Radioterapia posmastectomía y supervivencia en las mujeres ancianas con cáncer de mama

VOLUMEN 9 NÚMERO 2 ABRIL 2007 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY O R I G I N A L R E P O R T Radioterapia posmastectomía y supervivencia en las mujeres ancianas con cáncer de mama Benjamin D. Smith, Bruce G. Haffty, Arti Hurria, Deron H. Galusha y Cary P. Gross Departamentos de Radiología Terapéutica y Medicina Interna, Yale University School of Medicine, New Haven, TC, Departamento de Oncología Radioterápica, University of Medicine and Dentistry New Jersey- Robert Wood Johnson Medical School, New Brunswick, NJ, y Departamento de Medicina, Memorial-Sloan Kettering Cancer Center, Nueva York, NY. Enviado el 20 de marzo de 2006; aceptado el 10 de agosto de 2006. Financiado por el American Society of Clinical Oncology Young Investigator Award and Oncology Career Development Award, la Breast Cancer Research Foundation, los Beeson Career Development Awards (K23 AG026749-01 y 1 K08 AG24842) y el Claude D. Pepper Older Americans Independence Center at Yale University (P30AG21342). La declaración de posibles conflictos de intereses y las contribuciones de los autores figuran al final de este artículo. Dirección para la solicitud de separatas: Benjamin D. Smith, MD, 2200 Berquist Dr, Ste 1, Lackland Air Force Base, TX 78236-9908; correo electrónico: bensmith@ alumni.rice.edu. 2006 por la American Society of Clinical Oncology 0732-183X/06/2430-4901/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2006.06.5938 R E S U M E N Objetivo Los ensayos clínicos indican que la radioterapia posmastectomía (RTPM) mejora la supervivencia de las mujeres menores de 70 años con cáncer de mama de alto riesgo. Sin embargo, en las de 70 años o más, se desconocen los efectos beneficiosos de la RTPM. Dado que algunos datos recientes señalan la posibilidad de que determinados tratamientos adyuvantes adecuados para mujeres más jóvenes sólo sean ligeramente beneficiosos para las ancianas, tratamos de determinar si la RTPM mejora la supervivencia en las mujeres ancianas con cáncer de mama. Métodos Utilizando la base de datos SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results)-Medicare que abarca de 1992 a 1999, identificamos 11.594 mujeres de 70 años o más tratadas mediante mastectomía por un cáncer de mama invasor. Un modelo de riesgos proporcionales ajustado respecto a covariables clinicopatológicas analizó si la RTPM se asoció a una mejoría de la supervivencia global en las pacientes de riesgo bajo (T1/2 N0), intermedio (T1/2 N1) y elevado (T3/4 o N2/3). Resultados Un total de 502 (7%) de 7.416 pacientes de riesgo bajo, 242 (11%) de 2.145 de riesgo intermedio y 785 (38%) de 2.053 de riesgo elevado recibieron RTPM. La mediana del seguimiento fue de 6,2 años. En las pacientes de riesgo bajo e intermedio, la RTPM no se asoció a supervivencia. En las de riesgo elevado, la RTPM se asoció a una mejoría significativa de la supervivencia (razón de riesgos, 0,85; IC del 95%, 0,75 a 0,97; P =0,02). La supervivencia ajustada a los cinco años fue del 50% en las pacientes no tratadas con RTPM ni quimioterapia, del 56% en las tratadas exclusivamente con RTPM, del 57% en las tratadas exclusivamente con quimioterapia y del 59% en las tratadas con RTPM y quimioterapia. Conclusiones La RTPM se asocia a una mejoría de la supervivencia en las mujeres ancianas con cáncer de mama de alto riesgo. Se necesitan ensayos clínicos aleatorizados con urgencia para confirmar esta observación y definir las estrategias terapéuticas óptimas en este grupo de pacientes. J Clin Oncol 24:4901-4907. 2006 por la American Society of Clinical Oncology INTRODUCCIÓN Las mujeres de 70 años o más suponen una tercera parte de los diagnósticos de cáncer de mama 1 y representan una población en rápido crecimiento 2. No obstante, las mujeres ancianas han estado considerablemente infrarrepresentadas en los ensayos clínicos sobre el cáncer de mama 3-9 y, en consecuencia, las estrategias terapéuticas para estas mujeres se han extrapolado a partir de los ensayos clínicos realizados en mujeres más jóvenes. Por ejemplo, debido a que los ensayos clínicos han indicado que la radioterapia posmastectomía (RTPM) mejora la supervivencia de las mujeres más jóvenes con cáncer de mama de riesgo intermedio y elevado 3-7,10, el uso de RTPM se contempla en las ancianas con cáncer de mama de riesgo intermedio y se recomienda con frecuencia en las de alto riesgo 11,12. Sin embargo, algunos datos recientes señalan la posibilidad de que la edad en el momento del diagnóstico influya notablemente en la evolución natural del cáncer de mama 13-18 y, por consiguiente, es posible que determinados tratamientos adyuvantes que resultan adecuados para las mujeres más jóvenes sólo sean ligeramente beneficiosos para las ancianas 18. En con- Journal of Clinical Oncology, Vol 24, N.º 30 (Octubre 20), 2006: pp 4901-4907 61

