Niveles de Procalcitonina en sepsis: Marcador discriminante?

Niveles de Procalcitonina en sepsis: Marcador discriminante? Alfredo Jalilie E 1, Matías Florenzano V 1, Guillermo Núñez C 1, Sebastián Ugarte U 1, Claudio Lártiga M 2, Rodrigo Villegas 3. 1. Médico, Unidad de Pacientes Críticos, Clínica Santa María 2. Tecnólogo Médico, Laboratorio Clínico, Clínica Santa María 3. Bioestadístico, Departamento de Bioestadística, Escuela de Salud Pública, Universidad de Chile RESUMEN El diagnóstico de sepsis es un reto constante para el intensivista, siendo motivo de debate permanente en la literatura y al lado de la cama del paciente. La procalcitonina (PCT) es una proteína, de origen incierto, reportada como marcador diferencial en situaciones clínicas de inflamación sistémica secundaria a infecciones. La mayoría de los estudios acumulados son pequeños y observacionales. Son pocos los que han enfrentado la pregunta de diferenciar entre sepsis y SRIS de manera prospectiva y metodológicamente adecuada. Los resultados no son concluyentes. En Chile no hay trabajos publicados al respecto. Por lo antes expuesto, decidimos realizar un trabajo de investigación cuyo objetivo fue definir el valor de las concentraciones plasmáticas de PCT en el diagnóstico de sepsis y al mismo tiempo poder discriminar mejor pacientes con SRIS. La metodología fue a través de un estudio prospectivo, reclutando a treinta y tres pacientes admitidos en forma consecutiva a la Unidad de Pacientes Críticos de la Clínica Santa María entre agosto y octubre de 2002. Los criterios de inclusión fueron estadía esperada de más de 24 horas y criterios de Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SRIS) según el American College of Chest Physicians/ Society of Critical Care Medicine Criteria. Se midieron las concentraciones plasmáticas de PCT y proteína C reactiva (PCR) durante su estadía en la unidad. Cada paciente fue evaluado diariamente buscando signos de infección localizada o sistémica, estableciéndose 2 grupos: SRIS (17 pacientes) y sepsis (16 pacientes). Las medianas de concentraciones plasmáticas de PCR para pacientes con SRIS y sepsis fueron de 94 (IC 95% 64,10-151,78) y 141,5 (IC 95%118,59-185,69) mg/l respectivamente (p =0,084); las medianas de concentraciones plasmáticas de PCT en SRIS y sepsis fueron de 0,41 (IC 95% 0,37-0,55) y 7,47 (IC 95% 2,59-37,30) ng/l respectivamente (p =0,0001). A través de un modelo de regresión logística se encontró que PCT es un factor que discrimina significativamente (p =0,003) entre sepsis y SRIS. Se encontró que un punto de corte de PCT 1,44 arroja una sensibilidad y especificidad de 87,5% y 94,1% respectivamente. No se encontró una relación estadísticamente significativa con PCR. Concluímos que la procalcitonina es una herramienta diagnóstica valiosa que, complementaria a la clínica y otros exámenes de laboratorio tradicionales, discrimina con excelente rendimiento entre sepsis. INTRODUCCIÓN La procalcitonina (PCT) es una proteína de 116 aminoácidos, precursora de la hormona calcitonina. Desde 1993 existen reportes de su rol como marcador diferencial en situaciones clínicas de inflamación sistémica secundaria a infecciones 1. La fuente de dicha proteína y su función en sepsis no están aclaradas, sin embargo se sabe que pacientes sépticos tiroidectomizados tienen niveles altos de procalcitonina lo que hace suponer una síntesis extratiroidea 2. Los valores normales de PCT serían menores a 0,5 ng/ml. Entre 0,5 y 2 ng/ml se asocia a infecciones virales, inflamaciones crónicas y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) 3. Pacientes con sepsis, sepsis severa, shock séptico, pancreatitis, quemaduras, cirugías de revascularización coronaria, neutropenia febril y estados postrasplante son ejemplos de pacientes en los que se ha estudiado el valor de la PCT en el fin de confirmar o descartar la REVISTA CHILENA DE MEDICINA INTENSIVA. 2003; VOL 18(4): 215-219 215

