Becas de investigación Enfermedad Celíaca 2012 INFORME CONSOLIDADO FINAL ACADÉMICO A CARGO DEL COORDINADOR Informe final consolidado presentado ante la Comisión Nacional Salud Investiga Ministerio de Salud de la Nación. Diciembre de 2013 ENFERMEDAD CELÍACA EN LA PROVINCIA DE MISIONES. PREVALENCIA Y SEGUIMIENTO DE CASOS DETECTADOS EN TRES CENTROS DE REFERENCIA Nombres y Apellido del Coordinador: Miryan Susana López Nombres y Apellidos de los Becarios: Mónica Dory Rosa Sprang María Inés Doubnia Ida Elena Manarín Lugares donde se desarrolló el estudio: Institución respaldatoria: Hospital Provincial de Pediatría Dr. F. Barreyro Instituciones colaboradoras: Parque de la Salud de Posadas Hospital SAMIC de Eldorado Hospital SAMIC de Oberá ACADÉMICO Fuente (s) de financiamiento: El presente trabajo de investigación fue realizado con el apoyo del Programa de Becas Enfermedad Celíaca para ESTUDIOS MULTICÉNTRICOS, otorgadas por el Ministerio de Salud de la Nación, a través de la Comisión Nacional Salud Investiga. Pág. 1/26
1. PORTADA 1.1. TÍTULO DE LA INVESTIGACIÓN ENFERMEDAD CELÍACA EN LA PROVINCIA DE MISIONES. PREVALENCIA Y SEGUIMIENTO DE CASOS DETECTADOS EN TRES CENTROS DE REFERENCIA 1.2. AUTORES Coordinador: Miryan Susana López Mónica Dory Rosa Sprang María Ines Doubnia Ida Elena Manarín Pág. 2/26
2. DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES No hubo conflictos de intereses durante la realización del estudio Los autores declaran que no poseen relaciones financieras o personales, formales o informales, que puedan influenciar o contribuir a la adopción de una perspectiva sesgada en sus acciones, decisiones o juicios de valor sobre los resultados, interpretación o conclusiones de este trabajo científico. Pág. 3/26
3. ÍNDICE Página 4. Equipo responsable del estudio 5 5. Acerca de los autores 6 6. Agradecimientos 7 7. Resumen y Palabras Claves 8 8. Introducción 9 9. Objetivos 12 10. Metodología 13 11. Resultados 16 12. Tablas y Gráficos 18 13. Discusión y Conclusiones 21 14. Relevancia de la investigación 15. Referencias Bibliográficas 16. Abreviaturas y acrónimos 23 24 26 Pág. 4/26
4. EQUIPO RESPONSABLE DEL ESTUDIO. Centros Participantes: Parque de la Salud de Posadas (Hospital Provincial de Pediatría Dr. F. Barreyro, Hospital Escuela de Agudos Dr. R. Madariaga, Hospital Materno Neonatal y Laboratorio de Alta Complejidad Misiones-LACMI) Hospital SAMIC de Eldorado Hospital SAMIC de Oberá Investigadores: Bioquímica Especialista en Química Clínica Miryan Susana López Médica Pediatra Gastroenteróloga Mónica Dory Rosa Sprang Bioquímica Especialista en Química Clínica Ida Elena Manarín Bioquímica Especialista en Química Clínica María Inés Doubnia Colaboradores: Médico Pediatra Gastroenterólogo Fernando Alfredo Vinuesa Médica Gastroenteróloga María Guadalupe Luzuriaga Médica Gastroenteróloga María Giovanna Porfilio Gularte Médica Gastroenteróloga Estela Verónica Parra Wirth Médica Anatomopatóloga María Angelica Lorenzati Médica Anatomopatóloga Marcela Mattos Médico Rubén David Bambil Manarín Médica Pediatra Carolina Filipigh Médico Gastroenterólogo Guillermo Imbach Bioquímica María Alejandra Manulak Técnica de laboratorio Norma Elizabeth Horodeski Técnico de laboratorio Rubén Portillo Trabajadora Social Felicita Mariana Giménez Pág. 5/26
5. ACERCA DE LOS AUTORES (C.V. ABREVIADO: Hasta 120 palabras por autor) Miryan Susana López Bioquímica UNNE Especialista en Química Clínica-UNaM Jefe de Sector Química del Laboratorio del Hospital Provincial de Pediatría Dr. F. Barreyro Posadas, Mnes. Bioquímica de Guardia del Hospital Provincia de Pediatría Dr. F. Barreyro Posadas, Mnes. Jefe de Trabajos Prácticos de la Cátedra de Fisiología-Carrera de Bioquímica de la Universidad Nacional de Misiones Investigadora categorizada por la Comisión Reg. de Categorización Nordeste-SPU. Coordinadora del Comité de Bioseguridad del Hospital Provincial de Pediatría Dr. F. Barreyro Posadas, Mnes. Miembro del Comité de Docencia e Investigación del Hospital Provincial de Pediatría Dr. F. Barreyro Posadas, Mnes. Mónica Dory Rosa Sprang Médica - UNNE Especialista en Pediatría Especialista en Gastroenterología Infantil Jefe de Consultorio Externo del Hospital de Pediatría Dr. F. Barreyro de Posadas, Misiones Docente de la Cátedra de Enfermería Infanto Juvenil-carrera de Enfermería de la Universidad Nacional de Misiones Directora de Región NEA de la SAP Ida Elena Manarín Bioquímica - UNNE Especialista en Química Clínica- UNaM A cargo del Sector Medio Interno del Hospital Nivel III Oberá- Misiones. Bioquímica de guardia del Hospital Nivel III Oberá- Misiones. María Inés Doubnia Bioquímica UNaM Especialista en Química Clínica- UNaM Jefe de laboratorio del Hospital Nivel III Eldorado A cargo del Sector de Química Clínica del Hospital Nivel III Eldorado Bioquímica de guardia del Hospital Nivel III Eldorado Pág. 6/26
6. AGRADECIMIENTOS Al Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Escuela de Agudos del Parque de la Salud por el procesamiento preferencial de las muestras a los pacientes de este estudio. Al Servicio de Gastroenterología del Hospital Escuela de Agudos del Parque de la Salud por la atención especial a los pacientes celíacos. A la Fundación Celíaca de Misiones (FUNDACEMI) campo. por su colaboración en trabajo de Al personal de los laboratorios del Hospital de Pediatría y del LACMI de Posadas, Hospitales Nivel III de Oberá y Eldorado por su contribución en las extracciones y toma de datos de los pacientes. A la Dirección de Bioquímica y Dirección de Recursos Humanos del Ministerio de Salud de la Prov. de Misiones por su apoyo en los traslados al interior de la provincia. A las Médicas Especialistas en Pediatría Mirian Nilda Ramonda y Ana Estela Zalazar por sus valiosas intervenciones durante la investigación. Pág. 7/26