Smith y cols. secuencia, los efectos beneficiosos del tratamiento adyuvante han de evaluarse con ojo crítico en poblaciones ancianas y no pueden extrapolarse sencillamente a partir de estudios efectuados en mujeres más jóvenes. Por consiguiente, utilizamos la base de datos SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results)-Medicare para determinar si la RTPM adyuvante se asoció a un efecto beneficioso sobre la supervivencia en las mujeres ancianas con riesgo bajo, intermedio y elevado de recidiva tras una mastectomía. La base de datos SEER-Medicare resulta ideal para investigar esta cuestión, ya que contiene una muestra representativa de pacientes oncológicos de edad avanzada, información clinicopatológica detallada con respecto al cáncer índice y seguimiento a largo plazo. MÉTODOS Origen de los datos La base de datos SEER-Medicare del National Cancer Institute recoge los casos nuevos de neoplasias malignas en los beneficiarios de Medicare residentes en 11 regiones geográficas que suponen el 14% de la población de EEUU 19,20. Muestra del estudio Entre 1992 y 1999, se diagnosticó de cáncer de mama a 60.717 mujeres de 70 años o más en la cohorte SEER-Medicare. Los criterios de exclusión clínicos fueron los siguientes: componente no invasor (n = 6.679), histología no coherente con un origen epitelial (n = 1.355), falta de confirmación anatomopatológica (n = 1.791), metástasis a distancia (n = 3,332), antecedentes de neoplasia maligna previa (n = 1.706), enfermedad bilateral (n = 51), sin tratamiento con mastectomía (n = 31.329) y tratamiento con quimioterapia neoadyuvante (n = 527), lo que dejó 24.829 que cumplieron todos los criterios clínicos. De ellas, 16.486 contaban con información completa relativa a las variables clinicopatológicas clave (exclusiones: 1.479 tamaño del tumor desconocido, 3.101 estado ganglionar desconocido, 5.656 estado relativo al receptor de estrógenos [RE] o de progesterona [RP] desconocido y 264 estadio histórico SEER desconocido). También se excluyó a las pacientes con un segundo cáncer de cualquier tipo diagnosticado con una diferencia inferior a 9 meses con respecto al cáncer de mama índice (n = 748), dado que los registros de facturación no podían discriminar entre los procedimientos realizados por el cáncer índice y por el segundo cáncer. También se excluyó a las pacientes con registros Medicare insuficientes (976 sin cobertura de parte A y B, 3.446 sin cobertura de pago por servicio que abarcaba un intervalo comprendido entre 12 meses antes y 9 meses después del diagnóstico), lo que dejó un total de 11.594 para el análisis. Criterios de valoración El criterio de valoración principal fue la supervivencia global calculada según el método de Kaplan-Meier. No se incluyó la mortalidad específica por cáncer de mama como criterio de valoración dada su validez cuestionable según lo comunicado por el SEER 21. Variables relacionadas con el tratamiento La cirugía se determinó a partir de la base de datos SEER y las reclamaciones a Medicare (Mastectomía: códigos de procedimiento de la Clasificación Internacional de Enfermedades-9 [CIE-9] 85.41, 85.42, 85.43, 85.44, 85.45, 85.46, 85.47, 85.48; códigos de terminología actual relativa a procedimientos [CPT] 19.180, 19.182, 19.200, 19.220, 19.240) 20,22-25. La intervención quirúrgica más extensa comunicada por SEER o Medicare durante los nueve primeros meses después del diagnóstico se consideró la cirugía definitiva. El tratamiento con radioterapia se determinó utilizando la base de datos SEER y las reclamaciones a Medicare (códigos de procedimiento CIE-9 92.21 a 92.27 y 92.29; códigos diagnósticos CIE-9 V58.0, V66.1, V67.1; códigos CPT 77401 a 77525 y 77761-77799; códigos de centros por ingresos 0330 y 0333) 20,23-27. Se consideró que las pacientes habían recibido radioterapia en caso de que SEER o Medicare comunicaran el tratamiento con radioterapia durante los nueve primeros meses después del diagnóstico. El tratamiento con quimioterapia durante los seis primeros meses después del diagnóstico se determinó a partir de las reclamaciones a Medicare (código de procedimiento CIE-9 99.25; códigos diagnósticos CIE-9 V58.1, V66.2, V67.2; códigos CPT 96.400-96.549; códigos HCPCS J9000-J9999, Q0083-Q0085; códigos de centros por ingresos 0331, 0332, 0335) 28,29. No se describe el tratamiento endocrino