, endógeno y reverso de lípidos y lipoproteínas, es una puesta al día con orientación clínica sobre este tema crucial en la Medicina moderna, la cual es sólo la base del conocimiento moderno sobre lípidos, conocimiento en rápida y amplia expansión gracias al progreso en la conformación del Mapa del Lipidoma Humano que en un futuro nos permitirá comprender mejor entre otras, la liga entre los diferentes tipos de lípidos en el plasma humano -esteroles, glicerofosfolípidos, glicerolípidos, esfingolípidos y ácidos grasos- y el estado de salud-enfermedad. Quehenberger O, Dennis EA. The Human Plasma Lipidome. Review Article. New Engl J Med 2011; 365:1812-1823. 5

Cardio-Lipidología Metabolismo exógeno de lípidos Objetivo fisiológico. El objetivo fisiológico del metabolismo exógeno de lípidos y lipoproteínas es la digestión, absorción, resíntesis y transporte de los lípidos ingeridos en la dieta, tanto hidrofóbicos o neutros -colesterol esterificado y triglicéridos-, como anfipáticos o polares -colesterol libre y fosfolípidos-, del intestino hacia los tejidos periféricos y el hígado, en medios hídricos como la linfa y el plasma. También se incluye el metabolismo de los lípidos contenidos en la bilis y en los detritus de células exfaceladas del tracto gastrointestinal. Mecanismo fisiológico pivote. El mecanismo fisiológico, eje del metabolismo exógeno de lípidos y lipoproteínas es la síntesis intestinal de macromoléculas transportadoras de lípidos denominadas Quilomicrones -QM-, equivalentes intestinales de las VLDL hepáticas. Los QM están constituidos por un core que al igual que las VLDL contienen los lípidos hidrofóbicos o neutros a transportar -colesterol esterificado y triglicéridos- y un recubrimiento integrado por los lípidos anfipáticos o polares -fosfolípidos, colesterol libre o no esterificado- y apoproteínas. Estas últimas le proporcionan a los QM: estructura, hidrosolubilidad plasmática, sustrato para la acción o inhibición de enzimas hidrolíticas y sitios de reconocimiento por receptores de lipoproteínas. Procesos fisiológicos. Con fines didácticos, los procesos fisiológicos del metabolismo exógeno de lípidos y lipoproteínas pueden segmentarse en: digestión, absorción y resíntesis intestinal de lípidos; síntesis intestinal de QM; metabolismo linfático y plasmático de QM. A continuación se describe cada uno de dichos procesos. Digestión y absorción intestinal de grasas. Los triglicéridos, fosfolípidos y esteres de colesterol ingeridos en la dieta, así como los contenidos en la bilis y en los detritus de células gastrointestinales exfaceladas hacia la luz intestinal, son eficientemente hidrolizados por lipasas salivales, gástricas y pancreáticas así como por fosfolipasas y esterasas de colesterol. Los productos de dicha hidrólisis, especialmente ácidos grasos y colesterol no esterificado son emulsificados por los ácidos biliares y transportados distalmente para su absorción. Los ácidos grasos son incluidos al enterocito por transportación transmembranal facilitada y el colesterol no esterificado por transportación transmembranal activa y selectiva, ambos a nivel del borde en cepillo del aspecto luminal recubierto de mucina de los enterocitos en duodeno y yeyuno proximal. La proteína ligadora de ácidos grasos -FABP- fatty acid binding protein, facilita en el enterocito el ingreso y la migración intracelular de los ácidos 6

