XXVII Curso Avanzado de Oncologia Medica CAOM 2015 17-20 de Junio de 2015 San Lorenzo del Escorial (Madrid) Novedades en el tratamiento del Cáncer de Vejiga Vicente Guillem Porta Fundación Instituto Valenciano de Oncologia
INDICE Características Generales Donde estamos Hacia donde vamos - Biología Molecular - Tratamiento antidiana - Inmunoterapia
4ª neoplasia en hombres y 10ª mujeres Relación Hombre-Mujer 4:1 España: 13.789 nuevos casos/año y 5.007 muertes/año 7% de las neoplasias Edad media al diagnostico: 65 años Etiología: Tabaco (70-75% casos) y el parasito shistosoma haematobium
90 % de casos carcinomas de células transicionales 80% de los pacientes se presentan como no infiltrantes 70% Ta (no infiltrantes) 25% T1 (invade submucosa) 5% presentan carcinoma in situ El 70%-80% de los casos recidivan tras RTU 5%-30% de los casos progresan a infiltrantes 20% pacientes se presentan como infiltrantes (T2-T4)
Enfermedad de adultos añosos (70s) Frecuentemente asociada con enfermedades concomitantes Cardiacas, EPOC; Vascular, Diabetes, ec Alteración de la función renal Problemas para recibir tratamientos con CDDP Las localizaciones metastásicas más frecuentes: Hueso (20%), Ganglios Linfáticos (15%), Pulmón (12%), Hígado (7%), Piel (6%). Supervivencia media 3-6 meses
Donde estamos?
FARMACOS APROBADOS EN TUMORES GENITOURINARIOS EN LOS ÚLTIMOS AÑOS AÑO APROBACION CANCER RENAL CANCER PROSTATA CANCER UROTELIAL 2006 SUNITINIB 2007 TEMSIROLIMUS SORAFENIB 2008 DEGARELIX 2009 EVEROLIMUS PAZOPANIB BEVACIZUMAB VINFLUNINA 2010 SIPOLEUCEL-T CABACITAXEL 2011 ABIRATERONA DENOSUMAB 2012 AXITINIB ENZALUTAMIDA
Desarrollo de QT en Cancer de Vejiga CDDP MTX MVAC MVAC vs CDDP GEM MVAC Neoad CG vs PCG 1976 1981-2 1985 1990-2 1993 1998 2000 2003 2009 2012 VBL CMV MVAC vs CDDP Taxanos MVAC vs GC Vinflunina Progreso muy limitado en las ultimas decadas
Perfil de actividad: 72% de RO y 30% de RC Supervivencia media global: 12-13 meses Existe un 3.7% de largos supervivientes (6 años) (20% en MSKCC) Elevada toxicidad: Hematologica, renal, neurologica, ototoxocidad y mucositis 25% Sepsis, 3% muertes toxicas Tto estandar para enfermedad metastasica o recurrencias? Sternberg 1989
Autor Esquema Nº RO/RC (%) Mediana Supervivencia Mejor Brazo Loehrer MVAC CDDP 126 120 39/13 12/3 12.5 8.2 MVAC Logothetis MVAC CISCA 65 55 65/35 46/25 12.6 10 MVAC Von der Maase MVAC CG 202 203 46/12 49/12 14.8 13.8 Similar Sternberg HDMVAC MVAC 134 129 62/21 50/9 14.5 14.1 Similar Bamias MVAC DC 109 111 54/23 37/13 14.2 9.3 MVAC Dreicer MVAC CT 44 41 36/13 28/3 15.4 13.8 Pocos pacientes Bellmunt PCG GC 312 315 57/13 46/11 15.7 12.8 Similar
La probabilidad de conseguir respuesta objetiva y completa con carboplatino es muy inferior a CDDP
Carboplatin vs. Cisplatin-based regimens: Randomized trials
Bajorin D, et al.