adyuvante. Variables relacionadas con la paciente Entre las características de las pacientes cabe citar la edad en el momento del diagnóstico, raza, año de diagnóstico, estado civil 30,31, registro SEER, residencia urbana/rural, mediana de la renta según el sector censal o código postal 21, porcentaje de adultos del sector censal o código postal con educación menor de 12 años 21 y número de visitas médicas en días independientes que abarcaban un intervalo previo al diagnóstico de entre 12 meses y un mes 32. Se calculó un índice de comorbilidad de Charlson modificado 33-35 utilizando las reclamaciones de la parte A y B que abarcaban un intervalo previo al diagnóstico de entre 12 meses y un mes. A fin de incrementar la especificidad, sólo se incluyeron los códigos diagnósticos de la parte B en caso de aparecer más de una vez durante un intervalo de tiempo superior a 30 días o también en las reclamaciones de la parte A 36,37. Se incluyó la recepción de la vacuna antigripal (código diagnóstico CIE-9 V0481; código CPT 90.658; código HCPCS G0008) porque se ha demostrado que reduce la mortalidad y también es un marcador indirecto del estado de salud 38,39. Variables relacionadas con el tumor Las características del tumor según se comunican en la base de datos SEER comprendieron tamaño, grado, histología 40, enfermedad T4 y lateralidad. No se describen el estado de los bordes ni la invasión del espacio linfovascular. Variables relacionadas con el hospital La situación docente del hospital en que se practicó la cirugía de mama inicial se determinó utilizando los datos de los sistemas de información sobre notificación de costes hospitalarios 41. Análisis estadístico Las asociaciones sin ajustar entre las covariables y la recepción de RTPM y quimioterapia se analizaron mediante la χ 2 de Pearson. Los factores predictivos de la supervivencia global se identificaron mediante un modelo de riesgos proporcionales de Cox ajustado respecto a las covariables relacionadas con el tratamiento, paciente, tumor y hospital significativas con un valor P de 0,25 o menos en el análisis sin ajustar. Este modelo se estratificó según la región SEER y el año de diagnóstico para tener en cuenta la variación con la geografía y el tiempo. Se censuró adecuadamente a las pacientes en la fecha del último seguimiento, 31 de diciembre de 2003. Se censuró en la fecha de muerte a las que fallecieron en el plazo de 9 meses desde el diagnóstico, ya que es posible que no hubieran vivido lo suficiente para recibir RTPM o quimioterapia. La suposición de riesgos proporcionales se contrastó mediante un término de interacción de la RTPM con el tiempo. En las directrices de consenso actuales se recomienda: tratamiento con RTPM en las pacientes de riesgo elevado (T3/4 o N2/3), considera- 62 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Radioterapia posmastectomía ción de la RTPM en las de riesgo intermedio (T1/2 N1) y omisión de la RTPM en las de riesgo bajo (T1/2 N0) 11,12,42,43. Analizamos modelos de Cox ajustados independientes para cada uno de estos subgrupos con importancia clínica. De manera análoga, también analizamos modelos de Cox ajustados independientes para los tumores positivos y negativos para receptores hormonales. Todos los análisis estadísticos fueron bilaterales con un valor P de 0,05 o menos y se realizaron con el programa informático SAS versión 9.1 (SAS Institute, Cary, NC). El comité de investigaciones en seres humanos de la Yale University (New Haven, TC) autorizó este estudio y otorgó una exención de consentimiento informado. RESULTADOS Características basales En las 11.594 pacientes identificadas, la mediana de edad era de 77 años (intervalo intercuartílico, 73 a 81), 10.227 (88%) eran de raza blanca y 565 (5%) de raza negra. La mediana del tamaño del tumor era de 2,0 cm (intervalo intercuartílico, 1,2 a 3,0), 8.297 (72%) tenían histología canalicular, 9.565 (82%) eran REpositivas y 3.909 (34%) tenían ganglios linfáticos regionales afectados desde el punto de vista anatomopatológico. Un total de 1.529 pacientes (13%) recibieron RTPM y 1.490 (13%), quimioterapia. La concordancia entre los datos SEER y las reclamaciones a Medicare fue elevada en lo que se refiere a radioterapia (κ = 0,77) y cirugía (κ = 0,92). Las asociaciones entre RTPM, quimioterapia y características clave relacionadas con la paciente y el tratamiento del tumor se presentan en la Tabla 1. Entre los factores que se correlacionaron con una mayor utilización de RTPM figuraron edad joven (P < 0,0001), raza negra (P = 0,008), ausencia de comorbilidad (P < 0,0001), tamaño voluminoso del tumor (P < 0,0001), estadio