7. RESUMEN Y PALABRAS CLAVE 7.1. RESUMEN (hasta 2000 caracteres con espacios) Introducción: La enfermedad celíaca es la enteropatía crónica más frecuente. El objetivo de este estudio fue estimar la prevalencia de la enfermedad celíaca y realizar un seguimiento a pacientes celíacos en tres centros de referencia de la provincia de Misiones. Los objetivos específicos fueron: Estimar la prevalencia de enfermedad celíaca a partir de la detección en población sintomática, oligosintomática y en población de riesgo. Caracterizar la edad, sexo y patrones de presentación de los celíacos en la población estudiada. Evaluar la adherencia a la dieta en tres centros de referencia de la provincia de Misiones. Describir las causas que inciden en los niveles de adherencia a la dieta. Material y métodos: Estudio longitudinal y descriptivo en el que se investigó enfermedad celíaca en individuos con sospecha clínica o pertenecientes a grupos de riesgo, que concurrieron a Hospitales Nivel III de Posadas, Eldorado y Oberá (Misiones) desde diciembre de 2012 a diciembre de 2013, mediante la determinación de anticuerpos antitransglutaminasa IgA (valor de referencia < 10 U/ml) e IgA total. A los que resultaron positivos o negativos con IgA total baja se les proponía la realización de biopsia de intestino delgado. Se realizó seguimiento con encuesta y control serológico a los 6 meses, a pacientes con anatomía patológica tipos Marsh 2 y 3. Resultados: Se estudiaron 1755 pacientes (921 pediátricos y 834 adultos). La prevalencia hallada fue entre 7,58 y 8,38%. La mayor población de celíacos se encontró en el grupo etario de 5 a 9 años, con una proporción mujeres:hombres de 2:1. Los síntomas no clásicos caracterizaron a la población adulta diagnosticada. La tasa de familiares de primer grado con enfermedad celíaca fue de 15%. En la población celíaca encuestada se encontró que solo el 18% no cumplía la dieta libre de gluten por negligencia u olvido. El 100% de los pacientes o sus padres manifestó conocer la etiqueta que indica alimento sin gluten y el 96,5% que le resultaba costoso y fuera de su presupuesto comprar dichos alimentos. Un 82% de los pacientes disminuyó o normalizó los valores de a-ttg-iga a los 6 meses. Conclusiones La prevalencia de enfermedad celíaca hallada a partir de la detección en población con síntomas clásicos, no clásicos y en grupos de riesgo fue alta. La adherencia a la dieta libre de gluten durante el periodo que duró el seguimiento fue satisfactoria, aunque el alto costo de los alimentos podría afectar su mantenimiento de por vida. 7.2.PALABRAS CLAVE (hasta 5) Enfermedad celíaca, Transglutaminasa, Dieta sin gluten Pág. 8/26
8. INTRODUCCIÓN La enfermedad celíaca (EC) es una enteropatía crónica inmunomediada precipitada por la exposición al gluten en individuos genéticamente predispuestos, al entrar en contacto con alimentos que contienen gluten y la interacción entre genética-ambiente influye sobre una respuesta inmune patológica, con importantes consecuencias negativas en la salud de los pacientes afectados. 1-5 Consiste en una intolerancia permanente a las prolaminas del gluten del trigo (gliadina), del centeno (secalina), de la cebada (hordeina). 1,6 La lesión que se produce revierte con la supresión del gluten y reaparece con su introducción. 7,8 Moléculas no digeridas de la gliadina como la alfa gliadina, resistentes al jugo gástrico, pancreático y proteasas del borde en cepillo intestinal, permanecen en el lumen después de la ingestión del gluten y pueden atravesarlo posiblemente durante las infecciones intestinales o cuando hay un aumento en la permeabilidad intestinal, e interactuar con las células presentadoras de antígeno en la lámina propia. 3,5 En personas susceptibles, la ingestión de estas proteínas conduce a una respuesta adaptativa mediada por metaloproteinasas y otros mediadores que dañan el tejido y producen en última instancia hiperplasia de las criptas y atrofia vellositaria. 4,5 Los péptidos de la gliadina también activan una respuesta inmune en el epitelio intestinal que se caracteriza por el aumento de expresión de la interleucina 15 por los enterocitos, lo que resulta en linfocitos intraepiteliales CD8+ y CD4+ que expresan NK-G2D. Estas células citotóxicas activadas inducen a los enterocitos a expresar en su superficie el complejo mayor de histocompatibilidad de clase I. 5 Como consecuencia puede producirse un defecto en la absorción de nutrientes que conduce a diversos estados carenciales responsables de un amplio espectro de manifestaciones clínicas. 1,9 La influencia genética en la patogénesis de la enfermedad celíaca está indicada por su ocurrencia familiar. La misma no se desarrolla a menos que una persona tenga alelos que codifican para las proteínas HLA-DQ2 o HLA-DQ8, productos de dos de los genes HLA. 5,9 Aproximadamente 90% de los pacientes con enfermedad celíaca llevan el heterodímero HLA- DQ2 codificado por los genes HLA-DQA1*05 y DQB1*02. El 10% restante tienen el haplotipo HLA-DR4-DQ8. Por tanto, la ausencia de HLA-DQ2 y HLA-DQ8 hace que el diagnóstico de EC sea muy poco probable. 1,3,4,6 Sin embargo, muchas personas sin enfermedad celíaca, pueden llevar estos alelos; por lo tanto, su presencia es necesaria pero no suficiente para el desarrollo de la enfermedad. El estudio genético tiene, por tanto, un alto valor predictivo negativo, permitiendo excluir la EC con un 99% de certeza. 