Metabolismo normal de lípidos y lipoproteínas grasos y monoacilgliceroles. Los transportadores de colesterol de la luz intestinal hacia el enterocito son la proteína 1 similar a la proteína Nieman Pick C1 -NPC1L1- y el receptor depredador SR-B1; así mismo se han identificado a los cassettes ABCG5 y ABCG8 como transportadores de colesterol del enterocito hacia la luz intestinal. Se han propuesto a los cassettes ABCA1como transferidores de colesterol del enterocito hacia las HDL circulantes en la linfa. La fuente mayor de colesterol en el metabolismo exógeno es la bilis -800-1200mg/día-, seguida del colesterol ingerido en la dieta -300-500mg/día- y el colesterol proveniente de detritus celulares exfacelados hacia el tracto gastrointestinal -300mg/día-. Dentro del enterocito a nivel del retículo endoplásmico liso, ácidos grasos, monoacilgliceroles, fosfatidilcolina y colesterol no esterificado son reconstituidos como triglicéridos, fosfolípidos y colesterol esterificado por diversos procesos enzimáticos. Síntesis intestinal de Quilomicrones. El proceso fisiológico que inicia la síntesis de los QM es la lipidación de la apoproteína B48 -apob48-. La apob48 es una proteína constitutiva derivada de un proceso de edición post-transcripcional exclusivo del enterocito, en el cual un codón de paro trunca por desaminación enzimática al RNA mensajero de la apob100, resultando una proteína con solo 48% del material transcripcional de la apob100. Una vez sintetizada, la apob48 es trasladada por proteínas chaperonas de los ribosomas hacia el retículo endoplásmico liso. En el retículo endoplásmico liso, con la colaboración de la MTP microsomal transport protein, la apob48 es transformada en QM ricos en triglicéridos, 85 a 92% de los lípidos contenidos en los QM son triglicéridos. Secuencialmente los QM son lipidados con fosfolípidos -6% a 12%- y colesterol esterificado -1 a 3%-. Los QM formados en el retículo endoplásmico liso son trasladados hacia el retículo endoplásmico rugoso y al aparato de Golghi en forma de vesículas para su secreción hacia la circulación linfática que drena hacia el conducto torácico. Metabolismo linfo-plasmático de QM. Los QM son secretados por el enterocito hacia la circulación entero-linfática y de ahí acceden a través del conducto torácico hacia la circulación sistémica. En la circulación sistémica los QM intercambian con las HDL, apoai y apoaiv por apocii, apociii y apoe. Gracias a esta remodelación apoprotéica los QM son retenidos e hidrolizados especialmente en los capilares de los tejidos adiposo y muscular. Al igual que para las VLDL, este proceso es mediado por la interacción entre la apoe de los QM y los proteoglicanos de la membrana luminal de las células endoteliales, sitio de anclamiento de la LPL. La interacción entre el sitio catalítico de la LPL y su sustrato, la apocii de los QM, promueve la hidrólisis de los triglicéridos contenidos en los QM. Los ácidos grasos liberados de los 7

Cardio-Lipidología Quilomicrón Síntesis. Estructura primaria con apob48 1 Quilomicrón Síntesis. Acoplamiento de triglicéridos por MTP 2 Triglicéridos Triglicéridos B48 Colesterol Fosfolípidos B48 Colesterol Fosfolípidos Síntesis de un Quilomicrón Imágenes que muestran la estructura primaria de un QM con apob48 y un QM en formación con la incorporación de triglicéridos por acción de la MTP Quilomicrón Síntesis. Acoplamiento de fosfolípidos 3 Triglicéridos Quilomicrón Síntesis. Acoplamiento y esterificación de CE y otras apo AI 4 Triglicéridos B48 Colesterol Fosfolípidos ACAT2 AIV B48 Colesterol Fosfolípidos Síntesis de un Quilomicrón Imágenes que muestran un QM ya con triglicéridos y con la incorporación de fosfolípidos y un QM ya con triglicéridos y fosfolípidos y con la incorporación de colesterol esterificado por acción de la ACAT2 8

Metabolismo normal de lípidos y lipoproteínas Metabolismo de un Quilomicrón Imágenes que muestran un QM secretado hacia la circulación, intercambiando apoproteínas; ganancia de apoe, apocii y apociii y pérdida de apo AI y apo AIV y un QM anclado al endotelio por la atracción entre proteoglicanos y apoe y por la acción de apoav y GPIHDLBPI. Este anclamiento permite la unión en apocii de la LPL y su acción hidrolítica sobre TG con liberación de AGL y glicerol Quilomicrón Intercambio periférico de apoproteínas E CIII CII B48 AI AIV 5 1.- Proteoglicanos 2.- ApoA-V GPI-HDL-BP1 Quilomicrón Interacción apo CII - lipoproteínlipasa E 1 CIII CII LpL 2 2 B48 6 Ácidos grasos libres Glicerol Betaoxidación-ATP TGS-Lipogénesis Quilomicrón remanente Interacción apo CII - lipasa hepática 7 Quilomicrón remanente Reconocimiento en apoe por LRP1 8 Metabolismo de un Quilomicrón Imágenes que muestran un QM anclado al endotelio de los capilares hepáticos por la atracción entre proteoglicanos y apoe. Este anclamiento permite la unión de la HL y su acción hidrolítica sobre TG con liberación de AGL y glicerol y un QM remanente reconocido en apoe y removido de la circulación por los receptores tipo LDLR y/o LRP E 1 CII B48 1.- Proteoglicanos Ácidos grasos libres Glicerol HL Síntesis de VLDL Gluconeog énesis E B48 Hepatocito 9