clínico T4 (P < 0,0001), grado tumoral alto (P < 0,0001), histología lobulillar (P < 0,0001) y múltiples ganglios linfáticos afectados (P < 0,0001). Un total de 7.416 pacientes (64%) eran de riesgo bajo, 2.125 (18%) de riesgo intermedio y 2.053 (18%) de riesgo elevado. El grupo de riesgo se relacionó firmemente con la recepción de RTPM (P < 0,0001) y quimioterapia (P < 0,0001), de modo que las pacientes de riesgo elevado tuvieron más probabilidades de recibir RTPM (38%; 785 de 2.053) y quimioterapia (32%; 659 de 2.053; Fig. 1). Entre las de riesgo elevado, la histología lobulillar se asoció a una mayor utilización de RTPM (P < 0,0001), aunque no sucedió así con la raza negra (P = 0,88). Análisis multifactorial: cohorte íntegra Con una mediana de seguimiento de 6,2 años (intervalo intercuartílico, 4,2 a 8,5), la RTPM no se asoció a una mejoría de la supervivencia (razón de riesgos [RR] ajustada, 1,03; IC del 95%, 0,95 a 1,13; P=0,49). La quimioterapia se asoció a una tendencia hacia una mejor supervivencia (RR, 0,92; IC del 95%, 0,84 a 1,01; P=0,08). El estado civil no casado se asoció a un mayor riesgo de muerte (para las viudas, RR, 1,19; IC del 95%, 1,12 a 1,27; P < 0,0001; para las solteras, RR, 1,23; IC del 95%, 1,10 a 0,38; P=0,0003; para las separadas o divorciadas, RR, 1,34; IC del 95%, 1,17 a 1,53; P<0,0001). En comparación con la histología canali- Tabla 1. Características basales N.º RTPM* Quimioterapia Característica total (%) P (%) P Cohorte íntegra 11.594 13 13 Edad, años 70-74 4.204 16 < 0,0001 20 < 0,0001 75-79 3.690 15 13 80-84 2.435 10 6 85 o más 1.265 7 2 Raza/etnia Blanca 10.227 13 0,008 13 0,06 Negra 565 17 15 Asiática/habitantes de islas del Pacífico 358 15 15 Blanca hispanoamericana 350 16 16 Otras 94 18 10 Índice de comorbilidad 0 7.178 14 < 0,0001 13 0,32 1 2.493 11 12 2 a 9 1.255 11 12 Desconocido 668 18 14 Mediana del tamaño del tumor, cm 0-2,0 6.682 9 < 0,0001 9 < 0,0001 2,1-5,0 4.232 16 17 > 5,0 680 39 25 Estadio clínico T4 287 42 < 0,0001 20 0,0006 Grado del tumor Bajo 1.461 8 < 0,0001 6 < 0,0001 Intermedio 4.243 12 10 Alto/ 3.733 17 20 desdiferenciado Desconocido 2.157 13 11 Histología Canalicular 8.297 12 < 0,0001 13 0,03 Lobulillar 1.336 19 12 Otras 1.961 12 11 Receptor de estrógenos Positivo 9.565 13 0,0009 10 < 0,0001 Límite 92 14 17 Negativo 1.937 16 28 Receptor de progesterona Positivo 8.035 12 < 0,0001 10 < 0,0001 Límite 138 14 17 Negativo 3.421 16 20 N.º de ganglios regionales afectados 0 7.685 8 < 0,0001 5 < 0,0001 1 a 3 2.361 13 20 4 a 6 670 33 34 7 a 9 323 41 39 10 o más 555 50 44 Abreviatura: RTPM, radioterapia posmastectomía. *La RTPM se definió como cualquier código relativo a la administración de radioterapia presente en las reclamaciones a Medicare durante los 9 primeros meses después del diagnóstico o el tratamiento con radioterapia comunicado por los datos SEER. χ 2 de Pearson. La quimioterapia se definió como cualquier código relativo a la administración de quimioterapia presente en las reclamaciones a Medicare durante los 6 primeros meses después del diagnóstico. www.jco.org 63

Smith y cols. Utilización (%) 25 20 15 10 5 0 RTPM exclusiva Quimioterapia exclusiva Ambas 6 5 1 8 cular, la lobulillar se asoció a un menor riesgo de muerte (RR, 0,80; IC del 95%, 0,72 a 0,88; P < 0,0001). Según cabía esperar, la edad en el momento del diagnóstico, la puntuación de comorbilidad, el tamaño del tumor, el grado del tumor, el número de ganglios afectados y el estado relativo a los receptores hormonales predijeron firmemente la supervivencia (Tabla 2). Análisis multifactorial: según el grupo de riesgo En el grupo de riesgo bajo, ni la RTPM ni la quimioterapia se asociaron a supervivencia (Tabla 3). La supervivencia ajustada a los cinco años fue del 82% en las pacientes no tratadas con RTPM ni quimioterapia, del 79% en las tratadas exclusivamente con RTPM, del 82% en las tratadas exclusivamente con quimioterapia y del 70% en las tratadas con RTPM y quimioterapia (P = 0,48 - para la RTPM y P=0,32 para la quimioterapia; Fig. 2A). En el grupo de riesgo intermedio, ni la RTPM ni la quimioterapia se asociaron a supervivencia (Tabla 3). La supervivencia ajustada a los cinco años fue del 71% en las pacientes no tratadas con RTPM ni quimioterapia, del 70% en las tratadas exclusivamente con RTPM, del 77% en las tratadas exclusivamente con quimioterapia y del 71% en las tratadas con RTPM y quimioterapia (P = 0,06 para la RTPM y P =0,06 para la quimioterapia; Fig. 2B). En el grupo de riesgo elevado, la RTPM (RR, 0,85; IC del 95%, 0,75 a 0,97; P=0,02) y la quimioterapia (RR, 0,76; IC del 95%, 0,65 a 0,88; P=0,0002) se