5 La EC ha sido generalmente considerada como un síndrome de malabsorción que suele presentarse en la niñez luego de la introducción del gluten. Sin embargo, ha sido reconocido durante los últimos años que puede afectar a cualquier grupo etario y determinar una multiplicidad de manifestaciones clínicas. 3 Entre las formas clínicas de presentación cabe 1-3,8, 10-12 destacar: Enfermedad celíaca típica/clásica: Se caracteriza por la aparición de diarrea crónica y/o malabsortiva, pérdida de peso, desnutrición, distensión abdominal en niños, anticuerpos séricos positivos y atrofia grave de las vellosidades. Este patrón de presentación es hoy en día infrecuente en la edad adulta. Enfermedad celíaca atípica/no clásica/monosintomática: Actualmente es la forma más frecuente de EC, tanto en la edad adulta como en la pediátrica, y puede cursar con síntomas intestinales y/o extraintestinales (constipación crónica, anemia, aftas orales, uñas quebradizas, dermatitis herpetiforme, caída de cabello, menarca tardía, menopausia precoz, abortos a repetición, baja estatura, trastornos del esmalte dental, parestesia, tetania, fatiga crónica, dolor Pág. 9/26
abdominal crónico, fracturas óseas con traumas mínimos, osteopenia, osteoporosis, transaminasas elevadas). Enfermedad celíaca subclínica o asintomática: Es la enfermedad que está por debajo del umbral de detección clínica sin síntomas asociados a enfermedad celíaca. Estos casos suelen descubrirse bien por una determinación de marcadores séricos o bien por pertenecer a alguno de los grupos de riesgo. Grupos de riesgo: Familiares de 1º y 2º orden, diabetes mellitus insulino-dependiente, tiroiditis de Hashimoto, hipotiroidismo, hipertiroidismo, hepatitis autoinmune, síndrome de Sjögren, déficit selectivo de IgA, alopecia areata, psoriasis, hepatitis autoinmunes, cirrosis biliar primaria, artritis reumatoidea, síndrome de Down, síndrome de Turner, HLA-DQ2/DQ8 positivo. Estos individuos tienen mayor prevalencia de EC que la población general. Los marcadores séricos son de gran utilidad como indicadores de EC, si bien la biopsia intestinal sigue siendo el patrón oro para establecer el diagnóstico. 1,3,7,8,11-13 Los anticuerpos anti transglutaminasa tisular humana de tipo IgA (a-ttg-iga) se han mostrado como los marcadores más útiles y hoy en día existe acuerdo generalizado en utilizar sólo los a-ttg-iga para el cribado de EC. 8 La transglutaminasa tisular (ttg) es una enzima calcio dependiente que se libera cuando se produce daño tisular y promueve la reparación por estabilización de la matriz extracelular a través de la unión entre la fibronectina y el colágeno. La ttg es el autoantígeno hacia el cual se dirigen los EMA (anticuerpos antiendomisio), utilizándose técnicas de ELISA para su detección. 3 Este marcador posee una sensibilidad de 95,2% (IC 95% 86,7-99,0), una especificidad de 97,9% (IC 95% 92,8-99,7). Dada la adecuada AU ROC de a-ttg-ig A, así como la facilidad de sistematización de la técnica y su relativa estabilidad y consistencia inter-operador hacen de éste el anticuerpo de elección para el estudio inicial del paciente con sospecha de EC. 8 El estudio histopatológico de la biopsia intestinal en la enfermedad celíaca identifica cambios estructurales y alteraciones citológicas que, en un adecuado contexto clínico y serológico, lleven al diagnóstico de la enfermedad. El diagnóstico se considerará definitivo con la desaparición de la sintomatología tras una correcta dieta libre de gluten. 6,14,15 Los cambios histopatológicos son informados según la clasificación de Marsh. 16 Ésta reconoce para la EC un amplio espectro de cambios posibles en la mucosa intestinal que van desde una mucosa normal a otra hipoplásica, según el siguiente esquema: Tipo 0 Mucosa normal. Tipo 1 Lesión infiltrativa Tipo 2 Lesión hiperplásica Tipo 3 Lesión destructiva: 3a atrofia vellositaria parcial. 3b atrofia vellositaria subtotal. 3c atrofia vellositaria total. Atendiendo a las recomendaciones de la Sociedad Norteamericana de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica, el tipo 3 es indicativo de EC; el tipo 2 es sugestivo de EC y el tipo 1 es inespecífico. 14,17 Históricamente se pensaba que la EC era una afección rara que ocurría generalmente en niños caucásicos, siendo su presentación típica pérdida de peso y diarrea. Actualmente, desde la introducción de la serología, es una enfermedad común que afecta 1:100 a 1:300 personas sanas; la relación mujeres: hombres es 2-3:1. 6,8,10 En 1991 Richard Logan publicó su idea de un iceberg de la EC: la prevalencia se refiere al tamaño del témpano, mientras que el área por debajo de la línea del agua representa los casos no diagnosticados en una población dada en un punto del tiempo en particular. El área por encima del agua representa el número de casos Pág. 10/26