A. Jalilie E y cols. presencia de infección y al mismo tiempo como herramienta de estratificación pronóstica. Algunos estudios han tratado de correlacionar niveles de proteína C reactiva (PCR) y procalcitonina en pacientes con sepsis 4. La mayoría de los estudios acumulados son pequeños y observacionales. Son pocos los que han enfrentado la pregunta de diferenciar entre sepsis y SRIS de manera prospectiva y metodológicamente adecuada 5-14. Los resultados no son concluyentes. La PCT parece ser más útil en descartar sepsis cuando está normal, que en hacer el diagnóstico cuando está elevada 15. En Chile no hay trabajos publicados al respecto. Es por ello que decidimos realizar un trabajo de investigación cuyo objetivo fue definir el valor de las concentraciones plasmáticas de PCT en el diagnóstico de sepsis y al mismo tiempo poder discriminar mejor pacientes con SRIS. PACIENTES Y MÉTODO El estudio incluyó 33 pacientes consecutivos ingresados en la Unidad de Pacientes Críticos (UPC) de la Clínica Santa María, Santiago, Chile, entre los meses de agosto y octubre de 2002, que cumplieran con criterios de SRIS o sepsis según los criterios de la conferencia de consenso de la ACCP/SCCM 16. Se excluyeron pacientes sometidos a cirugías electivas sin complicaciones, con estadías proyectadas a ser menores a 24 horas. No se obtuvo consentimiento informado debido a la ausencia de necesidad de obtener muestras extra de sangre. Todos los pacientes fueron evaluados consignando síntomas y signos de infección diariamente desde el momento del ingreso. Se incluyeron temperatura, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria, presión arterial, estado de conciencia, recuento de leucocitos, desviación izquierda, lactato plasmático, PaO 2 /FiO 2 y administración de agentes vasopresores. Se realizaron estudios de imágenes y exámenes microbiológicos en todos los pacientes al ingreso y posteriormente al estar indicados (hemocultivos y de otros fluidos corporales). Las concentraciones plasmáticas de proteína C reactiva y procalcitonina se midieron diariamente, siendo las primeras muestras tomadas en las primeras 24 horas desde el ingreso. La procalcitonina se procesó según el método inmunoluminométrico (ILMA). La reacción consiste en dos anticuerpos monoclonales específicos que fijan el antígeno PCT a dos sitios distintos, la calcitonina y segmentos de katacalcina. Uno de estos anticuerpos está fijado al tubo y el otro se agrega junto a trazador de luminiscencia que en este caso es acridina (luminómetro marca Berthold). La intensidad de la luminosidad es directamente proporcional a la cantidad de PCT de la muestra. La cuantificación se logra gracias a una curva de calibración realizada previamente con 6 estándares de concentraciones distintas. El kit de reacción y control del equipo es Lumitest PCT marca Brahams (Berlín, Alemania), quienes proveen este equipo por intermedio del distribuidor nacional Microbac. La PCR se determinó por el método inmunoturbidimétrico, con medición fotométrica, en un autoanalizador marca