Cardio-Lipidología QM hacia la circulación, migran hacia el subendotelio y son incorporados por difusión transmembranal o a través de transportadores específicos -CD36- a las células adiposas para la síntesis de triglicéridos como fuente energética potencial y/o a las células musculares esqueléticas y/o cardiacas para la formación de ATP a través de la vía metabólica de la betaoxidación; un porcentaje variable de ácidos grasos se une a albumina y es transportado a otros tejidos. De esta forma se cumple el principal objetivo fisiológico del metabolismo exógeno de los QM, dotar en el estado prandial de ácidos grasos a las células de alto consumo energético -miocitos esquelético y cardiaco- y a las células de almacenamiento energético -adipocitos-. Los QM depletados de triglicéridos son denominados QM remanentes; en su recirculación hepática, los QM remanentes son rehidrolizados por la lipasa hepática -HL- hepatic lipase y eficientemente son reconocidos en apoe por los receptores LRP1 y LDLR y removidos por el hepatocito para su catabolismo hepatobiliar. A diferencia de la apob100, la apob48 de los QM no es reconocida por receptores de membrana. Mathews CK, Van Holde KE y Ahern KG. Metabolismo lipídico 1: ácidos grasos, triacilgliceroles y lipoproteínas. En Bioquímica. 3ª edición 2002; capítulo 18. Editores Chistopher K Mathews, K E Van Holde y Kevin G Ahern. Tsimikas S and Mooser V. Molecular biology of lipoproteins and dyslipidemias. In Molecular Basis of Cardiovascular Diseases. Edition 2004; Chapter 21. Editor Kenneth R Chien. Choi BG, Badimon JJ and Fuster V. Lipoprotein metabolism and vascular biology. In Therapeutic Lipidology. Edition 2007; chapter 1. Editors Michael H Davidson, Peter P Toth and Kavin C Maki. Aguilar-Salinas CA, Gomez RA y Gómez FJ. Definición de una dislipidemia. En Dislipidemias. De lo clínico a lo molecular. Edición 2008; capítulo 1. Editores Carlos A Aguilar, Rita A Gomez y Francisco J Gómez. Wang DHQ and Cohen DE. Absorption and excretion of cholesterol and other sterols. In Clinical Lipidology. Edition 2009; chapter 3. Editor Christie M Ballantyne. 10

Metabolismo normal de lípidos y lipoproteínas Metabolismo endógeno de lípidos Objetivo fisiológico. El objetivo fisiológico del metabolismo endógeno de lípidos y lipoproteínas es el transporte de los lípidos hidrofóbicos o neutros -colesterol esterificado y triglicéridos: constituidos por 3 ácidos grasos y glicerol- y de los lípidos anfipáticos o polares -colesterol libre y fosfolípidos: fosfatidilcolina y esfingomielina- del hígado hacia los tejidos periféricos en un medio hídrico como el plasma. Mecanismo fisiológico pivote. El mecanismo fisiológico eje del metabolismo endógeno de lípidos y lipoproteínas, es la síntesis hepática de macromoléculas transportadoras de lípidos denominadas VLDL very low density lipoprotein. Las VLDL están constituidas por un core que contiene los lípidos hidrofóbicos o neutros a transportar -colesterol esterificado y triglicéridos- y un recubrimiento integrado por los lípidos anfipáticos o polares -fosfolípidos, colesterol libre o no esterificado- y apoproteínas. Estas últimas le proporcionan a la VLDL: estructura, hidrosolubilidad plasmática, sustrato para la acción o inhibición de enzimas hidrolíticas y sitios de reconocimiento por receptores de lipoproteínas. Procesos fisiológicos. Con fines didácticos, los procesos fisiológicos del metabolismo endógeno de lípidos y lipoproteínas pueden segmentarse en: síntesis hepática de VLDL; metabolismo plasmático de lipoproteínas con apob100; metabolismo celular de LDL vía LDLR; metabolismo celular de LDL-modificado vía receptores depredadores. A continuación se describe cada uno de dichos procesos. Síntesis hepática de VLDL. El proceso fisiológico que inicia la síntesis de las VLDL es la lipidación de la apoproteína B100 -apob100-. La apob100 es una proteína constitutiva de 550 kda, no intercambiable, codificada por el gen apob localizado en el cromosoma 2, formada por 4,536 aminoácidos dispuestos en 4 dominios amfipáticos con 2 hojas β lipofílicas y 2 hélices α. Una vez sintetizada, la apob100 es trasladada por proteí nas chaperonas -heat shock protein- de los ribososmas hacia el retí culo endoplásmico liso. En el retículo endoplásmico liso, con la colaboración de la MTP microsomal triglyceride transfer protein, la apob100 es lipidada y transformada secuencialmente en: pre-vldl o VLDL primordial, VLDL2 o VLDL pobre en triglicéridos y VLDL1 o VLDL rica en triglicéridos. La apob100 no lipidada por la MTP es proteolizada. El pool hepático de ácidos grasos no esterificados es el principal activador de la síntesis de triglicéridos y por ende de la actividad de la MTP, la lipidación de la apob100 y la síntesis de VLDL. La adición de fosfatidilcolina y de colesterol esterificado -por acción de la 11

