Eficacia y tolerabilidad de budesonida/formoterol añadido a tiotropio en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Eficacia y tolerabilidad de budesonida/formoterol añadido a tiotropio en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica Tobias Welte 1, Marc Miratvilles 2, Paul Hernández 3, Göran Eriksson 4,5, Stefan Peterson 5, Tomasz Polanowski 5 y Romain Kessler 6 1 Departamento de Neumología, Facultad de Medicina de Hannover, Hannover, Alemania; 2 Fundació Clínic, Institut d Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer, Barcelona, España; 3 Respirology Division, Department of Medicine, Dalhousie University, Halifax, Nova Scotia, Canadá; 4 Departamento de Neumología y Alergología, Hospital Universitario, Lund, Suecia; 5 AstraZeneca Research and Development, Lund, Suecia; y 6 Departamento de Neumología, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Estrasburgo, Francia Justificación: Budesonida/formoterol y tiotropio son tratamientos de mantenimiento utilizados habitualmente en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Su combinación puede tener efectos beneficiosos adicionales. Objetivos: Evaluar la eficacia y la tolerabilidad de budesonida/formoterol añadido a tiotropio en pacientes elegibles para tratamiento inhalado combinado con corticosteroide/agonista beta 2 de acción prolongada. Métodos: En este estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos y de 12 semanas de duración, después de un período de preinclusión de 2 semanas, 660 pacientes (75% varones; media de edad, 62 años, FEV 1 matutinos, 1,1 l; 38% del valor teórico normal) mayores de 40 años, recibieron tiotropio (18 µg una vez al día) más budesonida/formoterol (320/9 µg) (n = 329) o placebo (n = 331) dos veces al día. Mediciones y principales resultados: Se midieron el FEV 1 predosis (criterio primario de valoración) y posdosis, la capacidad vital forzada y la capacidad inspiratoria predosis y posdosis, y el estado de salud. Otras variables incluidas fueron las mediciones diarias domiciliarias (pre y posdosis matutinas de FEV 1 y flujo espiratorio máximo, síntomas y actividades matutinas, y uso matutino de fármacos de rescate), las exacerbaciones graves y la tolerabilidad. Durante el período de tratamiento, budesonida/formoterol más tiotropio mejoró significativamente el FEV 1, en un 6% (65 ml) predosis y en un 11% posdosis (123 y 131 ml a los 5 y 60 minutos posdosis, respectivamente) en comparación con tiotropio solo (ambos valores P < 0,001). Todas las demás variables mejoraron significativamente con budesonida/formoterol más tiotropio en comparación con tiotropio solo. El número de exacerbaciones graves disminuyó en un 62% (cociente de tasas, 0,38; intervalo de confianza del 95%, 0,25 0,57; P < 0,001). Ambos tratamientos fueron bien tolerados. Conclusiones: En pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, budesonida/formoterol añadido a tiotropio produce, en comparación con tiotropio solo, mejorías rápidas y mantenidas de la función pulmonar, el estado de salud, los síntomas y las actividades matutinas, y disminuye las exacerbaciones graves. Ensayo clínico registrado con www.clinicaltrials.gov (NCT00496470). Palabras clave: morning activities; morning symptoms; exacerbations; tiotropium; budesonide/formoterol Los objetivos de las directrices de tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) son disminución de los síntomas de EPOC, mejoría tanto del estado de salud como de la tolerancia al (Recibido en forma original el 1 de abril de 2009; aceptado en forma final el 28 de julio de 2009) El ensayo fue patrocinado por AstraZeneca (Lund, Suecia). Dirección para la correspondencia y la solicitud de separatas: Tobias Welte, M.D., Head of Respiratory Medicine, Department of Respiratory Medicine, Hannover Medical School, Carl Neuberg Strasse 1, 30625 Hannover, Germany. Correo electrónico: Welte.Tobias@MH Hannover.DE Este artículo tiene un suplemento en Internet, accesible a partir del índice de este número en www.atsjournals.org Am Respir Crit Care Med Vol 180. pp 741 750, 2009 Publicado originalmente en prensa como DOI: 10.1164/rccm.200904 0492OC el 13 de agosto de 2009 Dirección en Internet: www.atsjournals.org COMENTARIO Conocimiento científico del tema Los datos de ensayos clínicos indican que la combinación de un corticosteroide inhalado (CI) y un agonista beta 2 de acción prolongada (LABA) tiene efectos beneficiosos clínicos complementarios de los obtenidos con estos tratamientos por separado en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Sin embargo, hasta la fecha no se han realizado estudios para investigar específicamente los efectos terapéuticos beneficiosos de tiotropio combinado con budesonida/formoterol. Lo que aporta este estudio al tema Se ha demostrado que budesonida/formoterol añadido a tiotropio, en comparación con tiotropio solo, mejora la función pulmonar y los síntomas diurnos y nocturnos y reduce las exacerbaciones graves en pacientes con EPOC elegibles para tratamiento combinado con CI/LABA. También se observaron mejorías significativas de la función pulmonar matutina, los síntomas matutinos y uso de fármacos paliativos, y de la capacidad del paciente para realizar sus actividades matutinas. Este estudio destaca, por tanto, el uso de un método de tratamiento triple con budesonida/formoterol añadido a tiotropio en pacientes con EPOC. ejercicio y reducción del riesgo futuro de exacerbaciones (1). Los broncodilatadores inhalados son fundamentales para el manejo sintomático de la EPOC (1). Las dos clases principales de broncodilatadores de acción prolongada son los agonistas beta 2 de acción prolongada (LABAs) y los antagonistas muscarínicos de acción prolongada. Estos tratamientos, solos o en combinación, tienen una serie de efectos beneficiosos como mejoría de la función pulmonar (2 5), reducción de los síntomas (2), menor necesidad de medicación de alivio (2,5), reducción de las exacerbaciones (4,6), mayor tolerancia al ejercicio (7) y mejoría de la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con EPOC en comparación con placebo (3,4). En los pacientes con EPOC más grave y antecedentes de exacerbaciones, las directrices actuales recomiendan la adición de un corticosteroide inhalado (CI) a un broncodilatador de acción prolongada (1,8). Los tratamientos combinados con CI/LABA, budesonida/formoterol y salmeterol/fluticasona mejoran la función pulmonar y los síntomas, reducen el uso de medicación de alivio y previenen las exacerbaciones en comparación con placebo o con cualquiera de las monoterapias por separado (9 13). Además, con budesonida/formoterol se han descrito mejorías clínicamente significativas de la calidad de vida relacionada con la salud (9,10,14) en comparación con placebo.