diagnosticados clínicamente. En Europa, por cada caso de enfermedad celíaca diagnosticado en base a sospecha clínica, habría muchos que permanecen sin diagnosticar, ya sea porque estaban latentes, silentes, mal diagnosticados o asintomáticos. La relación de la EC diagnosticada y no diagnosticada en Europa es de alrededor de 5:1 a 13:1. 3,13,22 Se cree que la enfermedad permanece subdiagnosticada en la mayoría de los países. 4,5,13 Figura del iceberg. Disponible en http://www.mednet.cl/link.cgi/medwave/ Cursos/pediatraynutricion06/2/3520 El tratamiento más efectivo es una dieta libre de gluten (DLG) estricta de por vida. Esto significa eliminar el trigo, el centeno y la cebada. La ingesta de avena, siempre y cuando sea pura es segura en un 95% de los casos. Todos estos alimentos se pueden sustituir por otros que están elaborados con harina de maíz o arroz, ya que son cereales están desprovistos de gluten. 6,8,15,17 Para ser eficaz, la aplicación de una dieta sin gluten tiene que respetar los hábitos alimentarios locales utilizando productos como el mijo (África), yuca o mandioca (América del Sur). 15 Aproximadamente un 70% de pacientes presentan una clara mejoría clínica, al cabo de 2 semanas de iniciada una DLG, dependiendo del grado de adherencia a la dieta, así como de la extensión de las lesiones intestinales que presente. Los niveles de a-ttg- IgA descienden en el seguimiento y se normalizan a los 6-12 meses de instaurada una DLG. 17 Se necesita una cuidadosa interpretación de los procedimientos diagnósticos realizados y un seguimiento periódico con determinaciones clínicas, analíticas y serológicas, así como la realización de un cuestionario dietético detallado. 18 La estrategia de tratamiento debería incluir también la educación para los médicos, enfermeras, dietistas, personal escolar, a las familias afectadas y la población general. Por último, la creación de grupos de apoyo al paciente pueden ofrecer un soporte psicológico valioso. Pág. 11/26
9. OBJETIVOS Objetivo General: Detectar la prevalencia de la enfermedad celíaca en grupos de riesgo y realizar un seguimiento a pacientes celíacos en tres puntos de referencia de la provincia de Misiones. Objetivos Específicos: Estimar la prevalencia de enfermedad celíaca a partir de la detección en población sintomática, oligosintomática y en población de riesgo. Caracterizar la edad, sexo y patrones de presentación de los celíacos en la población estudiada. Evaluar la adherencia a la dieta en tres centros de referencia de la provincia de Misiones. Describir las causas que inciden en los niveles de adherencia a la dieta. Pág. 12/26
10. MATERIALES Y MÉTODOS 10.1. Diseño Se realizó un estudio longitudinal y descriptivo en el que se investigó la enfermedad celíaca en individuos con sospecha clínica (existencia de síntomas y signos de la enfermedad o pertenecientes a grupos de riesgo ya sea por presentar enfermedad asociada o tener familiares afectados) que concurrieron o fueron derivados al Parque de la Salud de Posadas, Hospital SAMIC de Eldorado y Hospital SAMIC de Oberá, en la provincia de Misiones desde diciembre de 2012 a diciembre de 2013. 10.2 Población y muestra La provincia de Misiones se divide en las siguientes zonas de salud: zona Capital, zona Sur, zona Centro Paraná, zona Centro Uruguay, zona Norte Paraná y zona Noreste. La población accesible procedió de:1) Parque de la Salud donde funcionan el Hospital Escuela de Agudos Dr. Ramón Madariaga, Hospital de Pediatría Dr. Fernando Barreyro (HPPP) y Hospital Materno Neonatal (HMN), todos correspondientes a zona Capital y al nivel III de atención. El HPPP es el único Hospital de Pediatría de la provincia y recibe pacientes de 1 mes a 15 años y los Hospitales HMN y Escuela de Agudos reciben pacientes menores de 1 mes y mayores de 15 años respectivamente. 2) Hospital SAMIC de Eldorado (nivel III) es el hospital más importante de la zona Norte y 3) Hospital SAMIC de Oberá (nivel III) es el más importante de la zona Centro. Criterios de inclusión: niños, adolescentes y adultos con las siguientes características o sospechas clínicas. 1,8,10,11 - Forma típica/clásica: diarrea crónica y/o malabsortiva, pérdida de peso, desnutrición, distensión abdominal en niños. - Forma atípica/no clásica: constipación crónica, anemia, aftas orales, uñas quebradizas, dermatitis herpetiforme, caída de cabello, menarca tardía, menopausia precoz, abortos a repetición, baja estatura, trastornos del esmalte dental, parestesia, tetania, fatiga crónica, dolor abdominal crónico, fracturas óseas con traumas mínimos, osteopenia, osteoporosis, transaminasas elevadas. - Forma silente o asintomática o subclínica: hallazgo endoscópico. Sin signos o síntomas; o pertenecer a - Grupos de riesgo: familiares de 1º o 2º orden, diabetes tipo I, déficit selectivo de IgA, síndrome de Down y de Turner, síndrome de Sjögren, tiroiditis de Hashimoto, hipotiroidismo, alopecia areata, psoriasis, epilepsia, calcificaciones occipitales, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, artritis reumatoidea. Criterios de exclusión: debido a que dichos hospitales reciben población extranjera y de provincias vecinas fueron excluidos quienes no estén viviendo actualmente en la provincia de Misiones. Fueron también excluidos aquellos que no dieron su consentimiento informado para participar en el estudio. El tamaño de la muestra para el cálculo de prevalencia 19 fue 1473, suponiendo una prevalencia de 4%, un nivel de confianza de 95% y una precisión de 1%; estimando pérdidas de 15%, el tamaño muestral fue de 1733 individuos. Se consideró como población pediátrica a los menores de 15 años y población adulta a los mayores de 15 años. Pág. 13/26