Primera Linea para pacientes FIT - Gemcitabina-Cisplatino (GC) - MVAC (+GCSF) (DD) - Paclitaxel-Cisplatino-Gemcitabina (PGC) Nivel de evidencia 1 Grado de recomendación: A
Cancer de Vejiga Pacientes UNFIT ECOG 2 Aclaramiento creatinina <60 ml/min Perdida de audición =/>2 Neuropatia =/>2 Insuficiencia cardiaca clase III (NYHA)
Non Cisplatin-based frontline regimens: Phase II trials Aunque no existe un tratamiento estándar El tratamiento de primera línea recomendado para pacientes unfit para CDDP es el esquema: carbo + gemzar Presented By Nicholas Vogelzang at 2015 ASCO Annual Meeting
MONOTERAPIA EN SEGUNDA LINEA Taxanos, Gemcitabina, Vinflunina RO: 15-20% Supervivencia: 8-9 meses
POLIQUIMIOTERAPIA EN SEGUNDA LINEA RO: 35-50% = Supervivencia: 8-9 meses
Cáncer de Vejiga Avanzado QT de Segunda Línea Paclitaxel: RO: 10% SLP: 2.2 meses SG: 7.2 meses NabPaclitaxel: RO: 27% Pemetrexed: RO: 27% SLP: 2.9 meses SG: 9 meses Poliquimioterapia: Ligero aumento de respuestas, igual SG y mas toxico Terapia dirigida: EGFR/HER2/VEGF: Sorafenib, Sunitinib. No activos Pazopanib: RO: 17%
N: 370 2 nd LINE T4bN0M0 or TxN2-3 or M1 Progression after 1 st line platinum treatment Stratify: -Center -Refractory vs Non-refractory 2:1 Primary Endpoint: OS Secondary Endpoints: ORR, PFS, DCR, QoL, CB R A N D O M I S E N: 253 VFL+BSC (PS 0: 320 mg/m2, q3w; PS 0 with previous pelvic irradiation and PS 1: 280 mg/m2) N: 117 BSC with treatment upon progression permitted Bellmunt J, JCO 2009
VFL + BSC N= 249 BSC N= 108 Nº de eventos 202 98 Nº censurados (%) 47 (18.9) 10 (9.3) Mediana supervivencia (meses) (95% Cl) 6.9 (5.7, 8.0) 4.3 (3.8, 5.4) Hazard ratio (95% CI) 0.78 (0.61, 0.99) Valor p* 0.0403 22,1 meses de seguimiento VFL + BSC N= 244 BSC N= 107 Mediana supervivencia (meses) (95% Cl) 6.9 (5.7, 8.0) 4.3 (3.8, 5.4) Hazard ratio (95% CI) 0.78 (0.61, 0.96) Valor p* 0.0227 45,4 meses de seguimiento Bellmunt J, et al. JCO 2009 Bellmunt J, et al. Ann Oncol 2013
FACTORES DE RIESGO GRUPOS DE RIESGO Hb < 10 g/dl 0= No factores Metástasis hepáticas 1= 1 factor ECOG PS > 1 2= 2 factores 3= 3 factores Bellmunt J, et al. J Clin Oncol 2010
Vinflunina-Gemcitabina vs Vinflunina-Carboplatino
Durante décadas el tratamiento de elección en primera línea ha sido la quimioterapia basada en platino (CG, MVAC, CMV) QT en Enfermedad metastásica RO de 50%-70% a combinaciones con CDDP 10%-15% supervivencia a los 5 años Los esfuerzos realizados: tripletes, aumento densidad dosis ó asociación a nuevas dianas no han aumentado la tasa de supervivencia en estos pacientes El único tratamiento de segunda línea que ha demostrado impacto en supervivencia en EC fase III en la Vinflunina El tratamiento de elección en pacientes UNFIT es la combinación con Carboplatino, a la espera de resultados de nuevas combinaciones como GEM + VINFLUNINA
Cáncer de Vejiga infiltrante QT NEOADYUVANTE VENTAJAS - Tratamiento precoz de microm+ - Valoracion de respuesta in vivo - Mejor PS del paciente - Mejor tolerancia del trtamiento INCONVENIENTES - Sobretratamiento de algunos pacientes - Retraso del tratamiento local - Efectos secundarios del tratamiento QT ADYUVANTE VENTAJAS - Tratamiento basado en estadiaje patologica - Tratamiento local precoz - Tratamiento de micro M+ con bajo volumen INCONVENIENTES - No se puede evaluar respuesta al tratamiento - Peor tolerancia tras cistectomia - Retraso si hay complicaciones quirurgicas
Neoadjuvant Chemotherapy (NAC) Overall Survival: Level 1 Data
Meta-Analysis: Neoadjuvant Chemotherapy Presented By Nicholas Vogelzang at 2015 ASCO Annual Meeting
Biomarcadores para predecir respuesta BRCA1 ERCC1 MDR1 Respuesta Completa NO No variantes 22 1 Al menos 1 variante (ATM, Rb1, FANCC SI 0 13 Total 22 14 COXEN ERCC2 (38% en RO y 0% en no RO)