742 AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL 180 2009 También se han demostrado los efectos beneficiosos de combinar el antagonista muscarínico de acción prolongada tiotropio, una vez al día, con otros fármacos para la EPOC (15 18). En algunos estudios se ha examinado el potencial terapéutico de combinar tiotropio con el tratamiento con CI/LABA (15,17 19). Este método terapéutico es interesante, porque el objetivo del tratamiento de la EPOC es lograr un control óptimo, ya que las posibilidades de conseguir un control óptimo, como en el asma, son escasas con los tratamientos actuales. El tratamiento con tiotropio combinado con CI/LABA es, por tanto, una alternativa atractiva en los pacientes con enfermedad más grave. Es también interesante porque los corticosteroides producen efectos protectores antiinflamatorios (20) y tiotropio y LABA actúan a través de diferentes mecanismos broncodilatadores (21). En los estudios clínicos en que se ha investigado este enfoque terapéutico se ha examinado tiotropio combinado con salmeterol/fluticasona (15,17,19). Sin embargo, en ninguno se ha investigado tiotropio combinado con budesonida/formoterol, a pesar de las diferencias existentes entre budesonisa/formoterol y salmeterol/fluticasona en el comienzo del efecto broncodilatador (22). Este ensayo aleatorizado y doble ciego se llevó a cabo para evaluar el efecto de budesonida/formoterol combinado con tiotropio en la función pulmonar, las variables clínicas centradas en el paciente (síntomas, calidad de vida relacionada con la salud, exacerbaciones y actividades matutinas) y la tolerabilidad en pacientes con EPOC. Algunos de los resultados de estos estudios se han publicado previamente en forma de abstracts (23,24). MÉTODOS Diseño del estudio Éste fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos y de 12 semanas de duración (estudio NCT00496470; www.clinicaltrials.gov), llevado a cabo en 102 centros de 9 países. Se estudió a pacientes con EPOC elegibles para tratamiento combinado con CI/LABA, con un FEV 1 prebroncodilatador no superior al 50% del valor teórico normal y antecedentes de exacerbaciones que precisaron corticosteroides sistémicos o antibióticos. En el suplemento on line se pueden encontrar detalles de los criterios de inclusión y exclusión. El estudio se realizó de conformidad con la Declaración de Helsinki y las normas de buena práctica clínica y fue aprobado por comités locales independientes de ética e investigación. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes. Antes de incorporarse al estudio, los pacientes suspendieron sus tratamientos con LABA y CI (2 y 4 semanas antes del período de preinclusión, respectivamente). Durante el período de preinclusión de 2 semanas, todos los pacientes utilizaron tiotropio (SPIRIVA Handi Haler; Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemania), 18 µg una vez al día más fármacos de alivio. Posteriormente se aleatorizó a los pacientes para recibir tiotropio 18 µg una vez al día más budesonida/formoterol (Symbicort Turbuhaler, AstraZeneca, Lund, Suecia) 320/9 µg, una inhalación dos veces al día, o placebo dos veces al día (Figura 1). En ambos grupos de tratamiento se usó terbutalina 0,5 mg/inhalación (Bricanyl Turbuhaler; AstraZeneca) a demanda para aliviar los síntomas durante el período de preinclusión y durante todo el período de tratamiento. La pauta de aleatorización se generó por ordenador en AstraZeneca. Los pacientes acudieron a la consulta al comienzo y al final del período de preinclusión (semanas 2 y 0, respectivamente) y en las semanas 1, 6 y 12 de tratamiento. Variables medidas Evaluación clínica de la función pulmonar y del estado de salud. El criterio primario de valoración de la eficacia fue el cambio del FEV 1 predosis desde la aleatorización (semana 0) hasta el período completo de tratamiento (FEV 1 medio en las semanas 1, 6 y 12 de tratamiento), medido mediante espirometría en cada visita a la consulta. Los criterios de valoración secundarios fueron las mediciones espirométricas predosis y posdosis (capacidad vital forzada predosis y capacidad inspiratoria; FEV 1 posdosis: [5 y 60 minutos], capacidad vital forzada [5 y 60 minutos] y capacidad inspiratoria [60 min]), así como el Cuestionario respiratorio de St. George para la EPOC (SGRQ C) (25), medido en cada visita a la consulta. Las mediciones clínicas se llevaron a cabo antes de las 12 del mediodía. Figura 1. Protocolo del estudio. LABA = agonista beta 2 de acción prolongada; CI = corticosteroide inhalado.

Welte, Miratvilles, Hernández y cols.: BUD/FORM más TIO en la EPOC 743 Evaluaciones de la función pulmonar matutina. Se midieron en el domicilio el FEV 1 y el flujo espiratorio máximo (esense PiKo; PHT Corporation, Ginebra, Suiza) predosis y posdosis (5 y 15 minutos), poco después de que el paciente se levantara de la cama (no más de 30 minutos después); todos los pacientes recibieron instrucciones de hacer al menos tres mediciones dos veces al día (mañana y tarde). La medición más alta en cada período se transmitió de forma inalámbrica a un diario electrónico (ediary). Síntomas de EPOC y actividades matutinas. El diario electrónico se utilizó para registrar los síntomas y actividades matutinas a diario. Se registraron la disnea y la opresión torácica (evaluadas mediante el Cuestionario de síntomas torácicos globales) (26), las actividades matutinas (evaluadas mediante el Cuestionario de capacidad para la vida normal por la mañana) (26) y los síntomas de EPOC (es decir, disnea, tos, opresión torácica y despertares nocturnos por síntomas de EPOC). Los pacientes cumplimentaron el Cuestionario de capacidad para la vida normal por la mañana de ocho ítems (el suplemento on line contiene más datos sobre preguntas y puntuación), en su domicilio a mediodía, después de realizar todas las actividades matutinas (lavarse, secarse, vestirse, desayunar y caminar por la casa a primera y a última hora de la mañana). Uso de fármacos paliativos. También se registraron en los diarios electrónicos el uso de fármacos de alivio (mañana [período definido desde el momento de levantarse de la cama hasta mediodía], día [período definido desde el momento de