Cardio-Lipidología enzima esterificadora de colesterol ACAT2 acylcoa cholesterol acyl transferasa 2 -, concluye la lipidación de las VLDL. Las VLDL2 y especialmente las VLDL1 ricas en triglicéridos y formadas en el retículo endoplásmico liso son trasladadas para su secreción hacia el retículo endoplásmico rugoso y al aparato de Golghi en forma de vesículas. Este último proceso es un transporte activo dependiente de una GTPasa -Sar1- y de una proteína recubridora COPII coatamer protein II. Metabolismo plasmático de lipoproteínas apob100. Las VLDL son secretadas por el hepatocito hacia el espacio de Disse y de ahí hacia la circulación sistémica. Las VLDL no son hidrolizadas en el espacio de Disse gracias a que: la apoe -ligando de los receptores LRP1- LDLR related protein-1 se encuentra oculta en la estructura terciaria de las VLDL recién secretadas; las VLDL recién secretadas son ricas en apociii -apoproteína inhibidora de lipoproteínlipasa-; los capilares hepáticos tienen una baja concentración de lipoproteínlipasa -LPL-. En la circulación periférica las VLDL son retenidas e hidrolizadas especialmente en los capilares de los tejidos adiposo y muscular -tejidos productores de LPL-. Este proceso es mediado por la interacción entre la apoe de la VLDL y los proteoglicanos de la membrana luminal de las células endoteliales, sitio de anclamiento de la LPL. La interacción entre el sitio catalítico de la LPL y su sustrato, la apocii de las VLDL, promueve la hidrólisis de los triglicéridos contenidos en las VLDL. Los ácidos grasos liberados de las VLDL hacia la circulación, migran hacia el subendotelio y son incorporados por difusión transmembranal o a través de transportadores específicos -CD36- a las células adiposas para la síntesis de triglicéridos como fuente energética potencial y/o a las células musculares esqueléticas y/o cardiacas para la formación de ATP a través de la vía metabólica de la betaoxidación. De esta forma se cumple el primer objetivo fisiológico del metabolismo endógeno de las VLDL, dotar de ácidos grasos a las células de alto consumo energético -miocitos esquelético y cardiaco- y a las células de almacenamiento energético -adipocitos-. Recientemente se han identificado otras moléculas que modulan la interacción entre la LPL y la apocii, entre ellas están la apoav y la GPIHBP-1 glycosyl phosphatidyl inositol anchored HDL binding protein 1, ambas con acción sinérgica a la LPL; por el contrario las angiopoietin-like proteins 3 y 4 angptl3 y angptl4, tienen una acción antagónica a la LPL. Las VLDL depletadas parcialmente de triglicéridos son denominadas IDL intermediate density lipoprotein. La remodelación periférica de las IDL favorece la exposición de las apoe y apob100. En su recirculación hepática, la atracción entre la apoe y los proteoglicanos de la membrana luminal de los sinusoides hepáticos permite la acción hidrolítica de la HL hepatic lipase sobre triglicéridos y 12

Metabolismo normal de lípidos y lipoproteínas fosfolípidos; secuencialmente, las IDL son reconocidas en apoe y apob100 por los receptores LRP1 y LDLR y captadas por el hepatocito para su catabolismo hepatobiliar. Las lipoproteínas apob100 que escapan al fenómeno hidrolítico y catalítico de red de pescar hepático, se caracterizan por un contenido muy bajo de triglicéridos y alto de colesterol esterificado, y son denominadas LDL low density lipoprotein. Las LDL recirculan sistémicamente y son reconocidas por los receptores LDLR periféricos y/o hepáticos para la incorporación del colesterol esterificado al metabolismo celular. De esta forma se cumple el segundo objetivo fisiológico del metabolismo endógeno de las VLDL, dotar de colesterol esterificado a las células para la formación de membranas celulares y/o la síntesis de hormonas esteroides o ácidos biliares. Mathews CK, Van Holde KE y Ahern KG. Metabolismo lipídico 1: ácidos grasos, triacilgliceroles y lipoproteínas. En Bioquímica. 3ª edición 2002; capítulo 18. Editores Chistopher K Mathews, K E Van Holde y Kevin G Ahern. Tsimikas S and Mooser V. Molecular biology of lipoproteins and dyslipidemias. In Molecular Basis of Cardiovascular Diseases. Edition 2004; Chapter 21. Editor Kenneth R Chien. Choi BG, Badimon JJ and Fuster V. Lipoprotein metabolism and vascular biology. In Therapeutic Lipidology. Edition 2007; chapter 1. Editors Michael H Davidson, Peter P Toth and Kavin C Maki. Aguilar-Salinas CA, Gomez RA y Gómez FJ. Definición de una dislipidemia. En Dislipidemias. De lo clínico a lo molecular. Edición 2008; capítulo 1. Editores Carlos A Aguilar, Rita A Gomez y Francisco J Gómez. Pownall HJ and Gotto Jr AM. Human plasma lipoprotein metabolism. Regulation and clearance of apolipoprotein B-containing lipoproteins. In Clinical Lipidology. Edition 2009; chapter 1 and chapter 2. Editor Christie M Ballantyne. Metabolismo celular de colesterol vía LDLR. Antes de iniciar este apartado vale la pena recordar que fueron Joseph Goldstein y Michael Brown los descubridores de gran parte de los conceptos aquí expresados. El descubrimiento de Goldstein y Brown del receptor para LDL o LDLR y las implicaciones clínicas de dicho descubrimiento, los hicieron merecedores del premio Nobel en Medicina y Fisiología en 1985. El colesterol esterificado transportado en las LDL es incorporado al metabolismo celular a partir del reconocimiento de la apob100 por los receptores LDL de las membranas celulares. La unión apob100- LDLR es un proceso altamente selectivo que explica 75% de la captación de las LDL; el otro 25% depende de la captación por receptores depredadores de LDL modificado -ver siguiente apartado-. 13