Hitachi, modelo 717 (Tokio, Japón). El kit es marca DiaSys Diagnostic Systems GmbH & Co.KG, Alemania. Se definieron 2 grupos: - Pacientes infectados: este grupo estuvo constituido por pacientes que se infectaron en algún momento de su estadía en la UPC con un foco infeccioso definido y/o cultivos positivos. - Pacientes no infectados: constituido por pacientes que cumplían con criterios de SRIS pero sin criterios clínicos ni bacteriológicos de infección. TABLA 1 Diagnóstico de admisión N Patología médica: - Cáncer próstata etapa IV 1 - Dermatitis de contacto severa 1 - Enfermedad de Crohn activa 1 - EPOC descompensado 1 - Hematoma retroperitoneal no infectado 1 - Insuficiencia cardíaca congestiva 1 - Intoxicación alimentaria 1 - Lupus ES en brote 1 - Meningococcemia 1 - Neumonía lobar 2 - Neumonitis Intersticial no específica 1 - Neutropenia Febril Post Quimioterapia 1 - Pancreatitis Aguda 1 - Sepsis de origen urinario 7 - Sepsis foco pelviano. Ca próstata IV 1 - Tumor Mediastínico 1 Patología quirúrgica: - Cirugía de reemplazo de cadera 1 - Cirugía de revascularización miocárdica 2 - Colección abdominal. Oclusión intestinal. 1 - Nefrectomía 1 - Politraumatizado 1 - Sepsis de origen abdominal: Absceso hepático Perforación duodenal Gastrectomía complicada 3 -Tumor Cerebral operado. Fístula LCR. 1 Total 33 216 REVISTA CHILENA DE MEDICINA INTENSIVA. 2003; VOL 18(4): 215-219

Niveles de Procalcitonina en sepsis: Marcador discriminante? TABLA 2 Variable SRIS SEPSIS Número 17 16 Edad Promedio (años) 49,35 54,06 % Hombres 58,82 25 % Mortalidad en UPC 5,8 (1/17) 18,75 (3/16) % Cultivos positivos 0 68,75 (11/16) El análisis estadístico se realizó en base a una regresión logística para determinar la probabilidad de hacer sepsis según el nivel de log de procalcitonina. Se calculó el área bajo la curva ROC y se estimó la sensibilidad y especificidad de la procalcitonina como predictor de sepsis. Se consideró un nivel de significación de 0,05. RESULTADOS Los diagnósticos de admisión de los 33 pacientes incluidos se resumen en la Tabla 1, separados en patología de ingreso a la UPC en médica o quirúrgica. Las variables fisiológicas de edad, género, mortalidad en UTI y presencia de cultivos positivos por grupo se muestran en la Tabla 2. Los valores máximos de PCR y PCT por paciente se presentan en la Tabla 3. Las medianas de concentraciones plasmáticas de PCR para pacientes con SRIS y sepsis fueron 94 (IC 95% 64,10-151,78) y 141,5 (IC 95% 118,59-185,69) mg/l respectivamente (p= 0,084); las medianas de concentraciones plasmáticas de PCT en SRIS y sepsis fueron 0,41 (IC 95% 0,37-0,55) y 7,47 (IC 95% 2,59-37,30) ng/ml respectivamente (p= 0,0001) (Tabla 4). A través de un modelo de regresión logística se encontró que PCT es un factor que discrimina significativamente (p= 0,003) entre sepsis y SRIS (Tabla 5). Se encontró que un punto de corte de PCT 1,44 arroja una sensibilidad y especificidad de 87,5% y TABLA 3. NIVELES MÁXIMOS DE PCR Y PCT POR PACIENTE EN CADA GRUPO N Diagnósticos Proteína C Reativa Procalcitonina (mg/l) (ng/l) SRIS 1 Lupus ES en brote 64 2,76 2 Insuficiencia cardíaca congestiva 94 1,44 3 Intoxicación alimentaria 117 0,82 4 Cirugía de revascularización miocárdica 152 0,75 5 Cáncer próstata etapa IV 180 0,55 6 Dermatitis de contacto severa 56 0,54 7 Politraumatizado 238 0,51 8 Cirugía de revascularización miocárdica 83 0,41 9 Hematoma retroperitoneal no infectado 176 0,41 10 EPOC descompensado 79 0,39 11 Nefrectomía 190 0,39 12 Enfermedad