levantarse hasta el momento de irse a la cama], noche [período definido desde el momento de acostarse hasta el momento de levantarse de la cama] y uso total [determinado por la suma de las mediciones nocturnas y diurnas]) y del fármaco del estudio. El uso de fármacos de alivio matutinos, así como todas las mediciones posdosis (flujo espiratorio máximo, FEV 1, Cuestionario global de síntomas torácicos y Cuestionario de capacidad para la vida normal por la mañana) se registraron durante el período de preinclusión y en las semanas 1, 6 y 12 (durante siete días seguidos) de tratamiento. Exacerbaciones. Se registraron el tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación grave y el número de exacerbaciones graves (definida como empeoramiento de la EPOC con necesidad de corticosteroides sistémicos [por vía oral o parenteral] u hospitalización/ visita al servicio de urgencias). También se registró en el diario de medicación el uso de antibióticos, junto con el motivo del mismo. Tolerabilidad. La tolerabilidad se evaluó en cada visita a la consulta (semanas 2 a 12), documentando todos los acontecimientos adversos y constantes vitales. Análisis estadístico Basándose en una diferencia real del 6% en la variable principal, FEV 1, y en una desviación estándar residual de 0,21 en la escala Figura 2. Diagrama de flujo de los pacientes

744 AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL 180 2009 TABLA 1. CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS Y BASALES DE LOS PACIENTES* Característica PBO + TIO (n = 331) BUD/FORM + TIO (n = 329) Varones, n (%) 245 (74) 251 (76) Edad, años (límites) 62,5 (41 82) 62,4 (40 85) IMC, kg/m 2 26,3 (5,0) 26,4 (5,4) Tiempo desde el diagnóstico (años), 5,7 (0,2 52,6) 5,7 (0,3 43,4) mediana (límites) Ex fumadores, n (%) 178 (54) 192 (58) Antecedentes de tabaquismo (paquetes 38 (11) 36 (12) año), mediana (IIC) Fármacos utilizados en el momento de inclusión, n (%) CI 199 (60) 219 (67) Anticolinérgicos 257 (78) 247 (75) LAMA 180 (54) 168 (51) SAMA 112 (34) 96 (29) LABA 249 (75) 254 (77) SABA 198 (60) 183 (56) LABA + ICS* 126 (38) 148 (45) LABA + LAMA* 134 (40) 133 (40) LABA + LAMA + ICS* 122 (37) 130 (40) Mucolíticos 15 (5) 10 (3) Xantinas 82 (25) 83 (25) FEV 1, L 1,1 (0,3) 1,1 (0,3) FVC, L 2,36 (0,71) 2,41 (0,70) FEV 1, % TN 37,7 (8,5) 38,1 (8,7) Reversibilidad del FEV1, % TN 5,2 (7,0) 5,9 (7,5) Uso de fármacos de alivio, n.º de 4,4 (3,3) 4,1 (2,8) inhalaciones/24 h Puntuaciones de síntomas (escala, 0 4) Disnea Media (DE) 1,8 (0,6) 1,7 (0,6) Mediana Opresión torácica Media (DE) 1,8 1,5 (0,7) 1,8 1,4 (0,7) Mediana Tos Media (DE) 1,5 1,8 (0,8) 1,4 1,8 (0,8) Mediana Despertares nocturnos Media (DE) 1,7 1,0 (0,7) 1,8 0,9 (0,7) Mediana 1,0 1,0 Media de exacerbaciones en el último 1,4 (1 5) 1,4 (1 7) año, n (límites) Tratamiento con antibióticos en la última exacerbación, n (%) 285 (86) 283 (86) Definición de las abreviaturas: : SABA = agonista beta 2 de acción corta; LABA = agonista beta 2 de acción prolongada; SAMA = agonista muscarínico de acción corta; LAMA = agonista muscarínico de acción prolongada; BUD/FORM = budesonida/ formoterol; CI = corticosteroide inhalado; IIC = intervalo intercuartílico; IMC = índice de masa corporal; TIO = tiotropio; TN = teórico normal. A menos que se indique de otro modo, los datos se expresan como medias (DE). * Los fármacos no eran mutuamente excluyentes y los datos se presentan por separado. LAMA o SAMA, por separado o en combinación. Figura 3. Variación de las mediciones del FEV 1 (A) en el domicilio (a la cabecera) desde la preinclusión hasta las semanas 1 y 12, y (B) en la consulta, desde la aleatorización (semana 0) hasta completar el período de tratamiento (valor promedio de los datos de las semanas 1, 6 y 12), utilizando un modelo de análisis de la varianza aditivo. BUD/FORM = budesonida/ formoterol; PBO = placebo; TIO = tiotropio. *P < 0,001 BUD/FORM + TIO frente a PBO + TIO. logarítmica, se requerían en total 280 pacientes por grupo para lograr una potencia del 90% utilizando un nivel de significación del 5% y una prueba de la t bilateral. Después de un ajuste aproximado para una tasa de retiradas de un 10%, se aleatorizó a 620 pacientes. Todos los pacientes aleatorizados con datos de eficacia prealeatorización y postaleatorización se incluyeron en el grupo de análisis completo para los análisis de eficacia. La variable principal, la variación del FEV 1 predosis desde la semana 0 hasta el valor promedio de FEV 1 en las semanas 1 a 12, expresado como cociente, se analizó mediante un modelo de análisis de la varianza multiplicativo, con el tratamiento y el país como factores fijos y el valor de la semana 0 como covariable (transformada logarítmicamente). De la misma forma se analizaron las variaciones de la capacidad vital forzada y la capacidad inspiratoria predosis. Asimismo se llevó a cabo un análisis descriptivo para expresar las diferencias espirométricas en una escala aditiva. Los análisis de tolerabilidad se realizaron en los pacientes que recibieron una o más dosis del fármaco del estudio. Para más datos sobre los análisis estadísticos, véase el suplemento on line. RESULTADOS Pacientes del estudio La inclusión de pacientes comenzó en mayo de 2007, y el último paciente completó el estudio en junio de 2008. En la Figura 2 se resume el diagrama de flujo de pacientes. Las características basales eran similares en los dos grupos de tratamiento (Tabla 1), semejantes a las de las poblaciones de pacientes con EPOC de otros estudios importantes con budesonida/formoterol (9,10) y a las de estudios previos con salmeterol/fluticasona (12,27,28). De los 660 pacientes aleatorizados, se clasificó a un 25%, según el FEV 1 posbroncodilatador, en estadio GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) II (FEV 1, 50% 80% del valor teórico), un 64% en estadio GOLD III (FEV 1, 30% 50% del valor teórico) y un 11% en estadio GOLD IV (FEV 1 < 30% del valor teórico); en un paciente no constaba el FEV 1 como porcentaje del teórico normal. Para los análisis de la seguridad y la eficacia se analizaron 659 pacientes (en un análisis por intención de tratar; 1 paciente no recibió ningún fármaco del estudio). Se observaron tasas de retirada semejantes en ambos grupos de tratamiento (P = 0,785): 7,9% en el grupo de budesonida/formoterol añadido a tiotropio y 8,5% en el grupo de tiotropio solo. El cumplimiento del tratamiento, registrado por los pacientes en su diario electrónico (respuesta sí/no a la toma de medicamentos), también fue similar (cumplimiento medio en 24 horas = 96% en ambos grupos). Evaluación clínica de la función pulmonar y del estado de salud Función pulmonar. El tratamiento con budesonida/formoterol añadido a tiotropio mejoró el FEV 1 en mayor grado que tiotropio solo (Figuras 3 y 4). Durante el período de tratamiento, el aumento del FEV 1 predosis fue un 6% mayor (P < 0,001) en las visitas a la consuta en el grupo de budesonida/formoterol añadido a tiotropio, lo que