Cardio-Lipidología Very Low Density Lipoprotein Síntesis. Estructura primaria con apob100 1 Very Low Density Lipoprotein Síntesis. Acoplamiento de triglicéridos por MTP 2 Triglicéridos Triglicéridos B100 Colesterol Fosfolípidos B100 Colesterol Fosfolípidos Síntesis de una VLDL Imágenes que muestran la estructura primaria de una VLDL con apob100 y una VLDL en formación con la incorporación de triglicéridos por acción de la MTP Very Low Density Lipoprotein Síntesis. Acoplamiento de fosfolípidos 3 Triglicéridos Very Low Density Lipoprotein Síntesis. Acoplamiento y esterificación de CE y otras apo CIII 4 Triglicéridos B100 Colesterol Fosfolípidos E ACAT2 CII B100 Colesterol Fosfolípidos Síntesis de una VLDL Imágenes que muestran una VLDL ya con triglicéridos y con la incorporación de fosfolípidos, y una VLDL ya con triglicéridos y fosfolípidos y con la incorporación de colesterol esterificado por acción de la ACAT2 14

Metabolismo normal de lípidos y lipoproteínas Metabolismo de una VLDL a IDL Imágenes que muestran una VLDL secretada hacia la circulación, anclada al endotelio de los capilares por la atracción entre proteoglicanos y apoe y por la acción de apoav y GPIHDLBPI. Este anclamiento permite la unión en apocii de la LPL y su acción hidrolítica sobre TG con liberación de AGL y glicerol y una IDL anclada al endotelio de los capilares hepáticos por la atracción entre proteoglicanos y apoe. Este anclamiento permite la unión de la HL y su acción hidrolítica sobre TG con liberación de AGL y glicerol 1.- Proteoglicanos 2.- ApoA-V GPI-HDL-BP1 Very Low Density Lipoprotein Interacción apo CII - lipoproteínlipasa E CIII CII LpL 1 2 2 B100 5 Ácidos grasos libres Glicerol Betaoxidación-ATP TGS-Lipogénesis Intermediate Density Lipoprotein Interacción apocii - lipasa hepática E 1 CII LpL HL B100 1.- Proteoglicanos Ácidos grasos libres Glicerol 6 Síntesis VLDL Gluconeogénesis Low Density Lipoprotein Depleción de triglicéridos 7 Low Density Lipoprotein Reconocimiento por LDLR 8 Metabolismo de una IDL a LDL Imágenes que muestran una IDL depletada de TG o LDL con un centro lipídico rico en colesterol esterificado, reconocida en apob100 y removida de la circulación por los receptores tipo LDLR. E B100 E B100 Células 15

Cardio-Lipidología Los receptores para LDL o LDLR son proteínas de 5 dominios ancladas en estructuras membranales denominadas hoyos de clatrina, constituidas por la proteína clatrina. Las LDL con un core conteniendo un promedio de 1,600 moléculas de colesterol esterificado y un recubrimiento de fosfolípidos, colesterol libre y una molécula de apoproteína B100, en conjunto con su receptor y con fragmentos del hoyo de clatrina son incluidas en las células por endocitosis. En el endosoma así formado, el cual contiene LDL, LDLR y moléculas de clatrina, una reducción en el ph permite la disociación del LDLR, el cual se recicla cada 10 minutos durante su vida media de 20 horas o bien es proteolizado por acción de la PCSK9 proprotein convertase subtilisin kexin type 9. Por fusión membranal, el contenido de LDL de los endosomas es vertido hacia lisosomas. En estos organelos la apob100 y la clatrina son hidrolizadas hacia aminoácidos y el colesterol esterificado es desterificado. El colesterol libre liberado de los lisosomas es resterificado en el citoplasma por acción de la ACAT2 o bien es transferido hacia el sistema retículo endoplásmico a través de un proceso de reciente caracterización denominado transporte hidrofóbico, en el cual participan 2 proteínas de unión a colesterol, las proteínas de Nieman Pick C2 y C1. La concentración de colesterol no esterificado en las membranas del sistema retículo endoplásmico es la variable que modula a manera de feed-back la síntesis y la captación celulares de colesterol. El factor de transcripción SREBP2 sterol regulatory element binding protein 2, es una proteína unida a la membrana del retículo endoplásmico. Esta proteína es transportada con su proteína ancla o SCAP SREBP cleavage activating protein hacia el aparato de Golghi. En este organelo por acción de 2 proteasas, S1P y S2P site 1 protease y site 2 protease, el fragmento transcripcional del SREBP2 es liberado y migra hacia el núcleo donde codifica para la producción de enzimas relacionadas con la síntesis de colesterol, especialmente la HMGCoAR y para la síntesis de LDLR. De esta forma una concentración infra-fisiológica de colesterol en las membranas del retículo endoplásmico dispara la síntesis y la captación celulares de colesterol. En sentido opuesto, una concentración fisio o suprafisiológica de colesterol en las membranas del retículo endoplásmico activa a la ACAT2 para la formación y almacenamiento citoplasmático de esteres de colesterol e inhibe la ruptura del binomio SCAP-SREBP2, suprimiendo de esta forma la síntesis y la captación celulares de colesterol. Goldstein JL, Brown MS. Regulation of the mevalonate pathway. Nature 1990; 343:425-430. Goldstein JL, Brown MS. History of Discovery. The LDL receptor. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009; 29:431-438. Goldstein JL, Brown MS. Hidrophobic Handoff mechanism. Nobel Laureate Lecture. 16