de Crohn activa 124 0,38 13 Tumor Cerebral operado. Fístula LCR. 15 0,37 14 Neumonitis Intersticial no específica 12 0,36 15 Cirugía de reemplazo de cadera 130 0,30 16 Pancreatitis aguda edematosa 20 0,26 17 Tumor Mediastínico 74 0,18 SEPSIS 1 Meningococcemia 177 184,00 2 Sepsis de origen urinario 173 169,20 3 Perforación duodenal 128 59,16 4 Sepsis de origen urinario 136 38,97 5 Sepsis de origen urinario 116 35,75 6 Absceso hepático 148 20,93 7 Sepsis de origen urinario 121 14,68 8 Sepsis foco pelviano. Ca próstata IV 202 8,47 9 Sepsis de origen urinario 222 6,47 10 Sepsis de origen urinario 135 5,02 11 Gastrectomía complicada 259 4,10 12 Sepsis de origen urinario 195 3,05 13 Colección abdominal. Oclusión intestinal 24 2,10 14 Neutropenia febril post QT 16 1,76 15 Neumonía lobar 147 0,58 16 Neumonía lobar 107 0,30 TABLA 4. MEDIANA E INTERVALO DE CONFIANZA 95% PARA PROCALCITONINA Y PROTEÍNA C ENTRE LOS GRUPOS SRIS Y SEPSIS GRUPO SRIS (n=17) SEPSIS (n=16) Mediana e intervalo de Mediana e intervalo de p value confianza 95% confianza 95% Procalcitonina 0,41(0,37;0,55) 7,47(2,59;37,30) 0,0001 Proteína C Rt 94(64,10;151,78) 141,5(118,59;185,69) 0,084 REVISTA CHILENA DE MEDICINA INTENSIVA. 2003; VOL 18(4): 215-219 217

A. Jalilie E y cols. 94,0% respectivamente (Figura 1). El área bajo la curva ROC fue de 0,920. No se encontró una relación estadísticamente significativa con PCR (Figura 2). DISCUSIÓN Un diagnóstico diferencial difícil y comúnmente planteado en el ambiente intensivo es el entre sepsis y SRIS. Sabemos que los signos sistémicos de fiebre o hipotermia, taquicardia, hiperventilación y leucocitosis o leucopenia pueden desencadenarse por infecciones generalizadas o localizadas, trauma o procesos inflamatorios estériles como pancreatitis aguda. En la Conferencia Internacional de Definiciones de sepsis de la SCCM/ ESICM/ACCP/ATS/SIS 17 se replantean las definiciones ya clásicas de Bone et al 16 de SRIS, sepsis, sepsis severa y shock séptico. En la práctica no existe un método absoluto para poder diferenciar una potencial sepsis de una SIRS, sin embargo nuestro estudio hace patente que el rumbo hacia aquello existe y que la aparición de la procalcitonina como una herramienta diagnóstica valiosa, que si bien no es perfecta, aproxima bastante bien el diagnóstico de uno u otro. Es importante recalcar que a diferencia del estudio de Gattas et al 15 nuestros resultados apoyan a la procalcitonina como un marcador discriminante de sepsis a partir de valores establecidos como positivos y no así como un examen para descartar esta condición al obtenerse valores negativos. TABLA N 5: SENSIBILIDAD Y ESPECIFICIDAD DE LOG. (PROCALCITONINA) COMO PREDICTOR DE SEPSIS Condición Clasificación Sepsis (S) no sepsis (no S) Total Positivo(S) 14 1 15 Negativo(no S) 2 16 18 Total 16 17 33 Clasificado como + si la probabilidad (Pr(D)) >= 0,6 Verdadera D definida como sepsis ~= 0 Sensibilidad Pr (+ D) 87,50% Especificidad Pr (- ~D) 94,12% Valor predictivo positivo Pr (D +) 93,33% Valor predictivo negativo Pr (~D -) 88,89% Tasa de falsos + para verdadero ~D Pr (+ ~D) 5,88% Tasa de falsos - para verdadero D Pr (- D) 12,50% Tasa de falsos + para clasificado + Pr (~D +) 6,67% Tasa de falsos + para clasificado - Pr (D -) 11,11% Correctamente clasificado 90,91% Figura 1. Probabilidad de hacer sepsis según nivel de log (Procalcitonina). Logaritmo procalcitonina 218 REVISTA CHILENA DE MEDICINA INTENSIVA. 2003; VOL 18(4): 215-219