asociaron a una mayor supervivencia (Tabla 3). La interacción entre la RTPM y el tiempo de seguimiento no fue significativa (P = 0,95), lo que indica que se satisfizo la suposición de riesgos proporcionales. Además, la interacción entre RTPM y quimioterapia no fue significativa (P = 0,32), lo que indica que la asociación entre RTPM y mejor supervivencia fue semejante en las pacientes que recibieron y no recibieron quimioterapia. Asimismo, la interacción entre RTPM e histología lobulillar no fue significativa (P = 0,59), lo que indica que el efecto beneficioso sobre la supervivencia asociado a la 17 Riesgo bajo Riesgo intermedio Riesgo elevado Fig. 1. Utilización de radioterapia posmastectomía (RTPM) y quimioterapia según el grupo de riesgo. Porcentaje de pacientes tratadas exclusivamente con RTPM, exclusivamente con quimioterapia o con RTPM y quimioterapia estratificado según el grupo de riesgo. Riesgo bajo (T1/2 N0); riesgo intermedio (T1/2 N1); riesgo elevado (T3/4 o N2/3); RTPM (radioterapia posmastectomía). 4 21 15 17 Tabla 2. Factores predictivos multifactoriales de la supervivencia Variable RR IC del 95% P RTPM 1,03 0,95 a 1,13 0,49 Quimioterapia 0,92 0,84 a 1,01 0,08 Características de las pacientes Edad, años 1.073 1.067 a 1.078 < 0,0001 Raza/etnia Blanca 1,0 Negra 1,03 0,90 a 1,17 0,71 Asiática/habitantes de islas del Pacífico 0,74 0,59 a 0,93 0,009 Hispanoamericana 0,91 0,77 a 1,08 0,28 Estado civil Casada 1,0 Viuda 1,19 1,12 a 1,27 < 0,0001 Soltera 1,23 1,10 a 0,38 0,0003 Separada o divorciada 1,34 1,17 a 1,53 < 0,0001 Puntuación de comorbilidad de Charlson 0 1,0 1 1,50 1,40 a 1,61 < 0,0001 2-9 2,12 1,94 a 2,31 < 0,0001 N.º de visitas médicas 0-5 1,0 6-10 0,94 0,86 a 1,02 0,15 11-17 1,06 0,97 a 1,15 0,22 18 o más 1,18 1,08 a 129 0,0002 Recibieron vacuna antigripal 0,92 0,84 a 1,00 0,04 Características del tumor Tamaño, cm 1,11 1,10 a 1,13 < 0,0001 Estadio clínico T4 1,17 1,00 a 1,37 0,05 Grado Bajo 1,0 Intermedio 1,22 1,10 a 1,35 0,0002 Alto/desdiferenciado 1,43 1,28 a 1,59 < 0,0001 N.º de ganglios regionales afectados 1,06 1,05 a 1,07 < 0,0001 Histología Canalicular 1,0 Lobulillar 0,80 0,72 a 0,88 < 0,0001 Otras 0,98 0,91 a 1,06 0,60 Receptor de estrógenos Positivo 1,0 Límite 1,05 0,78 a 1,40 0,76 Negativo 1,17 1,08 a 1,28 0,0003 Receptor de progesterona Positivo 1,0 Límite 1,18 0,93 a 1,50 0,17 Negativo 1,19 1,11 a 1,28 < 0,0001 NOTA. El modelo está ajustado respecto a todas las covariables significativas con un valor P 0,25 en el análisis sin ajustar. No se comunican las estimaciones puntuales respecto al estado urbano/rural, estado educativo, mediana de renta y localización del tumor dentro de la mama debido a su importancia clínica limitada y valores P no significativos. Se censuró a las pacientes que fallecieron en el plazo de 9 meses después del diagnóstico, ya que es posible que no hubieran vivido lo suficiente para recibir RTPM o quimioterapia. Los valores en negrita indican significación estadística con un valor P 0,05. Abreviaturas: RR, razón de riesgos; RTPM, radioterapia posmastectomía. 64 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Radioterapia posmastectomía Tabla 3. Asociaciones ajustadas entre RTPM, quimioterapia y supervivencia global estratificadas según el grupo de riesgo (N = 11.594) RR sin Interacción entre RTPM Quimioterapia quimioterapia Grupo de riesgo tratamiento RR IC del 95% P RR IC del 95% P P Bajo (T1/2, N0) 1,0 1,06 0,90 a 1,24 0,48 0,91 0,65 a 1,10 0,32 0,07 Intermedio (T1/2, N1) 1,0 1,23 0,99 a 1,52 0,06 0,83 0,68 a 1,01 0,06 0,52 Elevado (T3/4 o N2/3) 1,0 0,85 0,75 a 0,97 0,02 0,76 0,65 a 0,88 0,0002 0,32 Todos los grupos de riesgo 1,0 1,03 0,95 a 1,13 0,49 0,92 0,84 a 1,01 0,08 0,24 NOTA. Todas las RR están ajustadas respecto a las características citadas en la Tabla 2. Una RR > 1,0 indica un mayor riesgo de muerte y una RR < 1,0, un menor riesgo de muerte. Los valores en negrita indican significación estadística con un valor P 0,05. Abreviaturas: RTPM, radioterapia posmastectomía; RR, razón de riesgos. y RTPM RTPM no fue significativamente diferente en las mujeres con histología lobulillar en comparación con la canalicular. La supervivencia ajustada a los cinco años fue del 50% en las A 1,00 0,75 Supervivencia global 0,50 0,25 B 1,00 0,75 Supervivencia global 0,50 0,25 C 1,00 0,75 Supervivencia global 0,50 0,25 Ninguna RTPM Quimio Ambas 0 2 4 6 8 10 12 Ninguna RTPM Quimio Ambas Años 0 2 4 6 8 10 12 Ninguna RTPM Quimio Ambas Años 0 2 4 6 8 10 12 Años Fig. 2. Curvas de supervivencia ajustada estratificadas según el grupo de riesgo. (A) Riesgo bajo (T1/2 N0); (B) riesgo intermedio (T1/2 N1); (C) riesgo elevado (T3/4 o N2/3). Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier ajustadas en las pacientes tratadas sin radioterapia posmastectomía (RTPM) ni quimioterapia (Quimio), exclusivamente con RTPM, exclusivamente con quimioterapia y con RTPM y quimioterapia. Los valores P se comunican en la Tabla 3. pacientes no tratadas con RTPM ni quimioterapia, del 56% en las tratadas exclusivamente con RTPM, del 57% en las tratadas exclusivamente con quimioterapia y del 59% en las tratadas con RTPM y quimioterapia (P = 0,02 para la RTPM y P=0,0002 para la quimioterapia; Fig. 2C). Análisis multifactorial: según el estado relativo a los receptores hormonales En las pacientes con tumores RE o RP-positivos, la RTPM no se asoció a un efecto beneficioso sobre la supervivencia en las de los grupos de riesgo bajo e intermedio (Tabla 4A). En las pacientes con tumores RE o RP-positivos del grupo de riesgo elevado, la RTPM (RR, 0,86; IC del 95%, 0,74 a 0,99; P=0,04) y la quimioterapia (RR, 0,77; IC del 95%, 0,64 a 0,91; P=0,003) se asociaron a una mayor supervivencia global (Tabla 4A). En las pacientes con tumores RE y RP-negativos de los grupos de riesgo bajo e intermedio, la RTPM no se asoció a un efecto beneficioso sobre la supervivencia (Tabla 4B). En las pacientes con tumores RE y RP-negativos del grupo de riesgo elevado, la RTPM (RR, 0,80; IC del 95%, 0,55 a 1,18; P=0,26) se asoció a una tendencia hacia una mayor supervivencia, en tanto que la quimioterapia (RR, 0,48; IC del 95%, 0,31 a 0,75; P = 0,001) se asoció firmemente a una mayor supervivencia (Tabla 4B). DISCUSIÓN En este estudio de cohorte poblacional de mujeres de 70 años o más tratadas mediante una mastectomía por un cáncer de mama recién diagnosticado, la RTPM se asoció a un efecto beneficioso sobre la supervivencia en las de riesgo elevado (T3/4 o N2/3), pero no en las de riesgo bajo (T1/2 N0) ni intermedio (T1/2 N1). Estos resultados ayudan a definir las indicaciones adecuadas de la RTPM en las mujeres ancianas con cáncer de mama. Los estudios precedentes han demostrado que la RTPM confiere un efecto beneficioso sobre la supervivencia en las mujeres pre y posmenopáusicas con cáncer de mama de riesgo intermedio y elevado 3-6,10,44,45. Los ensayos clínicos han indicado que el riesgo de recidiva locorregional a los 10 años fue del 25% al 35% en las pacientes que no recibieron RTPM frente al 8% al www.jco.org 65

Smith y cols. Tabla 4. Asociaciones ajustadas entre RTPM, quimioterapia y supervivencia global estratificadas según el estado relativo a los receptores hormonales RR sin Interacción entre RTPM Quimioterapia quimioterapia Grupo de riesgo tratamiento RR IC del 95% P RR IC del 95% P P RE o RP-positivas (n = 9.860) Bajo (T1/2 N0) 1,0 1,06 0,88 a 1,26 0,55 0,85 0,65 a 1,11 0,23 0,06 Intermedio (T1/2 N1) 1,0 1,16 0,90 a 1,49 0,26 0,93 0,73 a 1,17 0,52 0,71 Elevado (T3/4 o N2/3) 1,0 0,86 0,74 a 0,99 0,04 0,77 0,64 a 0,91 0,003 0,09 Todos los grupos de riesgo 1,0 1,03 0,93 a 1,14 0,55 0,90 0,80 a 1,01 0,07 0,20 RE y RP-negativas (n = 1.652) Bajo (T1/2 N0) 1,0 0,97 0,63 a 1,48 0,87 0,78 0,56 a 1,10 0,16 0,87 Intermedio (T1/2 N1) 1,0 2,23 1,19 a 4,18 0,01 0,46 0,25 a 0,86 0,01 0,04 Elevado (T3/4 o N2/3) 1,0 0,80 0,55 a 1,18 0,26 0,48 0,31 a 0,75 0,001 0,27 Todos los grupos de riesgo 1,0 1,11 0,90 a 1,37 0,32 0,84 0,70 a 1,02 0,08 0,82 y RTPM NOTA. Todas las RR están ajustadas respecto a las características citadas en la Tabla 2. Una RR > 1,0 indica un mayor riesgo de muerte y una RR < 1,0, un menor riesgo de muerte. Los valores en negrita indican significación estadística con un valor P = 0,05. Abreviaturas: RTPM, radioterapia posmastectomía; RR, razón de riesgos. 13% en las que recibieron RTPM 3-6. Esta reducción del riesgo de recidiva locorregional provocó una mejoría absoluta de la supervivencia global a los 10 años del 9% al 10%. Sin embargo, dado que en estos ensayos se excluyó a las mujeres de 70 años o más, en las directrices de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) se afirma que no hay datos suficientes para recomendar o sugerir qué edad debe utilizarse para modificar las decisiones relativas al uso o no de RTPM 12. A fin de abordar esta cuestión, Truong y cols. 46 describieron el riesgo de recidiva locorregional en 939 mujeres de 70 años o más tratadas mediante mastectomía sin RTPM. Únicamente las de riesgo elevado (tamaño del tumor > 5 cm o 4 ganglios linfáticos positivos) presentaron un riesgo de recidiva locorregional semejante al de los grupos de control de los ensayos clínicos sobre RTPM 3,4,6, lo que indica que quizá sólo las ancianas con cáncer de mama de alto riesgo