Welte, Miratvilles, Hernández y cols.: BUD/FORM más TIO en la EPOC 745 TABLA 2. COMPARACIONES ENTRE LOS TRATAMIENTOS DE LAS VARIABLES ESPIROMÉTRICAS MEDIDAS EN LAS VISITAS A LA CONSULTA DURANTE EL PERÍODO DE TRATAMIENTO Diferencia media entre los tratamientos Cociente de Media geométrica comparación entre los tratamientos Preinclusión Tratamient o (IC del 95%) FEV 1, L Predosis PBO + TIO 0,065 1,08 1,08 1,06(1,04 1,09)* BUD/FORM + TIO 1,08 1,15 5 min posdosis PBO + TIO 0,123 1,08 1,13 1,11(1,09 1,13)* BUD/FORM + TIO 1,08 1,25 60 min posdosis PBO + TIO 0,131 1,08 1,17 1,11(1,09 1,14)* BUD/FORM + TIO 1,08 1,30 FVC, L Predosis PBO + TIO 0,053 2,34 2,35 1,03(1,00 1,05) BUD/FORM + TIO 2,32 2,40 5 min posdosis PBO + TIO 0,157 2,34 2,45 1,07(1,05 1,09)* BUD/FORM + TIO 2,33 2,61 60 min posdosis PBO + TIO 0,160 2,34 2,53 1,07(1,05 1,09)* BUD/FORM + TIO 2,33 2,70 IC, L Predosis PBO + TIO 0,064 1,96 1,99 1,03(1,01 1,06) BUD/FORM + TIO 1,97 2,07 60 min posdosis PBO + TIO 0,110 1,96 2,13 1,05(1,03 1,08)* BUD/FORM + TIO 1,98 2,26 Figura 4. Variación de la función pulmonar. (A) FEV 1 predosis en la consulta: medias geométricas de la visita y variación porcentual media con respecto al período basal. (B) Comienzo del efecto, medido según el FEV 1 medido en la cabecera por la mañana en las semanas 1 y 12. BUD/FORM = budesonida/formoterol; PBO = placebo; TIO = tiotropio. Los círculos representan BUD/FORM + TIO; los cuadrados representan PBO + TIO. Las gráficas muestran los valores absolutos predosis y posdosis en las semanas 1 y 12. El comienzo se calculó como la variación desde la predosis hasta los 5 y 15 minutos posdosis, correspondientes a diferencias entre los tratamientos de 70 y 90 ml, respectivamente, en la semana 1 y de 100 ml en ambos puntos temporales en la semana 12, a favor de budesonida/formoterol añadido a tiotropio en comparación con tiotropio solo (P < 0,001). corresponde a una diferencia absoluta de 65 ml en comparación con tiotropio solo. Budesonida/formoterol añadido a tiotropio también aumentó el FEV 1 posdosis en comparación con tiotropio solo, en 123 y 131 ml a los 5 y 60 minutos posdosis, respectivamente. También se observaron mejorías de la capacidad vital forzada predosis y posdosis, y de la capacidad inspiratoria, con budesonida/formoterol añadido a tiotropio en comparación con tiotropio solo (Tabla 2). Budesonida/formoterol añadido a tiotropio tuvo un efecto de inicio rápido, más que el de tiotropio solo, y la mejoría del FEV 1 se mantuvo durante el estudio (Figura 4A; y véase la Figura E1 en el suplemento on line). Estado de salud. Durante el período de estudio, la puntuación total del SGRQ C mejoró en 3,8 unidades con budesonida/formoterol añadido a tiotropio, en comparación con 1,5 unidades con tiotropio solo (diferencia media, 2,3; intervalo de confianza [IC] del 95%: 4,23 0,32; P = 0,023). Se observaron mejorías de más de 4 unidades de la puntuación total del SGRQ C en el 49,5% y el 40,0% de los pacientes del grupo de budesonida/formoterol añadido a tiotropio y de tiotropio solo, respectivamente (P = 0,016); la proporción de pacientes con deterioro de la puntuación total del SGRQ C igual o superior a 4 unidades fue similar en ambos grupos (27,6% y 29,7%, respectivamente). Definición de las abreviaturas: BUD/FORM = budesonida/formoterol; CI = capacidad inspiratoria; IC = intervalo de confianza; PBO = placebo; TIO = tiotropio. Valores de la diferencia media entre los tratamientos de un análisis aditivo. Comparaciones entre los tratamientos de las variables espirométricas medidas en la consulta, placebo añadido a tiotropio frente a BUD/FORM añadido a tiotropio. * P < 0,001. P = 0,021. P = 0,020. Evaluaciones matutinas de la función pulmonar Al igual que los resultados de la función pulmonar en la consulta, las mediciones de la función pulmonar en el domicilio (medidas con espirómetro PiKo) demostraron mejorías significativas del FEV 1 y el flujo espiratorio máximo matutinos antes y después del tratamiento (5 y 15 minutos) con budesonida/formoterol añadido a tiotropio en comparación con tiotropio solo después de 1 semana de tratamiento. Las mejorías del FEV 1 se mantuvieron hasta la semana 12 (todos los valores P < 0,001). Las mejorías del FEV 1 desde el período basal hasta la última semana de tratamiento correspondieron a diferencias de 128, 185 y 186 ml en las mediciones predosis, 5 minutos posdosis y 15 minutos posdosis, respectivamente (Figura 3 y Tabla 3). También las mejorías de la función pulmonar medida 5 y 15 minutos después de la dosis comenzaron con una significativa mayor rapidez con budesonida/formoterol añadido a tiotropio que con tiotropio solo, poco después de levantarse por la mañana (Figura 4). Síntomas de EPOC y actividades matutinas Se demostraron diferencias entre los tratamientos en todas las puntuaciones de síntomas de EPOC (disnea, despertares nocturno, opresión torácica y tos) desde el período de preinclusión hasta el de tratamiento completo (día y noche) a favor de budesonida/formoterol añadido a tiotropio (todos los valores P < 0,001) (Tabla 3). Se produjeron también mejorías significativas de los síntomas matutinos predosis y 5 y 15 minutos posdosis en comparación con tiotropio solo (Tabla 3). Asimismo se observaron mejorías significativas de las actividades matutinas (puntuación total y de preguntas individuales) con budesonida/formo

