Inmunidad y Cáncer Fernando Darío Cuello Carrión Profesional Adjunto CPA-CONICET Laboratorio de Oncología Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo (IMBECU) Centro Científico Tecnológico Mendoza (CCT-Mza) Vice-Presidente Fundación Argentina para la Investigación del Cáncer (FAIC)
Inmunología Tumoral 1904 Paul Erlich 1er hipótesis sobre la posibilidad de que un sistema de defensas inhiba el crecimiento tumoral. Defensa contra lo no propio. Gross (1950). Foley (1953). 1eras evidencias experimentales. Antígenos Tumorales Específicos TSAs
Los tumores transplantables generan una respuesta inmune específica
Antígenos Tumorales TSAs (tumor-specific Ags o Ags específicos de tumores): ausentes en células normales pero expresados en células tumorales (productos de mutaciones, deleciones, translocaciones o inserciones virales). TAAs (tumor-associated Ags o Ags asociados a tumores): también presentes en células normales pero expresados en forma aberrante en células tumorales (ej: tirosinasa -melanocitos, melanomas-, MAGE -testículo normal, 40% de melanomas, 20% tumores de mama, 30% adenocarcinomas de pulmón-, CEA, α-fetoproteína -Ags oncofetales-, Ags de diferenciación).
Teoría de la Vigilancia Inmunológica McFarlane Burnet, Lewis Thomas (1960-70) En un individuo se generan constantemente células malignas, las cuales son reconocidas como no propias por el huésped. El sistema inmune reconoce y, posteriormente, elimina dichas células transformadas.
Evidencias que apoyan la Teoría de la Inmunovigilancia Mayor incidencia de tumores en el período neonatal y en la vejez. Regresiones tumorales espontáneas. Presencia de infiltrados linfoides peri- e intra-tumorales. Respuestas inmunes específicas mediadas por células T. Mayor incidencia de tumores en estados de depresión inmune inducida.
Evidencias que contradicen la Teoría de la Inmunovigilancia Los ratones mutantes nude no presentan mayor incidencia de tumores que los animales normales. Con excepción de los linfomas, no se encontró una tasa mayor de carcinomas en pacientes inmunodeprimidos. La mayoría de los tumores espontáneos analizados no presentan inmunogenicidad detectable.
Inmunoestimulación del Cáncer Richmond Prehn (1971) Niveles intermedios de una respuesta inmune antitumoral podrían estimular, más que inhibir, el desarrollo de algunos tipos de tumores (ciertos tumores de mama).
Inmunoestimulación del Cáncer 1974 Osías Stutman encuentra igual frecuencia de tumores en animales nude y wild-type : se abandona en forma transitoria a lateoría de la Inmunovigilancia. 1980-1990 Resurgimiento de la Teoría de la Vigilancia Inmunológica: animales KO para RAG -1/2-, para IFNγR, parastat-1, dobles KO granzimas/fas. 1990-presente Identificación de los probables MECANISMOS DE ESCAPE. 2002 TEORÍA DE LA INMUNOEDICIÓN DE TUMORES.
Las Tres E de la Inmunoedición Dunn, Immunity 2004, 21:137.
La Respuesta Inmune
Mecanismos Inmunes Efectores Antitumorales Respuesta Inmune Específica Anticuerpos: Citotoxicidad mediada por complemento. Opsoninas. Citotoxicidad celular dependiente de Ac (ADCC). Inmunidad Celular: Linfocitos T citotóxicos. Células asesinas activadas por linfoquinas (LAK) y células TIL. Citotoxicidad celular dependiente de Ac(ADCC).
Mecanismos Inmunes Efectores Antitumorales Respuesta Inmune Inespecífica Células NK. Macrófagos Activados. Células NKT.
Evasión Tumoral de la Respuesta Inmune Mecanismos relacionados con la expresión de antígenos tumorales Falta de antigenicidad. Desprendimiento de antígeno. Modulación antigénica. Enmascaramiento de moléculas de superficie. Mecanismos relacionados con la expresión de moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad de clase I y II
Evasión Tumoral de la Respuesta Inmune Inducción de Tolerancia Presentación de antígenos en forma tolerogénica. Antígenos propios en contacto con el SI durante el desarrollo. Factores Inmunosupresores Anticuerpos Supresores: ciertos Acs IgGs, específicos para antígenos tumorales y sin capacidad de fijar complemento. Factores Supresores: Prostaglandinas, TGF-β, factores liberados por linfocitos Tγδ activados in vivo por el tumor.
Inmunoterapia Inmunoterapia Pasiva Terapia con anticuerpos. Transferencia celular adoptiva.
Finn, N Engl J Med 2008;358:2704-15.
Inespecífica Inmunoterapia Inmunoterapia Activa Productos biológicos o bacterias: MDP, BCG Citoquinas: IFN-γ, IL-2, IL-12 Drogas: levamisol, ciclofosfamida Transfección de genes de citoquinas o de moléculas coestimuladoras.
Específica Inmunoterapia Inmunoterapia Activa Célula tumoral + hapteno (DNP). Célula tumoral muerta o inactivada. Célula tumoral + genes de citoquinas o de moléculas coestimuladoras. Ags tumorales. Ags tumorales + células dendríticas (APCs). Gen del Ag tumoral + células dendríticas (APCs).
Inmunoterapia con Hsps Srivastava, Nature Rev Inmunol, 2002.
Inmunoterapia con Hsps Vitespen (formerly Oncophage ) is a HSPs-based vaccine Pramod Srivastava Giorgio Parmiani Srivastava, Nature Rev Inmunol, 2002.
Este nuevo abordaje terapeútico involucra: a) La purificación de Ags tumorales mediante el uso de una columna cromatográfica con hidroxiapatita (HA) [Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH 2 )], b) La utilización de la HA como medio de atracción al sitio de inyección de células presentadoras de antígenos profesionales (APCs), y c) El uso de HA como vector para presentar, in vivo, a los Ags tumorales y adyuvantes a las APCs (la vacuna estaba compuesta por al menos 2 Hsps con péptidos, chaperoneados, proteínas no-identificadas provenientes del sistema de membranas celulares y partículas de HA).
Immunoterapia con Vacunas Qué es lo que buscamos/deseamos?: Ags sobre la superficie celular y/o en las membranas celulares (purificación de membranas) Carriers/adyuvantes endógenos, autólogos que faciliten la presentación de Ags (HA, Hsps) Un buen sistema de distribución (carriers/adyuvantes) que también ayude en la purificación (HA) Blanco: la vacuna debería estimular la inmunidad celular contra el tumor actúando primero sobre las APCs especializadas: monocitos, macrófagos, células de Langerhans, de Küpper y dendríticas. Qué es lo que NO buscamos/deseamos: Sobrecargar al SI. Moléculas provenientes del tumor que promuevan el desarrollo tumoral: factores angiogénicos, de crecimiento o moléculas que inhiban a la respuesta immune.
Pre-Vacuna Vacuna, 15 días Vacuna, 30 días Vacuna, 60 días Vacuna, 90 días Vacuna, 180 días
PreVac PostVac PreVac PostVac H&E NK (CD57) LT (CD43) Mø (CD68) (CD45RO) LB (CD20) Leuk (CD15)
Conclusiones 1.-En este estudio piloto, la autovacuna testeada mostró una muy baja toxicidad (eritema, con o sin pápula y dolor en el sitio de la inyección. En 1 paciente se notó una sofocación moderada). 2.-Las dosis-esquemas del tratamiento fueron testedas exitosamente. 3.-Algunos tumores mostraron una respuesta biológica efectiva (mama, riñón, gliomas). 4.-Estos resultados apoyan el comienzo de un ensayo clínico fase I/II con tipos tumorales específicos. Agradecimientos 1.- A los oncólogos (W. Villalobos, F. Gago, V. Chávez, ). 2.- A los pacientes. 3.- A los colaboradores y técnicos. Ciocca, Frayssinet, Cuello-Carrión, Cell Stress & Chaperones 2007
CCT-Mendoza