La población celíaca se dividió en grupos de edad según lo establecido por el Sistema Nacional de Vigilancia en Salud (SIVILA): menores de 1, igual a 1, de 2 a 4, de 5 a 9, de 10 a 14, de 15 a 24, de 25 a 34, de 35 a 44, de 45 a 64 y más de 65 años. 10.3 Variables Se determinó en suero del paciente en ayunas, anticuerpos anti transglutaminasa tisular humana de tipo IgA (a-ttg-iga) por método de enzimoinmunoensayo (ELISA, kit Orgentec), realizándose la cuantificación con lector de placas Stat Fax 303 (Awareness) y dosaje de IgA total por método de inmunodifusión radial (Diffu-Plate, Biocientífica). Se consideró como valor de corte para a-ttg-iga > 10 U/ml. La serología se realizó exclusivamente en el laboratorio del HPPP de Posadas (laboratorio de referencia). A todo individuo con resultado de a-ttg-iga sérica > 10 U/ml o < a 10 U/ml con IgA total menor a 20 mg/dl, se invitó a realizar biopsia endoscópica de intestino delgado para confirmar el diagnóstico de EC. La endoscopia digestiva alta (EGD) se realizó con un gastroscopio Olympus 180 bajo anestesia general. La preparación para la gastroscopía consistió en 7-8 horas de ayuno y evaluación pre quirúrgica del anestesista. Se tomaron 4 muestras de segunda porción de duodeno y 2 muestras de bulbo. Se aplicaron los criterios histopatológicos de Marsh 16 para identificar los cambios en la mucosa intestinal, según el siguiente esquema: Tipo 0 Mucosa normal. Tipo 1 Lesión infiltrativa: aumento de linfocitos intraepiteliales a más de 30 por 100 enterocitos. Tipo 2 Lesión hiperplásica: tipo 1 + elongación de criptas. Tipo 3 Lesión destructiva: tipo 2 + atrofia vellositaria. 3a atrofia vellositaria parcial. 3b atrofia vellositaria subtotal. 3c atrofia vellositaria total. Atendiendo a las recomendaciones de la Sociedad Norteamericana de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica, se consideraron los tipos 2 y 3 indicativos de EC. 14,17 Las biopsias endoscópicas de pacientes pediátricos y adultos se realizaron en el Hospital Escuela de Agudos Dr. R. Madariaga de Posadas. A todos los enfermos celíacos detectados se les ofreció asesoramiento sobre alimentos y dieta sin gluten y se referenció a los grupos de autoayuda realizándose un seguimiento durante 6 meses por gastroenterólogo pediátrico o de adultos según correspondía. Se repitió la determinación de a-ttg-iga sérica a los 6 meses clasificándose a los pacientes según: Disminuye/ normaliza y Sin cambios. Para establecer el cumplimiento de la DLG se realizó una adaptación del cuestionario de Morisky y col. 18 : 1. Se olvida alguna vez de realizar la dieta? SI-NO (Evalúa incumplimiento no intencional, negligencia u olvido) 2. Cuando se encuentra bien, alguna vez interrumpe la dieta? SI-NO (Evalúa interrupción voluntaria) 3. Nunca se olvida de la dieta.si-no (Marcador de buena adherencia a la dieta) Se cuestionó acerca de las siguientes causas de la no adherencia: a) desconocimiento de productos libres de gluten: - conoce la etiqueta que indica alimento sin gluten? SI-NO - nombre 5 alimentos sin gluten b) escasos recursos (económicos): - le resulta costoso y fuera de su presupuesto comprar alimentos sin gluten? SI-NO Pág. 14/26
Se interrogó sobre: Concurrencia al grupo de autoayuda: SI NO Recibe subsidio: SI NO 10.4 Instrumentos o técnicas de recolección de datos Para mejorar la pesquisa de pacientes se realizaron charlas de capacitación al personal de atención primaria de la salud y hospitales Nivel I y II. Se confeccionaron dos planillas: una en la que se registraron los datos de identificación, variables de género, edad, demográficos y motivo de extracción de sangre (sospecha clínica) y otra para realizar el seguimiento, en la que se anotaron los síntomas, biopsia y valores de anticuerpos al momento del diagnóstico, datos antropométricos, resultados de los exámenes de control y cuestionario de adherencia a la dieta libre de gluten. 10.5 Plan de análisis de los resultados Se realizó el cálculo de prevalencia y sus IC 95%.Los datos fueron analizados utilizando el programa estadístico Statgrafhics Centurión propiedad de la Universidad Nacional de Misiones. Para la elaboración de los cuadros y gráficas Excel 2010. Se utilizó la prueba de Chi cuadrado o el Test exacto de Fisher según corresponda para identificar relaciones de dependencia entre variables cualitativas, considerando significativo un valor de p < 0,05. 10.6 Consideraciones éticas Para la participación en el estudio se solicitó a cada paciente el consentimiento informado aprobado por el comité de Ética del Hospital Dr. F. Barreyro y en caso de los niños a uno de los padres. Todos los pacientes con indicación de biopsia endoscópica, firmaron el consentimiento informado del procedimiento y la anestesia previo a la realización del mismo. Pág. 15/26
11. RESULTADOS En el período que abarcó el estudio se realizó la determinación de transglutaminasa IgA a 1755 individuos que concurrieron por sospecha de EC o a realizarse control de su enfermedad. De ellos 921 fueron pacientes pediátricos (492 mujeres/429 varones) y 834 adultos (613 mujeres/221 varones). La distribución de la población estudiada se muestra en la Figura 1. Fueron positivos para anticuerpos antitransglutaminasa recombinante humana clase IgA (> 10 U/ml) en su primera consulta, 90 pacientes. De éstos, 73 fueron confirmados por biopsia tipos Marsh 2 y 3; 2 resultaron Marsh 0 y 4 Marsh 1. No se realizaron endoscopia 11 pacientes, algunos por negación y otros por carecer de medios para trasladarse al lugar de realización del estudio. Se obtuvieron 10 pacientes con IgA < 20 mg/dl de los cuales 3 fueron diagnosticados celíacos, dos niños con Marsh 2 y un adulto con Marsh 3. Asistieron a los Servicios de Gastroenterología para control de enfermedad celíaca 57 personas con diagnósticos confirmados previamente. Prevalencia Considerando los casos confirmados por biopsia y los diagnosticados previamente (133 pacientes) se obtuvo una prevalencia de 7,58% (IC 95% 6,32-8,84) y considerando todos los casos con serología positiva y los de diagnóstico previo (147 pacientes), se halló 8,38% (IC 95% 7,06-9,67). La prevalencia en niños confirmados por biopsia fue 8,25% (IC 95% 6,44-10,06) y en adultos 6,83% (IC 95% 5,09-8,57), p = 0,78. En la Figura 2 se muestra la distribución de la población celíaca en los departamentos de la provincia de Misiones. Caracterización de la edad, sexo