746 AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL 180 2009 TABLA 3. COMPARACIONES ENTRE LOS TRATAMIENTOS DEL FLUJO ESPIRATORIO MÁXIMO MATUTINO, EL USO DE FÁRMACOS PALIATIVOS Y LAS ACTIVIDADES/SÍNTOMAS MATUTINOS DESDE EL PERÍODO DE PREINCLUSIÓN HASTA LA ÚLTIMA SEMANA DE TRATAMIENTO* PBO + TIO Variación media ajustada BUD/FORM + TIO Diferencia media: BUD/FORM + TIO frente a PBO + TIO (IC del 95%) Valor P FEV 1 matutino, L Predosis 0,074 0,054 0,128 (0,078 0,179) < 0.001 5 min posdosis 0,026 0,159 0,185 (0,134 0,237) < 0.001 15 min posdosis 0,016 0,202 0,186 (0,126 0,246) < 0.001 PEF matutino, L/min Predosis 8,19 3,85 12,0 (6,08 18.0) < 0.001 5 min posdosis 2,39 15,3 17,7 (11,1 24.3) < 0.001 15 min posdosis 2,53 20,5 18,0 (11,0 25.0) < 0.001 Uso de fármacos de alivio, n.º medio de inhalaciones Mañana 0,080 0,480 0,400 ( 0,564, 0,236) <0.001 Noche 0,075 0,237 0,313 ( 0,456, 0,169) <0.001 Día (incluida la mañana) 0,141 0,649 0,508 ( 0,772, 0,244) <0.001 GCSQ (escala, 0-4) Predosis Disnea 0,036 0,184 0,148 ( 0,238, 0,058) 0.001 Opresión torácica 0,029 0,119 0,090 ( 0,181, 0,001) 0.051 5 min posdosis Disnea 0,222 0,365 0,144 ( 0,244, 0,043) 0.005 Opresión torácica 0,169 0,273 0,104 ( 0,204, 0,004) 0.042 15 min posdosis Disnea 0,310 0,495 0,185 ( 0,286, 0,085) <0.001 Opresión torácica 0,231 0,352 0,121 ( 0,216, 0,025) 0.014 Puntuación total 0,083 0,264 0,180 (0,090 0,270) < 0.001 CDLM (escala, 0-5) Preguntas CDLM por separado Se lava solo 0,125 0.298 0,174 (0,061 0,287) 0.003 Se seca solo 0,046 0,256 0,210 (0,097 0,322) < 0.001 Se viste 0,108 0,298 0,189 (0,075 0,304) 0.001 Toma el desayuno 0,034 0,173 0,140 (0,019 0,260) 0.023 Camina alrededor de la casa temprano 0,128 0,261 0,133 (0,021 0,246) 0.020 Camina alrededor de la casa más tarde 0,140 0,278 0,138 (0,039 0,238) 0.006 Tiempo hasta concluir las actividades matutinas 0,945 1,01 1,07 (0,955 1,19) 0.258 Síntomas de EPOC (escala, 0-4) Disnea 0,039 0,181 0,142 ( 0,214, 0,069) <0.001 Despertares nocturnos 0,027 0,184 0,157 ( 0,222, 0,092) <0.001 Opresión torácica 0,053 0,195 0,142 ( 0,212, 0,072) <0.001 Tos 0,088 0,250 0,161 ( 0,238, 0,084) <0.001 Definición de las abreviaturas: BUD/FORM = budesonida/formoterol; CDLM = Cuestionario de capacidad para la vida normal por la mañana; EPOC = enfermedad pulmonar obstructiva crónica; GCSQ = Cuestionario global de síntomas torácicos; IC = intervalo de confianza; PBO = placebo; PEF = flujo espiratorio máximo; TIO = tiotropio. * Diferencia media entre los tratamientos en la variación desde la preinclusión hasta la semana final (semana 12). De un análisis de la varianza multiplicativo. Síntomas de EPOC; variación desde la preinclusión hasta el período completo de tratamiento. terol añadido a tiotropio en comparación con tiotropio en monoterapia en la semana 12 (Tabla 3). Las variaciones de la puntuación total de actividades matutinas fueron más evidentes después de 1 semana de tratamiento en el grupo de budesonida/formoterol añadido a tiotropio que en el grupo de tiotropio solo (diferencia media, 0,074; P = 0,027); estas mejorías fueron persistentes (Figura 5 y Tabla 3) y continuaron aumentando durante el período del estudio (Figura 5). Uso de fármacos de alivio Se observaron también mejorías significativas en el uso de fármacos de alivio por la mañana, por la noche y durante todo el día con budesonida/formoterol añadido a tiotropio (Tabla 3). Estos efectos se apreciaron después de la primera semana de tratamiento y se mantuvieron estables en el tiempo. La reducción del uso matutino de fármacos de rescate constituyó el 80% de la reducción en todo el día, a pesar de que la mañana constituye un tercio del total de horas del día. Exacerbaciones Experimentaron exacerbaciones graves 25 pacientes (7,6%) del grupo de budesonida/formoterol añadido a tiotropio y 61 (18,5%) del grupo de tiotropio en monoterapia. Budesonida/formoterol añadido a tiotropio disminuyó la tasa de exacerbaciones graves en un 62% (Figura 6 y Tabla 4) (cociente de tasas, 0,38; IC del 95%, 0,25 0,57; P < 0,001) y el número de hospitalizaciones/visitas al servicio de urgencias en un 65% (cociente de tasas, 0,35; IC del 95%, 0,16 0,78; P = 0,011) en comparación con tiotropio solo (Tabla 4). El tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación (cociente de tasas, 0,39; IC del 95%, 0,24 0,62; P < 0,001) y el tiempo hasta la primera hospitalización/visita al servicio de urgencias (cociente de tasas, 0,39; IC del 95%, 0,17 0,89; P = 0,026) también fueron prolongados con budesonida/formoterol añadido a tiotropio en comparación con tiotropio en monoterapia. Además, necesitaron una prescripción de antibióticos por exacerbación de EPOC 57 pacientes (19 [6%] en el grupo de budesonida/formote

Welte, Miratvilles, Hernández y cols.: BUD/FORM más TIO en la EPOC 747 TABLA 4. INCIDENCIA DE EXACERBACIONES GRAVES PBO + TIO BUD/FORM + TIO Cociente de comparaciones entre los tratamientos (IC del 95%); valor P Figura 5. Variación de las actividades matutinas (puntuaciones totales) durante el período de tratamiento. BUD/FORM = budesonida/formoterol; CDLM = Cuestionario de capacidad para la vida normal por la mañana; PBO = placebo; TIO = tiotropio. Los círculos representan BUD/FORM + TIO; los cuadrados representan PBO + TIO. Puntuación CDLM en la preinclusión: BUD/FORM + TIO, 4,09; PBO + TIO, 4,13. Comparación entre los tratamientos desde la aleatorización hasta la primera semana de tratamiento. Comparación entre los tratamientos desde la aleatorización hasta la última semana de tratamiento. rol añadido a tiotropio y 38 [12%] en el grupo de tiotropio) (Tabla 4). No hubo una correlación estadísticamente significativa entre las tasas de exacerbación y el uso de CI en el momento de inclusión en el estudio (análisis de interacción; Tabla 4). Tolerabilidad Ambas pautas de tratamiento fueron bien toleradas y la incidencia global y la gravedad de los acontecimientos adversos fueron similares entre los grupos (Tabla 5). La incidencia de acontecimientos adversos farmacológicamente previsibles en relación con el tratamiento fue poco frecuente y semejante entre los grupos de tratamiento. Hubo tres casos de neumonía en cada grupo (< 1%). Un acontecimiento adverso grave (dolor pleurítico) en