Metabolismo normal de lípidos y lipoproteínas American Heart Association Meeting. Chicago Ill. Novembre 15 2010. Nivel fisiológico de LDL. Este concepto encierra gran relevancia, especialmente porqué su entendimiento le da lógica a la idea de que los niveles supra-fisiológicos de LDL son condición sinequanon para la aterogénesis. En palabras de Goldstein y Brown es muy difícil producir aterosclerosis por cualquier medio experimental a menos que el nivel plasmático de colesterol este elevado. Desde 1978 los autores referidos demostraron que una concentración de 25mg/dl de LDL en el plasma es suficiente para lograr una concentración intersticial de LDL -10% de la concentración en plasma- que sature a los receptores celulares de LDL e inhiba la síntesis y la captación de colesterol al bloquear la síntesis de la HMGCoAR y de los receptores de LDL. En otras palabras 25mg/dl de LDL es una concentración biológicamente activa para cubrir las funciones celulares dependientes del colesterol contenido en las LDL. Especies animales como los roedores, ovejas, bovinos, conejos, perros y gatos tienen valores de LDL 25mg/dl; los camellos, puercos, leones y los humanos recién nacidos o cazadores-recolectores tienen valores de LDL entre 25 y 50mg/dl. En condiciones naturales, ninguna de dichas especies desarrolla aterosclerosis. Como se analizará en el apartado de aterogénesis, 25mg/dl de LDL es una concentración 5 veces menor a la concentración de LDL considerada poblacionalmente normal -125mg/dl-. Estudios de la cinética de LDL han demostrado que la brecha entre el valor fisiológico y el valor poblacional normal de LDL no obedece a un incremento en la síntesis de LDL, dicha brecha se explica principalmente por una reducción en el catabolismo de la lipoproteína por represión de los receptores de LDL secundaria a la sobreingesta de colesterol y otras variables en investigación; por lo tanto el incremento en el catabolismo de LDL por sobre-expresión de los LDLR es una de las estrategias más eficientes para acercar hacia su valor fisiológico la cifra de LDL. D Reichl, NB Myant, Brown MS, Goldstein JL. Biologically active Low Density Lipoprotein in human peripheral lymph. J Clin Invest 1978; 61:64-71. Goldstein JL, Brown MS. Lipoprotein Receptors: Genetic defense against atherosclerosis. Clinical Research 1982; 30:417-426. Metabolismo celular de colesterol vía receptores depredadores. En 1979 Joseph Goldstein y Michael Brown demostraron in-vitro que el LDL nativo modificado por acetilación era rápidamente captado por macrófagos peritoneales; sin embargo la acetilación de LDL in-vivo nunca ha podido ser demostrada. En los 80 s diversos grupos de investigadores, especialmente el equipo de trabajo de Daniel Steiberg y Joseph Wiztum en la Jolla, California, demostraron que la oxidación del LDL durante 17

Cardio-Lipidología LDL Ce B100 LDLR Hoyos de Clatrina 1 2 Ce B100 Hepatocito Hepatocito Endosoma Reconocimiento y endocitosis de LDL Imágenes que muestran una LDL reconocida en apob100 por el receptor tipo LDLR anclado en un hoyo de clatrina y una LDL incluida a la célula por endocitosis junto con su receptor y fragmentos del hoyo de clatrina 3 4 Reciclamiento de LDLR Ce Lisosoma Ce B100 B100 Hepatocito Endosoma Ce B100 Hepatocito Endosoma Reciclamiento de LDLR Imágenes que muestran al LDLR abandonando el endosoma para su reciclamiento hacia la membrana del hepatocito y la fusión membranal entre un endosoma y un lisosoma con transferencia del contenido de LDL hacia este último 18