y patrones de presentación de los celíacos en la población estudiada. Los celíacos diagnosticados abarcaron un rango etario entre 1 y 65 años y la mayor población se encontró en el grupo etario de 5 a 9 años (Figura 3) con una proporción mujeres:hombres de 2:1. Los casos positivos hallados en la población pediátrica fueron en su mayoría por síntomas clásicos. La presencia de síntomas no clásicos caracterizó a la población adulta (Figuras 4 y 5). Se encontró una alta proporción de celíacos como grupos de riesgo, cuya búsqueda se centró en los familiares. Se diagnosticaron como celíacos 10 personas por tener un familiar de primer orden celíaco, 5 pacientes hipotiroideos, 4 niños diabéticos tipo 1 y 2 niños con síndrome de Down. Se hallaron 11 familias cuyos integrantes (hasta 5 en una familia), padre/madre-hijo o hermanos eran celíacos. En los nuevos diagnosticados la tasa de familiares de primer grado con enfermedad celíaca fue de 15%. Se destaca la gran proporción de pacientes clasificados con atrofias vellositarias (91%) que comprende a la lesión Marsh tipo 3. Evaluación de la adherencia a la dieta sin gluten Al realizar el cuestionario adaptado de Morisky y col. a la población diagnosticada durante el período que duró el estudio, se encontró que el 82% de los pacientes no cometió negligencia u olvido, un 70% no interrumpió voluntariamente la dieta y 67% tuvo una buena adherencia a la dieta sin gluten. La falta de cumplimiento fue involuntaria en el 18% de los pacientes (Tabla 1). Debido a que las personas fueron entrevistadas al asistir al control de los 6 meses de DLG, en el período que duró el estudio pudieron ser entrevistadas 48 personas. Pág. 16/26
Causas que inciden en los niveles de adherencia a la dieta. La falta de reconocimiento de la etiqueta que indica alimento sin gluten no se encontró como causa de no adherencia ya que el 100% de los pacientes o sus padres dijo conocerla. Respecto a los alimentos utilizados en la dieta libre de gluten por los celíacos encuestados fueron nombrados principalmente: panificados sin gluten (17%), carnes/pescado/pollo, frutas y arroz (15%), galletas de arroz y alimentos con sello o etiqueta libre de gluten (10%), leche y vegetales (6%), legumbres y polenta (3%). El 96,5% respondió que le resultó costoso y fuera de su presupuesto comprar alimentos sin gluten. El 82% de los pacientes disminuyó o normalizó los valores de a-ttg-iga a los 6 meses de iniciada la DLG. Para identificar se existía dependencia entre la disminución o normalización de los anticuerpos y la concurrencia de los pacientes al grupo de autoayuda o la recepción de subsidio del estado, se realizó una prueba de Chi cuadrado, la cual no resultó significativa. Pág. 17/26
12. TABLAS Y GRÁFICOS Figura 1. Distribución de la población total estudiada por departamentos de la provincia de Misiones. San Javier 0% San Ignacio 4% San Martín 1% San Pedro 1% sin domic 3% 25 de Mayo Alem 1% 2% Apóstoles 3% Cainguas 2% Candelaria 1% Oberá 16% Montecarlo 1% Manuel Belgrano 1% Iguazú 1% Guaraní 2% Eldorado 8% Conc Sierra 0% Capital 52% Figura 2. Distribución de la población celíaca por departamentos de la provincia de Misiones Pág. 18/26
San Ignacio 7% San Javier 0% Montecarlo 1% Manuel Belgrano 1% Iguazú 3% Guaraní 1% Eldorado 3% Conc Sierra 5% San Pedro 1% Oberá 10% San Martín25 de Mayo 3% 1% Capital 52% Alem 3% Apóstoles 8% Cainguas 1% Candelaria 0% Figura 3. Número de individuos celíacos en diferentes grupos etarios. 30 25 20 15 10 5 0 <1 =1 2 a 4 5 a 9 10 a 14 15 a 24 25 a 34 45 a 64 > 65 Pág. 19/26
Figura 4. Proporciones de pacientes pediátricos diagnosticados según características o sospechas clínicas. clásicos no clásicos silentes 12% 12% 76% Figura 4. Proporciones de pacientes adultos diagnosticados según características o sospechas clínicas. 30% 35% clásicos no clásicos silentes 35% Tabla 1. Cuestionario para establecer el cumplimiento de la dieta libre de gluten en la población diagnosticada durante el período estudiado. Se olvida alguna vez de realizar la dieta? Cuando se encuentra bien, alguna vez interrumpe la dieta? Nunca se olvida de la dieta SI NO SI NO SI NO 18 % 82 % 30 % 70 % 33 % 67 % Pág. 20/26
13. DISCUSIÓN El reporte actual describe un estudio multicéntrico para establecer la prevalencia de enfermedad celíaca en la provincia de Misiones donde hasta el momento no se disponen de datos sobre la extensión de esta entidad. Esta investigación se realizó mediante una búsqueda activa de casos entre individuos con sospecha clínica de EC. La prevalencia hallada en esta población es alta (7,58%, IC 95% 6,32-8,84), semejante a un estudio realizado en Cuba que reporta una prevalencia de 8,9% en pacientes con síntomas clínicos. 20 Fasano y col. 21 en un estudio multicéntrico realizado en Estados Unidos informan una menor prevalencia: 3,54% en población de riesgo y sintomática. La mayor proporción encontrada en zona Capital se debería en parte a la mayor densidad poblacional pero también a la dificultad en reconocer la enfermedad por los médicos generalistas en otras zonas de la provincia. La continuación de la capacitación a los centros de atención primaria de salud iniciada durante este estudio podrá colaborar con un mejoramiento de la pesquisa de enfermedad celíaca e incluirla en el diagnóstico diferencial de muchos procesos no sólo digestivos, sino también extra-intestinales. Si bien la prevalencia en niños y adultos fue semejante, la mayor frecuencia se encontró en el grupo etario de 5 a 9 años seguido del grupo 10 a 14 años, lo que concuerda con un estudio realizado en 5 distritos urbanos de nuestro país en población general 22 ; esto indica que la enfermedad celíaca es frecuentemente hallada en niños y adolescentes. La relación mujeres: hombres encontrada concuerda con la bibliografía. 