el grupo de Figura 6. Número medio de exacerbaciones graves por paciente frente al tiempo. BUD/FORM = budesonida/formoterol; PBO = placebo; TIO = tiotropio. Los círculos representan BUD/FORM + TIO; los cuadrados representan PBO + TIO. Regresión de Poisson: cociente de tasas, 0,38 (IC del 95%, 0,25 0,57; P < 0,001). Número total de episodios: BUD/ FORM + TIO (n = 329), 31; PBO + TIO (n = 330), 82. Pacientes con una o más exacerbaciones graves: BUD/FORM + TIO (n = 329), 25; PBO + TIO (n = 330), 61. Todas las exacerbaciones graves Cociente, episodios/paciente/ 3 meses 0, 326 0,124 0,38 (0,25 0,57); < 0,001 Hospitalizaciones/tratamiento en SU Cociente, episodios/paciente/ 3 meses 0, 080 0,028 0,35 (0,16 0,78); 0,011 Análisis de subgrupos, todas Estrato variable las exacerbaciones graves Cociente, episodios/paciente/ 3 meses* CI en la inclusión Sí 0,33 (0,19 0,55); < 0,001 No 0,49 (0,25 0,96); 0,038 Pacientes a los que se prescribieron antibióticos, n (%) Exacerbación de EPOC 38 (12) 19 (6) EPOC (no se refiere exacerbación) 10 (3) 8 (2) Otra (no relacionada con EPOC) 59 (18) 50 (15) Definición de las abreviaturas: BUD/FORM = budesonida/formoterol; CI = corticosteroide inhalado; EPOC = enfermedad pulmonar obstructiva crónica; IC = intervalo de confianza; PBO = placebo; TIO = tiotropio; SU = servicio de urgencias. * Análisis de interacción, P = 0,26. budesonida/formoterol añadido a tiotropio se consideró relacionado causalmente con la medicación del estudio según la evaluación del investigador. Se produjo una muerte (neoplasia de pulmón) en el grupo de budesonida/formoterol añadido a tiotropio, pero que a TABLA 5. RESUMEN DE LOS ACONTECIMIENTOS ADVERSOS* PBO + TIO BUD/FORM+ TIO N.º (%) de pacientes con un acontecimiento adverso en cada categoría Cualquier acontecimiento adverso Acontecimientos adversos graves Causantes de muerte 82 (25) 0 81 (25) 1 (< 0,5) Distintos de la muerte 14 (4) 9 (3) Retiradas por a un acontecimiento 10 (3) 8 (2) adverso Otros acontecimientos adversos 0 0 significativos Acontecimientos adversos notificados con más frecuencia EPOC 20 (6) 13 (4) Nasofaringitis 12 (4) 7 (2) Bronquitis 4 (1) 3 (1) Hipertensión 2 (1) 5 (2) Infección (bacteriana) de las vías 4 (1) 3 (1) respiratorias superiores Acontecimientos adversos previsibles farmacológicamente, n.º de pacientes (%) Disfonía/afonía 0 4 (1) Palpitaciones 1 ( < 0,5) 1 (< 0,5) Candidiasis bucal 1 ( < 0,5) 1 (< 0,5) Tos 1 ( < 0,5) 0 Disnea 0 1 ( < 0,5) Exacerbaciones de EPOC 1 ( < 0,5) 0 Sequedad de boca 0 1 ( < 0,5) Dolor pleurítico 0 1 ( < 0,5) Definición de las abreviaturas: BUD/FORM = budesonida/formoterol; EPOC = enfermedad pulmonar obstructiva crónica; PBO = placebo; TIO = tiotropio. * Los pacientes con múltiples acontecimientos en una categoría se contabilizaron una vez en la categoría. Neoplasia pulmonar. Suspensión de la medicación del estudio/estudio por acontecimientos adversos. Número (%) de pacientes que notificaron acontecimientos adversos (> 1%) Según la evaluación del investigador.

748 AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL 180 2009 criterio del investigador no guardaba una relación causal con el tratamiento. Las retiradas por acontecimientos adversos fueron poco frecuentes en ambos grupos (8 [2%] con budesonida/formoterol añadido a tiotropio y 10 [3%] con tiotropio solo). DISCUSIÓN Los objetivos del tratamiento de la EPOC son el alivio de los síntomas y la mejoría del estado de salud del paciente, así como la reducción del riesgo futuro de exacerbaciones y de progresión de la enfermedad. Este es el primer estudio clínico en el que se evalúa directamente la eficacia clínica de combinar budesonida/formoterol con tiotropio en pacientes con EPOC. Este modo de tratamiento produjo notables mejorías de varias mediciones en la consulta y en el domicilio por la mañana en comparación con tiotropio en monoterapia. Además, se observó una disminución significativa, del 62%, de las exacerbaciones graves. Budesonida/formoterol añadido a tiotropio fue bien tolerado. Nuestros datos, que demuestran mejorías significativas de la función pulmonar medida en la consulta con budesonida/formoterol añadido a tiotropio en comparación con tiotropio solo, coinciden con datos previos de dos estudios en los que se investigó la triple terapia inhalada con salmeterol/fluticasona más tiotropio (15,17). Ambos estudios demostraron que el FEV 1 prebroncodilatador mejoraba con tiotropio combinado con CI/LABA más que con tiotropio solo (15,17) y, que con tiotropio más salmeterol (17). Estos efectos sobre el FEV 1 prebroncodilatador concuerdan con la contribución de budesonida añadida a formoterol (9,10,29,30). Es importante señalar que observamos que el FEV 1 matutinos y el flujo espiratorio máximo medidos en el domicilio (poco después de que el paciente se levantara de la cama) mejoraron significativamente con budesonida/formoterol añadido a tiotropio en comparación con tiotropio solo. Las mejorías del FEV 1 matutino alcanzaron una diferencia de 185 ml a los 5 minutos posdosis, que fueron mayores que los registros en la clínica (realizados antes de las 12 de la mañana). Esto puede ser un reflejo del valle matutino precoz, que da más margen para la mejoría que la última parte del día. Se cree que el rápido comienzo del efecto broncodilatador de budesonida/formoterol, como se ha demostrado anteriormente, es atribuible sobre todo al rápido inicio del efecto del componente de LABA, formoterol (31), pero también puede contribuir la adición de budesonida (9,32). Aunque hay métodos para evaluar los síntomas y las actividades en los ensayos clínicos, se consideró que la medición de los síntomas matutinos, incluido el comienzo, y de las actividades matutinas habituales mediante preguntas sencillas pero específicas, era la mejor forma de afrontar problemas de la práctica real. Por esta razón se utilizaron dos cuestionarios breves: el Cuestionario global de síntomas torácicos y el Cuestionario de capacidad para la vida normal por la mañana (26). Actualmente se están validando los dos instrumentos. Nuestra observación de que los síntomas matutinos mejoran al añadir budesonida/formoterol a tiotropio es interesante, a la vista de