Metabolismo normal de lípidos y lipoproteínas 5 6 Lisosoma Movilización intracelular de colesterol Imágenes que muestran la proteolísis de la apob100 y la desesterificación del colesterol esterificado de la LDL. Una fracción del colesterol desesterificado es resterificado por acción de la ACAT2 y la fracción no esterificada es acorazada por las proteínas NP2 y NP1 Ce B100 AA Proteolisis Hepatocito Resterificación ACAT2 Ce C Desterificación Ce Hidrolasa Hepatocito «Acorazamiento» por NP2-1 NP2 - NP1 C 7 8 Inhibición de la síntesis de LDLR Imágenes que muestran la transferencia del colesterol desesterificado del centro hidrofóbico del binomio NP2-NP1 hacia las membranas del sistema retículo endoplásmico-aparato de Golghi y como la concentración fisiológica de colesterol desterificado en dichos organelos es la señal que mantiene secuestrado al factor de transcripción SREBP2 e inhibida la síntesis de LDLR e HMGCoAR Hepatocito Retículo Endoplásmico Aparato de Golghi NP2 - NP1 C Transporte Hidrofóbico C Hepatocito Gen HMGCoAR Retículo Endoplásmico Aparato de Golghi Gen R-LDL SREBP SCAP C 19

Cardio-Lipidología su exposición a células endoteliales en cultivo generaba LDL oxidado -OxLDL-, el cual era ávidamente captado por macrófagos. A partir de este descubrimiento, el grupo de Steinberg-Witzum y otros, especialmente en Oslo, Cleveland, Nueva York y Dallas han demostrado que el OxLDL es una macromolécula con homología a la pared celular de bacterias gram positivas y a la membrana de células apoptóticas, las cuales al igual que el OxLDL, tienen la capacidad de activar en los macrófagos la expresión de receptores depredadores -SR-A, CD-36, SR-B1, CD-68, SR-PSOX y LOX-1. En condiciones fisiológicas, la acción depredadora de OxLDL del macrófago permite captar en promedio 25% del LDL circulante y eliminarlo vía el metabolismo reverso de colesterol -ver más adelante-. Así mismo los macrófagos con participación de moléculas del sistema mayor de histocompatibilidad son células presentadoras de OxLDL a los linfocitos; ante este estímulo antigénico los linfocitos producen anticuerpos tipo IgM, IgG y diversas linfocinas dirigidas contra OxLDL. El OxLDL se genera a partir del LDL nativo por acción de diversos sistemas enzimáticos oxidativos, entre ellos lipoxigenasas, mieloperoxidasas, NADPH-oxidasa y óxido nítrico sintasa desacoplada. Tanto los receptores depredadores como los anticuerpos IgM e IgG e incluso pentraxinas como la PCR, reconocen al OxLDL en su componente fosfocolina oxidada. Esta misma molécula es el ligando de la pared celular bacteriana y de las membranas de células apoptóticas. A la fecha, la hipótesis de que el OxLDL, específicamente su componente fosfocolina oxidada, es un epítope de patrones moleculares de reconocimento de patógenos o PAMPs y de patrones de reconocimiento de daño membranal celular o DAMPs, con capacidad de activar una respuesta de inmunidad innata y adaptativa, es una hipótesis ampliamente validada y que explica otra vía de degradación de LDL. El desbalance entre la generación de OxLDL y la capacidad de eliminarlo vía el metabolismo reverso de colesterol ocasiona la formación de macrófagos pletóricos de OxLDL -células espumosas-. La asociación entre la formación de células espumosas y la aterogénesis será tratada ampliamente en el capítulo 3 de este libro que trata sobre aterotrombogénesis. Steinberg D and Witztum J. History of Discovery.Oxidized low-density lipoprotein and atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30:2311-2316. 20

Metabolismo normal de lípidos y lipoproteínas LDL ox Ce 1 LDL ox Ce 2 B100 B100 SR-A Reconocimiento de LDL oxidado Imágenes que muestran la llegada de una molécula de LDL oxidado a la membrana del macrófago y la expresión en la membrana del macrófago de un receptor depredador tipo SR-A, originalmente descrito por Goldstein y Brown. Este receptor reconoce al LDL oxidado como un epítope de PAMPs o DAMPs Macrófago Macrófago LDL ox Ce B100 3 CMH II LDL ox Ce B100 Linfocito 4 Exposición de LDL oxidado Imágenes representando la inclusión al macrófago del LDL oxidado por fagocitosis no inhibida -a diferencia de los LDLR, los receptores depredadores no se autoregulan- y como el LDL oxidado con la participación de proteínas del sistema mayor de histocompatibilidad propicia la presentación del LDL oxidado como un antígeno a linfocitos T y B Macrófago LDL ox Ce B100 Macrófago LDL ox Ce B100 LDL ox Ce B100 Metabolismo reverso 21