Autor Año Regimen Nº Beneficio superv. Inclusion completa Skinner 1991 CISCA 102 SI SI Studer 1994 CDDP 77 NO SI Stockle 1995 MVAC 49 SI SI Freiha 1996 CMV 55 NO SI Bono 1997 CM 93 NO SI Stadler 2011 MVAC 114 NO NO Cogneti 2011 CG 192 NO NO Paz Ares 2010 PCG 142 SI NO EORTC 2012 MVAC CG DDMVAC 242 NO NO
EORTC TRIAL 30994 Presented By Nicholas Vogelzang at 2015 ASCO
Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration<br />Survival for adjuvant chemotherapy
Cáncer de Vejiga Avanzado Quimioterapia QT Neoadyuvante Metaanalisis de 11 ensayos randomizados con 3.005 pacientes (T2-T4a, N0M0): Mejoría en supervivencia a los 5 años del 5% con esquemas con Cisplatino. QT Adyuvante Metaanalisis de 6 ensayos randomizados incluyendo 493 pacientes (T2-T4a): Mejoría en supervivencia a los 3 años del 9% (12% en mejoría de supervivencia especifica)
CANCER DE VEJIGA AVANZADO Ó METASTASICO CONCLUSIONES 1ª LINEA Buena función renal y PS: GC ó DD-MVAC Esperar resultados de GC-Bevacizumab UNFIT: CaG 2ª LINEA Buena función renal y PS: Cambiar a DD-MVAC ó GC UNFIT: CaG (?). ATG (?). Ensayo Clinico 3ª LINEA: EC, Taxano? QT Neoadyuvante/Adyuvante Buena funcion renal y PS: GC ó DD-MVAC UNFIT:?
Cáncer de Vejiga Avances Caracterización Molecular Inmunoterapia
Slide 7
Significantly Mutated Genes (SMG)
TCGA: mutations in chromatin modifying genes are enriched in AML and bladder cancer Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting
Chromatin modifying genes, inactivated at relatively high frequency
Bladder Cancer: Gene Expression Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting
Where do these genomic alterations fit into bladder cancer development? Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting
69% de alteraciones potencialmente tratables 45% PI3K/mTOR 42% RTK-MAPK (Incluyendo FGFR3 y ERBB2) Alteraciones en la remodelación de la cromatina
El cáncer de Vejiga ya no se puede contemplar como una sola entidad
Slide 23 Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting
Slide 22 Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting
mrna expression Cluster I enriched in papillary histology and FGFR3 alterations Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting
mrna Clusters 1 and 2: elevated ERBB2 and ESR2 expression Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting
mrna Cluster 3: elevated levels of basal markers and squamous differentiation Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting
So how many subtypes are there? Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting
Bladder Cancer. Molecular Classification
Subtipo Luminal Signos Clinicos Predominio histologia Papilar Mutaciones y traslocaciones de FGFR3 60% responden a QT P-53 Infiltrado con fibroblastos del estroma Resistente a QT Basal Predominio de histologia escamosa Frecuente en mujeres Se asocia con estadio avanzado y con M+ al diagnostico Mal pronostico 50% responden a QT Claudin low/ Mesenquimal Predominio sarcomatoide (?) Alto potencial metastasico
PI3K/AKT/mTOR RTK/RAS ERBB2 FGFR3 HSP27
Cáncer de Vejiga Biología Molecular Que hemos aprendido - Mutaciones frecuentes (relacionadas con tabaco - Mutaciones en genes modificadores de cromatina - Existen varios subtipos por RNAm - Alto porcentaje de probables dianas terapeuticas Que es lo que no sabemos - Cambios relacionados con el tabaco - Histologías divergentes - Si las mutaciones son drivers - Como afectan los genes modificadores de cromatina el panorama epigenético - Cual es el panorama genómico de tratamiento en la enfermedad refractaria