Niveles de Procalcitonina en sepsis: Marcador discriminante? Figura 2. Área bajo la curva ROC. En cuanto al rol que juega la PRC como marcador discriminante, al igual que la mayoría de la literatura, no se encontró utilidad específica y simplemente representa un examen de apoyo para demostrar proceso inflamatorio sistémico independiente de su origen. Creemos que este estudio representa un paso preliminar para sucesivos trabajos de investigación involucrando una mayor cantidad de pacientes e introduciendo una mayor cantidad de situaciones clínicas que representen una dificultad en el diagnóstico diferencial. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Assicot M, Gendrel D, Carsin H et al. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet 1993; 341: 515-18. 2. Whicher J, Bienvenu J, Monneret G et al. Procalcitonin as an acute phase marker. Ann Clin Biochem 2001; 38: 483-93. 3. Meisner M: Procalcitonin (PCT), 3rd ed. Sttutgart, Georg Thieme Verlag, 2000. 4. Meisner M, Tschaikowsky K, Palmaers T, Schmidt J et al. Comparison of procalcitonin (PCT) and C-reactive protein (CRP) plasma concentrations at different SOFA scores during the course of sepsis and MODS. Crit Care 1999; 3: 45-50. 5. Ugarte H, Silva E, Mercan D et al: Procalcitonin used as a marker of infection in the intensive care unit. Crit Care Med 1999; 27: 498-504. 6. Wanner GA, Keel M, Steckholzer U et al. Relationship between procalcitonin plasma levels and severity of injury, sepsis, organ failure, and mortality in injured patients. Crit Care Med 2000; 28: 950-57. 7. Selberg O, Hecker H, Martin M et al. Discrimination of sepsis and systemic inflammatory response syndrome by determination of circulating plasma concentrations of procalcitonin, protein complement 3a, and interleukin-6. Crit Care Med 2000; 28: 2793-98. 8. Suprin E, Camus C, Gacouin A et al. Procalcitonin: A valuable indicator of infection in a medical ICU? Intensive Care Med 2000; 26: 1232-38. 9. Aouifi A, Piriou V, Bastien O et al. Usefulness of procalcitonin for diagnosis of infection in cardiac surgical patients. Crit Care Med 2000; 28: 3171-76. 10. Harbarth S, Holeckova K, Froidevaux C et al. Diagnostic value of procalcitonin, interleukin-6, and interleukin-8 in critically ill patients admitted with suspected sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 396-402. 11. Ruokonen E, Ilkka L, Niskanen M et al. Procalcitonin and neopterin as indicators of infection in critically ill patients. Acta Anaesthesiol Scand 2002; 46: 398-404. 12. Giamarellos-Bourboulis EJ, Mega A, Grecka P et al. Procalcitonin: A marker to clearly differentiate systemic inflammatory response syndrome and sepsis in the critically ill patient? Intensive Care Med 2002; 28: 1351-56. 13. Balci C, Sungurtekin H, Gürses E et al. Usefulness of procalcitonin for diagnosis of sepsis in the intensive care unit. Critical Care 2003; 7: 85-90. 14. Luzzani A, Polati E, Dorizzi R. Comparison of procalcitonin and C- reactive protein as markers of sepis. Crit Care Med 2003; 31: 1737-41. 15. Gattas DJ, Cook DJ. Procalcitonin as a Diagnostic Test for sepsis: Health Technology Assessment in the ICU. J Crit Care 2003; 18: 52-8. 16. ACCP/SCCM Consensus Conference: Definitions of sepsis and multiple organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992; 20: 864-74. 17. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS. International sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 31: 1250-56. REVISTA CHILENA DE MEDICINA INTENSIVA. 2003; VOL 18(4): 215-219 219