3,5,22-24 Nuestros hallazgos en familiares de primer grado (15%) al igual que lo obtenido por varios autores, 2,5,15,23 resaltan la alta importancia de la predisposición genética como factor de riesgo. El National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement on Celiac Disease 4 reporta una prevalencia de 4 a 12% y Fasano Catassi 23 10 a 15%. Es de particular interés la alta tasa de afectados con desordenes comunes como diabetes tipo 1 (4,6%), síndrome de Down (2,3%) y enfermedades tiroideas (5,8%) datos semejantes a los hallados en la literatura. 2,5,15,23 Los familiares de enfermos celíacos y los pacientes con enfermedades asociadas son considerados grupos de riesgo ya que su asociación se produce con una frecuencia superior a la esperada y constituyen una población en la que hay que mantener un alto grado de sospecha. Se destaca la gran proporción de pacientes clasificados con atrofias vellositarias (91%) que comprende a la lesión Marsh tipo 3. Datos similares fueron obtenidos por Mora y col. 22 (90,9%) en Argentina. Constituye un reto detectar la enfermedad celíaca precozmente para poder evitar las consecuencias del daño persistente al intestino, controlar el crecimiento en los niños y evitar algunas de las complicaciones que el enfermo celíaco sin tratamiento puede presentar a mediano y largo plazo como hipoesplenismo, insuficiencia pancreática exocrina, osteoporosis, crisis celíaca, yeyunoileítis ulcerativa crónica, sobrecrecimiento bacteriano, linfoma no Hodgkin o adenocarcinomas del intestino delgado. 2 La adherencia a la dieta sin gluten es un tratamiento eficaz y seguro para controlar la EC y evitar complicaciones severas. 2,3,5,6,8,23 Al evaluar la adherencia a la dieta sin gluten mediante la adaptación del cuestionario de Morisky y col 18,25 en la población diagnosticada durante el estudio, se encontró altamente satisfactoria; solo18% no la cumplió por negligencia u olvido, resultados semejantes a lo encontrado por Casellas y col. 18 (17,3%). Nuestros datos de adherencia a la DLG (82%) son algo mayores que los obtenidos en la encuesta de aceptabilidad global de la dieta sin gluten en las personas que concurren a las reuniones de los grupos de autoayuda realizada por Cueto Pág. 21/26
Rua y col. 26 (70%) probablemente porque nuestros pacientes solo tenían 6 meses de dieta posterior al diagnóstico. La falta de adherencia a la dieta libre de gluten estricta a largo plazo, es la principal razón de la enfermedad mal controlada en adultos como se ha demostrado en estudios mediante biopsia intestinal 27. Estos estudios demostraron también que el laboratorio y la información clínica son el mejor marcador de control de la enfermedad celíaca, de bajo costo, no invasivo, tiene fuerte correlación con el daño intestinal y se recomienda como medida de cumplimiento de la adherencia. 27,28 El principal problema para poder mantener la dieta libre de gluten sería el alto costo de los alimentos, hallazgo semejante a lo reportado por Butterwortha y col. 28 Al observar la distribución de los alimentos en sus dietas, se puede ver una pobre variedad de comestibles utilizados para preparar sus comidas. Los pacientes necesitarían un soporte nutricional para incrementar la variación en la selección de los mismos. Si bien no se encontró relación significativa entre la mejoría en los valores de a-ttg-iga a los 6 meses según si concurrían o no al grupo de autoayuda, a los pacientes se les recomienda asistir a las sociedades de celíacos para obtener una mejor contención y facilitarles una vida sin gluten. Conclusiones La prevalencia de enfermedad celíaca hallada a partir de la detección en población con síntomas clásicos, no clásicos y en grupos de riesgo fue alta. La adherencia a la dieta libre de gluten durante el periodo que duró el seguimiento fue satisfactoria, aunque el alto costo de los alimentos podría afectar su mantenimiento de por vida. Pág. 22/26
14. RELEVANCIA DE LA INVESTIGACIÓN 14.1 RELEVANCIA PARA POLÍTICAS / INTERVENCIONES CLÍNICAS O SANITARIAS El presente estudio demuestra la alta prevalencia de la enfermedad celíaca en nuestra región; esta información permitiría a las autoridades sanitarias reformular la estructura de los hospitales con Servicio de Gastroenterología proveyendo a los mismos de modernas equipos endoscópicos ya que esta carencia actual retrasa el diagnóstico. Las intervenciones también podrían incluir mejorar el acceso a los alimentos e implementar sistemas adecuados de contención psicológica, emocional y/o social para el paciente y su familia 14.2 RELEVANCIA PARA LA FORMACIÓN DE RECURSOS HUMANOS EN SALUD Es necesario fortalecer los recursos humanos existentes a través de programa de formación continua y aumentar los esfuerzos para la sospecha clínica y detección temprana en atención primaria de la salud. El grupo de trabajo formado podrá colaborar con la elaboración protocolos de detección precoz y seguimiento de los enfermos celíacos y lograr que todos los profesionales del equipo de salud puedan recibir las herramientas necesarias para poder realizar un diagnóstico oportuno de la enfermedad y ante la presencia de cualquiera de los síntomas y factores de riesgo y con la aparición de uno solo de ellos, soliciten la determinación serológica de anticuerpos antitransglutaminasa tipo IgA. 14.3 RELEVANCIA PARA LA INVESTIGACIÓN EN SALUD Debido a la alta prevalencia encontrada se propone estudiar también otros grupos poblacionales no alcanzados por este estudio como la comunidad de pueblos originarios existente en Misiones. Para abordar mejor la problemática de la EC en nuestra región, realizar seguimientos sistemáticos de la adherencia a la dieta libre de gluten. Se propone realizar estudios de biología molecular u otros marcadores serológicos para validar el diagnóstico en aquellos pacientes con resultados de anticuerpos séricos y biopsias en zonas grises. Pág. 23/26