estudios anteriores en los que los pacientes con EPOC señalaron que la mañana es el momento en que sus síntomas son particularmente más graves, lo que afecta negativamente a sus actividades sociales y físicas matutinas (33,34). Esto puede reflejar variaciones diurnas de la función pulmonar (33,35). Se observaron diferencias significativas en las actividades matutinas entre los dos grupos de tratamiento a favor de budesonida/formoterol añadido a tiotropio. La puntuación total mejoró significativamente después de 1 semana de tratamiento y, a las 12 semanas, las mejorías en cada una de las seis puntuaciones individuales también eran significativas. Un tratamiento dirigido para utilizarlo en ese momento del día y que produjese mejorías rápidas y mantenidas de la función pulmonar, los síntomas y la actividad sería claramente beneficioso para los pacientes. Se observaron además mejorías de los síntomas diurnos, despertares nocturnos, uso de fármacos de alivio y calidad de vida relacionada con la salud. El 50% aproximadamente de los pacientes del grupo de budesonida/formoterol añadido a tiotropio experimentó una mejoría de sus puntuaciones totales en el SGRQ C en más de cuatro puntos, en comparación con el 40% del grupo de tiotropio solo; se ha demostrado que esta diferencia de cuatro puntos es clínicamente significativa (25). Las diferencias entre los tratamientos parecieron aumentar de forma continua durante las 12 semanas de tratamiento, lo que indica que se necesita un estudio más prolongado para evaluar las máximas diferencias entre los tratamientos. Los resultados de este estudio también demuestran un claro efecto beneficioso de budesonida/formoterol añadido a tiotropio en lo que respecta a reducción del riesgo futuro de exacerbaciones. Con relación a la monoterapia con tiotropio, budesonida/formoterol añadido a tiotropio redujo la tasa de exacerbaciones graves en un 62%. Que nosotros sepamos, no han sido publicadas mejorías similares de las exacerbaciones graves. Aaron y cols. observaron que la adición de salmeterol/fluticasona a tiotropio no disminuía el riesgo de exacerbaciones en comparación con tiotropio solo. No obstante, es preciso señalar que el riesgo de hospitalizaciones disminuyó significativamente con salmeterol/ fluticasona más tiotropio en comparación con el grupo de tiopropio en monoterapia (33% en relación con todas las causas y 47% en relación con el aparato respiratorio) (17). Aunque no formaba parte de la definición de exacerbación en el presente estudio, el uso de antibióticos por empeoramiento de la EPOC fue menor en el grupo de budesonida/formoterol más tiotropio (6% frente al 12% en el grupo de tiotropio solo), lo que indica que el efecto global sobre las exacerbaciones no se vio influido por diferencias en el uso de antibióticos entre los grupos. Por último, es posible que la retirada del tratamiento con CI durante el período de preinclusión en los pacientes que los utilizaban antes de incorporarse al estudio haya influido en los resultados, sobre todo los efectos sobre las exacerbaciones, como han comentado Suissa y cols. (36). Sin embargo, el análisis de interacciones no reveló un efecto de la retirada de esteroides en los datos de exacerbación, y la disminución de las exacerbaciones fue similar entre los pacientes que empleaban esteroides antes del estudio y los que no lo hacían. En este estudio, la tasa de retiradas fue relativamente baja y semejante en ambos grupos. La tasa de retiradas diferencial es un problema que se acentúa en los estudios controlados con placebo, donde los pacientes que reciben placebo carecen de tratamiento sintomático (16,17,36). Esto se compensó en el presente estudio mediante el uso de tratamiento sintomático activo (todos los pacientes recibieron tiotropio después de su inclusión). Además, la baja tasa de retiradas en nuestro ensayo quizá se deba a la corta duración del tratamiento, un dato que también se observó a los 3 meses en otro estudio (27). La combinación de tiotropio con budesonida/formoterol fue bien tolerada, con un perfil de tolerabilidad y de seguridad semejante al de tiotropio en monoterapia. Se produjo neumonía con una incidencia inferior al 1% en cada grupo, sin diferencias entre los grupos. Estos datos concuerdan con los de estudios de 6 a 12 meses de duración, que no demuestran un aumento de la incidencia de neumonía durante el tratamiento con budesonida/formoterol (9,29,30). La principal limitación del diseño de este estudio es la falta de uno o dos grupos adicionales: un grupo de budesonida y otro de formoterol. Tal diseño tiene capacidad para discernir la contribución de las dos moléculas a los resultados globales de los diferentes criterios de valoración. Con el presente diseño sólo se pueden hacer conjeturas acerca de las contribuciones individuales de budesonida y formoterol. Basándose en las diferentes propiedades de las dos moléculas, cabe suponer que formoterol es el que más contribuye al rápido comienzo de los efectos pulmonares y sintomáticos, mientras que budesonida es el que más contribuye en lo que respecta a la reducción del riesgo de

Welte, Miratvilles, Hernández y cols.: BUD/FORM más TIO en la EPOC 749 exacerbaciones. No obstante, es posible que los efectos se potencien mutuamente por parte de ambos componentes. Las respuestas a estas conjeturas sólo se determinarán en un estudio prospectivo que incluya los cuatro grupos. La escasa duración del ensayo podría considerarse también como una limitación, ya que algunos de los criterios de valoración necesitan más tiempo para alcanzar la respuesta máxima y mostrar la máxima diferencia. Además, los resultados después 3 meses sólo se pueden extrapolar con cautela y basándose en los conocimientos previos. En este estudio, la mayor parte de los parámetros de valoración, como la función pulmonar incluido el criterio primario de valoración y los síntomas, responden rápidamente a las intervenciones, con un efecto mantenido durante el período del estudio. Sin embargo, las actividades matutinas y el SGRQ C no alcanzaron una meseta en el período del ensayo y, según datos anteriores (9,10), el estudio debería durar al menos 6 meses. Podría argumentarse también que el presente estudio era demasiado corto para determinar los efectos del tratamiento en las exacerbaciones. No obstante, también es verosímil que el estudio muestre la verdadera diferencia entre los tratamientos, ya que estudios más prolongados pueden resultar afectados por las tasas de retiradas diferenciales a favor de los tratamientos menos eficaces (11,27). Se necesitan estudios a más largo plazo para confirmar la sostenibilidad de los resultados. El diseño de este estudio es un complemento de estudios más extensos y prolongados y debería considerarse como una alternativa que aborda muchas cuestiones en un marco temporal más rápido, coste efectivo y ético, al no exponer a pacientes a tratamientos menos eficaces durante demasiado tiempo. En conclusión, budesonida/formoterol añadido a tiotropio produjo una mejoría rápida y considerable de la función pulmonar, tanto en la consulta como en el domicilio, en comparación con tiotropio solo, mejoró los síntomas y actividades matutinas y disminuyó el uso matutino de fármacos paliativos. También redujo significativamente el riesgo futuro de exacerbaciones graves. La estrategia de triple tratamiento fue bien tolerada. Este estudio demuestra los efectos beneficiosos de budesonida/formoterol añadido a tiotropio en el tratamiento de pacientes con EPOC elegibles para tratamiento combinado con CI/LABA. Declaración de conflictos de intereses: T.W. recibió 1.001 US$ 5.000 US$ de Astra Zeneca por participar en un comité asesor, 5.001 US$ 10.000 US$ de Boehringer Ingelheim por participar en un comité asesor nacional, 1.001 US$ 5.000 US$ de Novartis por participar en un comité asesor y 5.001 US$ 10.000 US$ de MSD por participar en un comité asesor nacional e internacional, 5.001 US$ 10.000 US$ de AstraZeneca en honorarios por conferencias promocionales y no promocionales, 5.001 US$ 10.000 US$ de Boehringer Ingelheim en honorarios por conferencias promocionales y no promocionales, 1.001 US$ 5.000 US$ de GlaxoSmithKline en honorarios por conferencias promocionales y no promocionales, 1.001 US$ 5.000 US$ de Novartis en honorarios por conferencias promocionales y no promocionales, y 5.001 US$ 10.000 US$ de MSD en honorarios por conferencias promocionales y no promocionales. Un subordinado de T.W. recibió más de 100.001 US$ en honorarios por conferencias institucionales de Novartis; M.M. recibió 1.001 US$ 5.000 US$ de AstraZeneca, 1.001 US$ 5.000 US$ de Boehringer Ingelheim Pfizer, 1.001 US$ 5.000 US$ de GlaxoSmithKline, 1.001 US$ 5.000 US$ de Almirall y 1.001 US$ 5.000 US$ de Nycomed en honorarios por conferencias, 1.001 US$ 5.000 US$ de Bayer Schering, 5.001 US$ 10.000 US$ de Boehringer Ingelheim Pfizer, 5.001 US$ 10.000 US$ de GlaxoSmithKline y 1.001 US$ 5.000 US$ de Nycomed por participar en un comité asesor, 10.001 US$ 50.000 US$ de Boehringer Ingelheim, 1.001 US$ 5.000 US$ de AstraZeneca, y 10.001 US$ 50.000 US$ de Bayer Schering en honorarios como conferenciante, 10.001 US$ 50.000 US$ de Bayer Schering y 10.001 US$ 50.000 US$ de Talecris en honorarios por conferencias institucionales; P.H. recibió 1.001 US$ 5.000 US$ de AstraZEneca, 5.001 US$ 10.000 US$ de GlaxoSmithKline, 1.001 US$ 5.000 US$ de Boehringer Ingelheim, 1.001 US$ 5.000 US$ de Pfizer, y 1.001$ 5.000$ de Actelion por participar en un comité asesor, 1.001$ 5.000 US$ de Astrazeneca, 1.001 US$ 5.000 US$ de GlaxoSmithKline, 1.001 US$ 5.000 US$ de Boehringer Ingelheim y 1.001 US$ 5.000 US$ de Actelion en honorarios por conferencias, 10.001 US$ 50.000 US$ de AstraZeneca, más de 100.001 US$ de GlaxoSmithKline, más de 100.001 US$ de Boehringer Ingelheim, 10.001 US$ 50.000 US$ de Actelion y 10.001 US$ 50.000 US$ de Nycomed en becas institucionales, 10.001 US$ 50.000 US$ de Eli Lilly investigación por contrato institucional, 1.001 US$ 5.000 US$ de Nycomed por participar en un comité asesor y 10.001 US$ 50.000 US$ de ZLB Behring en contrato de investigación; G.E. es empleado de AstraZeneca y posee acciones u opciones sobre opciones de AstraZeneca; S.P. es empleado de AstraZeneca y recibe 50.001 US$ 100.000 US$ como remuneración y posee 50.001 US$ 100.000 US$ en acciones u opciones sobre acciones en AstraZeneca; T.P. es empleado de Astra Zeneca; R.K. recibió 1.001 US$ 5.000 US$ por participar en un comité asesor para AstraZeneca. Agradecimientos: Los autores desean mostrar su agradecimiento a Johan Söderström (AstraZeneca, Lund, Suecia) por su contribución a la planificación y realización del estudio, y a Linda Hartman (AstraZeneca, Lund, Suecia) por el trabajo estadístico, interpretación de los datos y elaboración del artículo. Los autores agradecen al Dr. Manda Gent (MediTech Media Ltd.) su ayuda en la redacción médica en nombre de AstraZeneca. Centros participantes (investigadores principales): Australia: M. Peters, P. Seale, J. Karrasch, M. Mckeirnan, A. Garfield, P. Bardin, M. Holmes, P. Frith, M. Phillips; Canadá: E. Amer, K. Chapman, F. Maltais, R. Hart, P. Hernandez, L. Homik, D. Marciniuk, J. Road, J. Roy, W. Davidson, P. A. Houle, A. D Urzo, T. Fera, J. Bouchard, A. Cheema, A. Frechette; Francia: S. Taieb, P. Godard, L. Fouquert, G. R. Boyer, B. Herer, M. Legendre, H. Pegliasco, R. Escamilla, C. Croxo,M. J. Botto, J. C. Meurice, S. Verdier; Alemania: H. Trauth, R. Deckelmann, O. Schmidt, F. Feldmeyer, H. Arievich, W. Schürmann, S. Molitor, W. Feußner, R. Amberg, L. V. Versen, K. Förster, A. Linnhoff; Hungría: Z. Csontos, K. Gömöri, B. Kiss, K. Rajkay, M. Csányi, V. Obbágy, M. Szilasi, G. Kelen, Á. Somoskövi, É. Molnár, I. Szarka, M. Papp, Mi. Kukuly; Polonia: J. Bortkiewicz, C. Rybacki, H. Lupinska, P. Nalepa, A. Niemiec, R. Harat, M. Zurowska-Gebala, A. Dymek, K. Brzecki, A. Chwist-Nowak; Eslovaquia: P. Demo, Y. Kubikova, H. Oravcova, V. Ruziakova, L. Kovacikova, J. Komada, M. Pobehova, L. Frajtova, M. Paluchova, H. Horvathova, M. Sisan, K. Sarkanova, L. Blahova; España: M. Miravitlles, R. Álvarez-Sala, J. J. Soler-Cataluña, A. Baloira, F. Sánchez-Toril, M. C. Vennera; Suecia: L. Bjermer, C. Dahlqvist, K. Romberg, B. Tilling, C. Janson, T. Gars, B. Olsson, S. Bergentz, E. Piitulainen, D. Huberman. Bibliografía References 1. 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