Alto espectro mutacional debido a exposición de tabaco En otros cánceres, una alta incidencia de mutaciones se ha asociado con beneficio clínico de tratamientos dirigidos a PD1 y PDL1 Tratamientos en segunda línea
PD-1 es un receptor coestimulador negativo expresado en las células T activadas La unión de PD-1 a PD-L1 y PD-L2 inhibe la función efectora de las células T PD-1 Pathway and Immune Surveillance La expresión de PD-L1 en células tumorales y macrófagos puede suprimir la vigilancia inmunológica Presented By Nicholas Vogelzang at 2015 ASCO Annual Meeting
Cancer de Vejiga Inmunoterapia Anti PD-L1: ATEZOLIZUMAB Anti PD 1: PEMBROLIZUMAB NIVOLUMAB
CARACTERÍSTICAS IHQ PACIENTES PRESCREENING : EXPRESIÓN PDL1 EN MICROAMBIENTE TUMORAL Se realizó estudio de PD-L1 en células tumorales (TC) y células inmunes (CI)(microambiente) - En Cancer de Vejiga la prevalencia de PD-L1 en TC es baja - Expresión de PD-L1 en IC es predictivo de respuesta, en TC no
TASA DE RESPUESTA EN FUNCIÓN DEL STATUS IHQ Se observaron respuestas en todos los subgrupos PDL1 Mayor tasa de respuesta asociada a mayor expresión PDL1 Entre los respondedores hubo pacientes con M+ viscerales basales
EFECTOS ADVERSOS Bien tolerado No muertes relacionadas con el tto 5% pacientes toxicidad G3-4 inmune 3 elevación GOT 2 elevación GPT 1 aumento de Bilirrubina 1 hipofisitis
DURACIÓN DEL TRATAMIENTO Y RESPUESTA 10 ptes se trataron durante más de un año Tiempo medio a respuesta fue de 62 dias Mediana duracion dela respuesta: NR % de SG a 1 año: 57% IC 2/3 38% IC0/1
Actividad clínica prometedora en tumores GU pretratados Supervivencias prometedoras y tasas de respuesta significativas Atezolizumab ha sido bien tolerado, con efectos secundarios manejables No muertes relacionadas con el tratamiento 5% toxicidad grado 3-4 inmune La expresión de PDL1 es un biomarcador predictivo para atezolizumab En marcha estudios fase II y III
Bloqueo dual PDL1 y PDL2 No actividad citotóxica Farmacocinética : dosis cada 2 semanas o cada 3 semanas
PORCENTAJE DE CAMBIO EN LESIONES DIANA Overall Response Rate = 28% (8/33) Complete Response =10.3%
Seguimiento medio : 15 meses Tiempo medio de respuesta : 9 semanas Duración de respuesta: 8-64 semanas 3 pacientes siguen en tratamiento
CONCLUSIONES En esta población pretratada, la tasa de respuesta fue del 28%, incluyendo una tasa de respuesta completa del 10% La duración de respuesta osciló entre 8 y 64 semanas 50% pacientes estaban vivos a los 12 meses La supervivencia media fue de 12,7 meses 85% pacientes no tuvieron toxicidad o grado 1-2
ENSAYOS EN MARCHA - KEYNOTE 045 : Pembrolizumab versus QT - KEYNOTE 052 : Fase II de pembrolizumab en 1ª línea en pacientes no elegibles para cisplatino
EFECTO DEL STATUS PDL1 EN RESPUESTA CA UROTELIAL M+ PDL 1 N=87 Atezolizumab ORR (%) IC3 (n=12) 67% 50% IC2 (n=34) 44% IC1 (n=26) 19% 17% IC0 (n=15) 13% Pembrolizumab Tumor and TILS (n=28) Positive (n=24) Negative (n=4) 29% Positive (n=18) 0% Negative (n=11) Tumor only (n=29) 33% 9%
La comprensión molecular de la biología del cancer de vejiga ha ido con retraso con respecto a otros tumores solidos y esto ha representado una barrera en el desarrollo de tratamientos. Datos prometedores en Fases I-II En la actualidad se están planificando EC Fase III basados en los datos del TCGA (mutaciones PI3K/mTOR, FGFR3, ERBB2...) La Inmunoterapia constituye una potente arma terapéutica emergente y ya esta siendo una prometedora realidad Los próximos pasos serán combinaciones de IT/Terapias dirigidas/qt en poblaciones bien definidas
Tratamiento Enf. Metastasica ECOG0/<2 Ó Insuf. Renal PQT con Carboplatino ó MQT con Taxanos o Gemcitabina PQT con Platino (MVAC, CG, CMV) EC BSC Progresion >12 meses Vinflunina Taxano EC Progresion >12 meses Retratamiento co CDDP Bellmunt et al. Annals 2014