15.REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1- Ludvigsson JF, Leffler DA, Bai JC, Federico Biagi F,Fasano A et. al. The Oslo definitions for coeliac disease and related terms. Gut (2012). doi:10.1136/gutjnl-2011-301346. 2- Diagnóstico precoz de la enfermedad celíaca Rev Pediatr Aten Primaria. 2000;11:175-188. 3- Bai J,Vázquez H, Smecuol E, Bonorino Udaondo C y Planzer M. Enfermedad celíaca. Rev. Med. Clin. Condes 2008;19(4)371-380. 4- McManus R and Kelleher D. Celiac Disease-The Villain Unmasked? N Engl J Med348 2003; 25: 2573-2574. 5- Green P and Cellier C.Celiac Disease. N Engl J Med 2007; 357: 1731-1743. 6- Bai J, Zeballos E, Fried M, Corazza G, Schuppan D,Farthing M et. al.world Gastroenterology Organisation Practice Guidelines: Enfermedad celíaca. http://www.worldgastroenterology.org/celiac-disease.html 7- National Institutes of Health (NHI). Consensus Development Conference Statement on Celiac Disease, June 28 30, 2004. Gastroenterology 2005;128:S1 S9. 8- Guía de práctica clínica sobre diagnóstico y tratamiento de la enfermedad celíaca en el primer nivel de atención. Ministerio de Salud. Argentina.2011 9- Casellas Jordá F, Malagelada Benaprés J. Claroscuros en la enfermedad celíaca. Rev Esp Enferm Dig 2008;100 (1):1-4. 10- Wilches Luna A, Gómez López de Mesa C. Enfermedad celíaca en niños Rev Col Gastroenterol / 25 (2) 2010: 204-213. 11- Hill ID, Dirks MH et al. Guideline for the diagnosis and treatment of celiac disease in children: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology,Hepatology and Nutrition.J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005. 40(1):1-19. 12- Husby S, Koletzko S et al. ESPGHAN Guidelines for Diagnosis of Coeliac Disease. JPGN 2012;54 (1). 13- Maki M et al. Prevalence of celiac disease among childrenin Finland. N Engl J Med 2003;348:2517-2524. 14- Villar Rodríguez JL. Estudioanatomopatológico. http://www.madrid.org/cs/ Satellite?blobtable=MungoBlobs&blobcol=urldata&blobkey=id&blobwhere=1181212 900216&ssbinary=true&blobheader=application%2Fpdf. 15- Fasano A, Araya M, Bhatnagar S et al. Federation of International Societies of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. Consensus Report on Celiac Disease Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2008; 47:214 219. 16- Marsh MN: Gluten, mayor histocompatibility complex, and the small intestine: A molecular and inmunobiologic approach to the spectrum of gluten sensitivity ( celiac sprue ) Gastroenterology 1992, 102: 330-354. 17- Rodríguez Sáez L. Enfermedad celíaca. Inf Ter Sist Nac Salud 2010; 34: 49-59. 18- Casellas F,López Vivancos J and Malagelada J. Current epidemiology and accessibility to diet compliance in adult celiac disease. Rev Esp Enferm Dig 2006; 98(6): 408-419. 19- Pita Fernández, S. Determinación del tamaño muestral. Cad Aten Primaria 1996; 3: 138-14. 20- Galván Cabrera JA, Epidemiología comparada de la EC. Reconocimiento del celíaco dentro de la población de pertenencia. Rev Cub Aliment Nutr 2010;20(2 Supl 1):S21- S25. Pág. 24/26
21- Fasano A, Berti I, Gerarduzzi T, Not T,Colletti R, Drago S et al. Prevalence of Celiac Disease in At-Risk and Not-At_Risk Groups in the United States. Arch Intern Med 2003;163:286-292. 22- Mora M,Litwin N,Toca M, Azcona M, Solís Neffa R, Ortiz G. Prevalencia de Enfermedad Celíaca: estudio multicéntrico en población pediátrica en cinco distritos urbanos de Argentina. Rev Argent Salud Pública 2010; 1 (4):27-31. 23- Fasano A y Catassi C. Celiac disease. N Engl J Med 2012;367:2419-2426. 24- Giménez S, Isola M, Boerr L, Luna P y Mohaidle A. Enfermedad Celíaca en el adulto. Prevalencia en una población de riesgo. Estudio descriptivo y retrospectivo de pacientes del Hospital Alemán de Buenos Aires. http://www.serceliaco.com.ar/img/enfermedad_celiaca_en_el_adulto. 25- Morisky D, Gren L. and Levine D. Concurrent and Predictive Validity of a Selfreported Measure Medication Adherence. Medical Care 1986 ;24(1):67-74. 26- Cueto-Rúa E, Guzmán L, Zubiri C, Nanfto GI, Urrutia MI, Mancinelli L. Análisis de aceptabilidad, aspectos culturales e impacto personal del diagnóstico. En Rodrigo L y Peña AS, editores. Enfermedad celíaca y sensibilidad al gluten no celíaca. Barcelona, España: OmniaScience; 2013;.407-431. 27- Ciacci C, Cirillo M, Cavallaro R, Mazzacca G.Long-term follow-up of celiac adults on gluten-free diet: prevalence and correlates of intestinal damage. Digestion 2002;66(3):178-185. 28- Butterwortha J, Banfieldb L,Iqbala T,Coopera B. Factors relating to compliance with a gluten-free diet in patients with coeliac disease: comparison of white Caucasian and South Asian patients Clinical Nutrition 2004;23: 1127 1134. Pág. 25/26
16.ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS EC: Enfermedad Celíaca ttg: Transglutaminasa tisular a-ttg-iga: anticuerpos anti transglutaminasa tisular humana de tipo IgA EMA: Anticuerpos Antiendomisio IgA: Inmunoglobulina A HLA: Antígenos Leucocitario Humanos ELISA: Enzimo inmuno ensayo. DLG: Dieta libre de gluten EGD: Endoscopía digestiva alta HPPP: Hospital Provincial de Pediatría Dr F. Barreyro HMN: Hospital Materno Neonatal SIVILA: Sistema Nacional de Vigilancia en Salud Pág. 26/26