obtendrían un efecto beneficioso significativo sobre la supervivencia de la RTPM. Nuestros resultados respaldan esta hipótesis, ya que la radioterapia se asoció a una reducción relativa del riesgo de muerte del 15% y una mejoría absoluta de la supervivencia global a los 5 años del 6% en las mujeres ancianas con cáncer de mama de riesgo elevado, pero no a un efecto beneficioso sobre la supervivencia en las de riesgo bajo o intermedio. Dado que en algunos estudios observacionales 46,47, aunque no en todos 48,49, se ha comunicado que la negatividad de RE es un factor de riesgo de recidiva locorregional y a distancia tras la mastectomía, se analizó el efecto beneficioso sobre la supervivencia asociado a la RTPM por separado en los subgrupos con receptores hormonales positivos y negativos. En las mujeres ancianas con tumores RE o RP-positivos de alto riesgo, la RTPM se asoció a una reducción relativa estadísticamente significativa del riesgo de muerte del 14%. En el subgrupo mucho más pequeño de ancianas con tumores RE y RP-negativos de riesgo elevado, la RTPM se asoció a una reducción relativa del riesgo de muerte del 20%, aunque esta asociación no alcanzó significación estadística. Aunque en las directrices clínicas actuales de la American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) 42 y la ASCO se recomienda la RTPM adyuvante como tratamiento habitual en las pacientes de cualquier edad con cáncer de mama de alto riesgo, sólo el 38% de las ancianas con cáncer de mama de alto riesgo recibió RTPM en realidad en esta cohorte poblacional. Por tanto, entre 1992 y 1999, en torno al 60% de las mujeres ancianas con cáncer de mama de riesgo elevado no recibió un tratamiento adyuvante que puede salvar vidas potencialmente y es relativamente atóxico 6,12. Se encuentra justificada la realización de nuevos estudios para determinar si ha aumentado la utilización de RTPM desde la publicación de las directrices de consenso por la ASTRO en 1999 42 y la ASCO en 2001 12, así como para identificar posibles barreras a la recepción de RTPM, como el sesgo del paciente o el médico en contra de la RTPM, la falta de acceso a los centros de radioterapia y otros factores sociodemográficos. Nuestro estudio cuenta con algunas limitaciones. En primer lugar, en cualquier estudio observacional retrospectivo, es posible que ciertos factores de confusión no observados que se correlacionan con la recepción de la intervención y con el criterio de valoración de interés introduzcan un sesgo de asignación del tratamiento. Por ejemplo, en caso de que las pacientes más sanas tuvieran más probabilidades de recibir RTPM, ésta se asociaría a un efecto beneficioso sobre la supervivencia, aun cuando la propia RTPM no mejorara la supervivencia. Sin embargo, nuestra observación de que la RTPM sólo se asoció a un efecto beneficioso sobre la supervivencia en las pacientes de riesgo elevado indica que el sesgo de asignación del tratamiento no introdujo un sesgo global a favor de la RTPM. Presumiblemente, la RTPM mejora la supervivencia global al disminuir el riesgo de muerte por cáncer de mama, aunque la falta de datos fiables con respecto a la causa de la muerte descarta el contraste de esta hipótesis importante. Otra limitación tiene que ver con la falta de datos relativos al tratamiento endocrino adyuvante. Sin embargo, los estudios precedentes indican que el tipo de tratamiento local no se correlaciona con la prescripción 50 y el cumplimiento 51 de 66 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Radioterapia posmastectomía tamoxifeno, lo que sugiere que la falta de datos con respecto al tratamiento endocrino adyuvante no debería introducir un sesgo direccional importante 50. Por último, nuestra observación de una asociación entre la RTPM y una menor supervivencia en las pacientes RE y RP-negativas de riesgo intermedio fue inesperada y quizá se trate de una manifestación de un error tipo I o de factores de confusión no medidos y no equilibrados. En este estudio, la recepción de RTPM se determinó utilizando la combinación de la variable de radioterapia comunicada por la base de datos SEER y las reclamaciones de facturación por la recepción de radioterapia comunicadas por Medicare. Ya se ha comprobado que este método identifica a un mayor número de pacientes que recibieron radioterapia que los datos SEER o Medicare aislados 26,27. Sin embargo, este método aún ha de validarse con respecto al método de referencia de revisión de historias clínicas. Además, los datos SEER-Medicare no recogen ninguna información relativa a las dosis de radioterapia ni los volúmenes objetivo. A pesar de estas