Cardio-Lipidología Metabolismo reverso de lípidos Objetivo fisiológico. El objetivo fisiológico del metabolismo reverso de lípidos es la transportación del colesterol acumulado en las células, especialmente en los macrófagos, desde los tejidos periféricos hacia el hígado para su metabolismo y eliminación hepatobiliar, en un medio hídrico como el plasma. Este proceso fue denominado transporte reverso de colesterol en 1968 por Glomset. Es importante recordar que el colesterol es una molécula que si bien es sintetizada por las células, no puede ser degradada por las mismas. Por lo tanto el metabolismo reverso de colesterol es uno de los mecanismos más importantes en los seres vivos para eliminar el exceso de este lípido. Mathews CK, Van Holde KE y Ahern KG. Metabolismo lipídico 1: ácidos grasos, triacilgliceroles y lipoproteínas. En Bioquímica. 3ª edición 2002; capítulo 18. Editores Chistopher K Mathews, K E Van Holde y Kevin G Ahern. Recientemente se han descrito otros mecanismos para la eliminación del colesterol vía enteral, sin la participación hepatobiliar. El denominado TICE trans intestinal cholesterol excretion es un mecanismo alterno al transporte reverso de colesterol clásico. Este mecanismo fue recientemente revisado por Brufau y Cols y no es tratado in extenso en este apartado. Brufau G, Groen AK and Kuipers F. Reverse cholesterol transpor revisited. Contribution of biliary versus intestinal cholesterol excretion. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011; 31:1726-1733. Mecanismo fisiológico pivote. El mecanismo fisiológico eje del metabolismo reverso de colesterol es la síntesis hepática e intestinal de moléculas aceptoras, transportadoras y eliminadoras de colesterol denominadas HDL high density lipoprotein. Las HDL se originan a partir de pro-apoai, primordio constituido fundamentalmente por la apoproteína AI o apoai. La apoai una vez secretada por el hepatocito y/o enterocito, desarrolla su potencial aceptor, transportador y eliminador de colesterol por medio de los procesos fisiológicos que se describen adelante. Tsimikas S and Mooser V. Molecular biology of lipoproteins and dyslipidemias. In Molecular Basis of Cardiovascular Diseases. Edition 2004; chapter 21. Editor Kenneth R Chien. Choi BG, Badimon JJ and Fuster V. Lipoprotein metabolism and vascular biology. In Therapeutic Lipidology. Edition 2007; chapter 1. Editors Michael H Davidson, Peter P Toth and Kavin C Maki. Brewer Jr HB. High Density Lipoprotein metabolism. In Clinical Lipidology. Edition 2009; chapter 4. Editor Christie M Ballantyne. Procesos fisiológicos. Con fines didácticos, los tres procesos fisiológicos del 22

Metabolismo normal de lípidos y lipoproteínas metabolismo reverso de colesterol pueden segmentarse en: captación de LDL oxidado por los macrófagos vía receptores depredadores; síntesis y expresión de cassettes para la transferencia de colesterol de los macrófagos hacia las HDL; metabolismo plasmático de las HDL que incluye: eliminación de colesterol vía directa a través de SR-B1 hepáticos; eliminación de colesterol vía directa a través de LRP1 hepáticos; eliminación de colesterol vía indirecta con mediación de la CEPT. A continuación se describe cada uno de dichos procesos y como corolario se tratarán algunos aspectos relevantes de las HDL más allá de los relacionados con el transporte reverso de colesterol. Captación de LDL oxidado por los macrófagos vía receptores depredadores. Como ya fue referido en el apartado de metabolismo endógeno, en condiciones fisiológicas, aproximadamente 25% de las LDL son captadas en su forma de LDL oxidadas por los receptores SR-A, CD-36 y otros receptores depredadores de los macrófagos. Steinberg D and Witztum J. History of Discovery. Oxidized low-density lipoprotein and atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30:2311-2316. Síntesis y expresión de cassettes transferidores de colesterol. En el macrófago una fracción del colesterol libre derivado del catabolismo de las LDL oxidadas es esterificado por acción de la enzima ACAT1 acylcoa cholesterol acyl transferasa 1 y almacenado como gotas lipídicas en el citoplasma, la fracción no esterificada es transferida hacia las HDL. El acúmulo intracelular de colesterol libre y oxisterol -colesterol oxidado- en el macrófago es el gatillo para la activación de los receptores nucleares LXR liver X receptors y su heterodimerización con los RXR retinoid X receptors. Este binomio de factores de transcripción nuclear codifica para la síntesis de los cassettes ABCA1 ATP binding cassette A1 y ABCG1 ATP binding cassette G1. Ambos cassettes propician 75% del flujo centrífugo de colesterol del macrófago hacia las HDL. El ABCA1 es el principal cassette transferidor de colesterol; el mecanismo de este proceso involucra diversas moléculas que regulan el tráfico de colesterol libre desde los endosomas hacia la membrana celular a través del sistema retículo endoplásmico-aparato de Golghi y constituyen un verdadero reóstato celular de colesterol. La unión de la apoa1 al ABCA1 y a la ATPsintasa de la membrana celular, con consumo de ATP, promueve el flujo centrífugo de colesterol libre de las membranas del macrófago hacia la apoa1. Este proceso puede llevarse a cabo en la membrana celular o en las membranas de los endosomas por internalización del complejo ABCA1-apoA1. En este último, el ABCA1 es reciclado y la apoa1 con su cargo de colesterol libre es retroendocitada. 23