limitaciones, nuestros resultados aportan pruebas sólidas de una heterogeneidad considerable en los patrones de tratamiento adyuvante entre las mujeres de 70 años o más, lo que indica que, por ahora, no existe una norma asistencial clara para el tratamiento adyuvante de las ancianas con cáncer de mama de alto riesgo. Más concretamente, entre 1992 y 1999, el 21% de las pacientes recibió exclusivamente RTPM, el 15% exclusivamente quimioterapia, el 17% RTPM y quimioterapia y el 49% ninguna de las dos. Esta falta actual de consenso señala la necesidad de llevar a cabo ensayos clínicos para definir el tratamiento adyuvante óptimo en las mujeres ancianas con cáncer de mama de riesgo elevado. Es posible que la supervivencia global no sea el criterio de valoración más adecuado en estos ensayos, ya que la mayor carga de muerte por causas no oncológicas en los ancianos podría atenuar el efecto beneficioso sobre la supervivencia obtenido por el tratamiento adyuvante 52. Como alternativa, los ensayos deberían explorar nuevos criterios de valoración como la calidad de vida relacionada con la salud, puntuaciones de síntomas relacionados con la enfermedad y el estado funcional. Por último, nuestro estudio identificó otros factores pronósticos importantes en las ancianas con cáncer de mama. Por ejemplo, identificamos una asociación entre el estado civil no casado y un mayor riesgo de muerte. De manera análoga, los estudios precedentes indican que las mujeres no casadas tienen más probabilidades de ser diagnosticadas de un cáncer de mama avanzado, menos de recibir un tratamiento definitivo, menos de recibir una asistencia de seguimiento adecuada y más de fallecer por cáncer de mama 30,31. Se encuentra justificada la realización de nuevos estudios para determinar si las intervenciones psicosociales dirigidas mejorarán los resultados en las ancianas no casadas. Además, en consonancia con los estudios precedentes 45,53,54, constatamos una asociación entre la histología lobulillar y un menor riesgo de muerte. De forma paradójica, la histología lobulillar, en comparación con la canalicular, se asocia a un mayor riesgo de enfermedad en estadio IIIB o IIIC, un mayor número de ganglios linfáticos axilares afectados y una menor tasa de respuesta a la quimioterapia 54. A pesar de las diferencias en la biología del cáncer de mama canalicular y lobulillar, no observamos diferencias en la eficacia de la RTPM en estas dos histologías, aunque esta cuestión también merece nuevos estudios. Resumen En este estudio de cohorte poblacional, la RTPM adyuvante se asoció a un efecto beneficioso sobre la supervivencia en las mujeres de 70 años o más con cáncer de mama de riesgo elevado (T3/4 o N2/3). Sin embargo, únicamente el 38% de las de riesgo elevado recibieron RTPM en realidad en esta cohorte tratada entre 1992 y 1999 y se encuentra justificada la realización de nuevos estudios para determinar la utilización actual de la RTPM y las barreras a la recepción de ésta. Se necesitan ensayos clínicos aleatorizados con urgencia para definir en más detalle las estrategias óptimas de tratamiento adyuvante en las mujeres ancianas con cáncer de mama. Bibliografia www.jco.org 67

Smith y cols. Agradecimientos En este estudio se utilizó la base de datos vinculada SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results)-Medicare. La interpretación y publicación de estos datos son responsabilidad exclusiva de los autores. Agradecemos los esfuerzos del Programa de investigación aplicada, National Cancer Institute, la Office of Research, Development and Information, los Centers for Medicare and Medicaid Services, los Information Management Services Inc y los registros de tumores del programa SEER en la creación de la base de datos SEER-Medicare. Declaración de los autores de posibles conflictos de intereses Los autores no indicaron posibles conflictos de intereses. Contribuciones de los autores Concepción y diseño: Benjamin D. Smith, Bruce G. Haffty, Arti Hurria, Deron H. Galusha, Cary P. Gross Financiación: Benjamin D. Smith, Bruce G. Haffty Asistencia administrativa: Benjamin D. Smith Provisión de materiales del estudio o pacientes: Benjamin D. Smith, Bruce G. Haffty Recopilación y procesamiento de los datos: Benjamin D. Smith, Deron H. Galusha Análisis e interpretación de los datos: Benjamin D. Smith, Bruce G. Haffty, Arti Hurria, Cary P. Gross Redacción del artículo: Benjamin D. Smith, Bruce G. Haffty, Arti Hurria, Cary P. Gross Aprobación final del artículo: Benjamin D. Smith, Bruce G. Haffty, Arti Hurria, Deron H. Galusha, Cary P. Gross 68 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY