CARACTERÍSTICAS, EVOLUCIÓN Y TRATAMIENTO DE UNA COHORTE DE PACIENTES HOSPITALIZADOS CON GRIPE PANDÉMICA (H1N1) 2009 Diego Fernando Viasus Pérez Servicio de Enfermedades Infecciosas Hospital Universitari de Bellvitge Premio Dr. Gabriel RufÍ Barcelona 17 enero 2013
Introducción El virus de la influenza A (H1N1)pdm09 surgió en México en abril de 2009, resultando en la primera pandemia de influenza del presente siglo. La Gloria Veracruz México
Introducción Estudios publicados tenían algunas limitaciones Recomendaciones se han basado en datos sobre las infecciones causadas por el virus de la gripe estacional Información en pacientes hospitalizados escasa
Objetivo general Generar conocimiento sobre las características epidemiológicas, clínicas y biológicas, gravedad, complicaciones y mortalidad en pacientes, incluyendo gestantes, con infección por el virus de la influenza A (H1N1)pdm09 que requieren hospitalización en España.
Ámbito y método del estudio Diseño: Estudio de cohorte prospectivo multicéntrico. Ámbito: Trece hospitales pertenecientes a seis Comunidades Autónomas de España. El Hospital Universitario de Bellvitge fue el centro coordinador. Sujetos del estudio: Pacientes adultos con diagnóstico de infección por el virus de la influenza A (H1N1)pdm09, que requirieron ingreso en cualquier sala convencional de hospitalización o en una UCI, desde junio 12 hasta noviembre 10 de 2009.
Ámbito y método del estudio (II) Centros participantes
Ámbito y método del estudio (IV) Estudios microbiológicos Reacción en cadena de la polimerasa a tiempo real: muestra faríngea o lavado broncoalveolar. tipificar (A/B) y subtipificar (H1 2009/H1/H3/H5). protocolo para la detección y caracterización de la Influenza A (H1N1)pdm09 (CDC, Atlanta, EE.UU.). Coinfección bacteriana concomitante/secundaria: hemocultivos, cultivo de esputo y líquido pleural, antígenos en orina de S. pneumoniae y L. pneumophila y serología para organismos atípicos.
Estudios Enfermedad grave Factores asociados a enfermedad grave Neumonía (viral primaria/bacteriana secundaria) Utilidad de escalas de gravedad Poblaciones especiales Embarazadas VIH Otros inmunodeprimidos (no VIH) Ancianos Tratamiento Tiempo en administración de oseltamivir Inmunomoduladores
ESTUDIO 1 Factores asociados a enfermedad grave en pacientes hospitalizados con gripe pandémica (H1N1) 2009 Clin Microbiol Infect. 2010
Objetivo (I) Factores asociados a enfermedad grave Describir las características demográficas y clínicas, y la evolución Total de pacientes hospitalizados: 585 Característica n (%) Edad media, años 40.3 ± 15.5 Grupo de edad, años 16 49 50 64 65 424 (72.5) 111 (19) 50 (8.5) Sexo masculino 300 (51.3) Tabaquismo 184 (31.7) Alcoholismo 33 (5.7) Obesidad (IMC 30) 69 / 253 (27.3) Obesidad mórbida 28 (4.8) (IMC 40) Embarazo 98 (16.8) Comorbilidades 318 (54.4) Comorbilidades n (%) Enfermedad pulm. crónica Asma EPOC SAOS 169 (29) 104 (18) 49 (8.4) 17 (3) Diabetes mellitus 59 (10) Enfermedad cardiaca 25 (4) crónica Hepatopatía crónica 29 (5) Insuficiencia renal crónica Inmunodeprimidos VIH/SIDA Transplantados 12 (3) 81 (14) 26 (4) 22 (3.8) Cáncer 41 (7)
Objetivo (I) Factores asociados a enfermedad grave Describir las características demográficas y clínicas, y la evolución Variable n (%) Leucocitos (media) < 4000 > 12000 7867 ± 4190 15% 13% Trombocitopenia (<150000) 153 (27) CK > 240 U/L LDH > 350 U/L 166.5 ± 216.7 20% 416.6 ± 382.3 46% Insuficiencia respiratoria 172 (33) Neumonía 234 (40) Coinfección bacteriana 45 (8) Variable n (%) Tratamiento antiviral (AV) 545 (93) Días hasta inicio AV (media) Tratamiento AV precoz ( 2 días) 4.0 ± 3.0 201 (37) Tratamiento ATB 416 (72) Corticoesteroides 160 (28) Ingreso en UCI 71 (12) VM 52 (9) Mortalidad 13 (2.2) Estancia media 6.9 ± 7.4
Objetivos (II y III) Factores asociados a enfermedad grave Determinar la frecuencia de enfermedad grave (ingreso en UCI y mortalidad) Identificar las causas de mortalidad Enfermedad grave: ingreso en UCI o muerte 75 pacientes (12.8%) UCI: 71 / 585 pacientes (12.1%) Muerte: 13 / 585 pacientes (2.2%) Mediana tiempo hasta muerte: 9 días (1 33) Causas de mortalidad: 1. Shock / fracaso multiórganico (4 pacientes) 2. Fracaso respiratorio / SDRA (3 pacientes) 3. Descompensación de comorbilidades (4 pacientes) 4. Infección nosocomial (2 pacientes)
Objetivo (IV) Factores asociados a enfermedad grave Identificar los factores asociados a enfermedad grave (ingreso en UCI y mortalidad) Variable OR IC 95% Edad (16 49 años) 2.39 1.05 5.47 Sexo masculino 0.74 0.38 1.45 Fumador 1.08 0.53 2.22 Abuso de alcohol 2.20 0.64 7.52 Comorbilidades 2.93 1.41 6.09 Obesidad mórbida 6.74 2.25 20.1 Vacuna influenza estacional 0.94 0.36 2.44 Tratamiento antiviral precoz ( 72h) 0.32 0.16 0.63 Coinfección bacteriana 2.78 1.11 7.00
ESTUDIO 2 Gripe pandémica (H1N1) 2009 complicada con neumonía: factores de riesgo, características clínicas y pronóstico Medicine (Baltimore). 2010
Objetivo (I) Gripe pandémica (H1N1) 2009 complicada con neumonía Determinar la frecuencia de neumonía (viral primaria y bacteriana secundaria o concomitante) En 542 / 585 pacientes se realizó radiografía de tórax 234 neumonía (43%) 308 sin neumonía 210 pacientes se realizaron estudios microbiológicos 174 neumonía viral primaria 36 neumonía bacteriana concomitante
Objetivo (II) Gripe pandémica (H1N1) 2009 complicada con neumonía Determinar las características clínicas, el pronóstico y los factores de riesgo de la neumonía Neumonía (n = 234) No Neumonía (n = 308) P Características demográficas Edad, mediana (rango), años 40 (16 81) 39 (16 87).85 Comorbilidades 118 (50.4) 193 (62.7).004 Fumador 89 (38.3) 90 (29.6).03 Abuso de alcohol 22 (9.5) 11 (3.6).005 Obesidad 30 (28) 28 (19.7).12 Tratamiento y evolución clínica Tratamiento antiviral 229 (97.9) 291 (94.8).06 Tratamiento AV precoz ( 48 h) 50 (22.4) 141 (49.3) <.001 Tratamiento antibacteriano 228 (97.9) 179 (58.9) <.001 Estancia hospitalaria, mediana (IQR) 7 (5 11) 5 (3 7) <.001 Ingreso en UCI 53 (22.6) 18 (5.8) <.001 Mortalidad 12 (5.2) 0 (0) <.001
Objetivo (II) Gripe pandémica (H1N1) 2009 complicada con neumonía Determinar las características clínicas, el pronóstico y los factores de riesgo de la neumonía Factores de riesgo asociados a neumonía: análisis multivariado Odds ratio 95% CI P Edad (16 49 años) 1.35 (0.83 2.19).22 Sexo masculino 0.96 (0.63 1.47).87 Fumador 1.31 (0.83 2.08).24 Abuso de alcohol 2.17 (0.85 5.57).10 Ausencia de comorbilidades 2.07 (1.32 3.24).001 Obesidad mórbida 0.92 (0.34 2.46).87 Vacuna de la influenza estacional 1.18 (0.62 2.22).60 Tratamiento AV precoz ( 48 h) 0.29 (0.19 0.46) <.001
Objetivo (III) Gripe pandémica (H1N1) 2009 complicada con neumonía Determinar las diferencias en las características clínicas y el pronóstico entre los pacientes con neumonía viral primaria y neumonía bacteriana secundaria Neumonía viral (n = 174) Neumonía bacteriana (n = 36) P Enf. hepática crónica 9 (5.2) 5 (13.9).06 Expectoración purulenta 41 (23.6) 16 (44.4).01 Taquicardia 102 (58.7) 30 (84.4).006 Leucocitosis (> 12000) 24 (13.8) 9 (25).09 Proteína C reactiva (> 80 mg/dl) 41/104 (39.4) 14/22 (63.6).03 Infiltrados intersticiales bilaterales 45 (25.9) 4 (11.2).05 Derrame pleural 9 (5.2) 8 (22.2).002 Estancia hospitalaria, mediana, días 7 7.11 Ingreso en UCI 41 (23.6) 12 (33.3).21 Mortalidad 8 (4.6) 4 (11.1).12
Objetivo (IV) Gripe pandémica (H1N1) 2009 complicada con neumonía Determinar la etiología de la neumonía bacteriana Etiología Definitivo Presuntivo Total No. No. No. Streptococcus pneumoniae 23 3 26 Staphylococcus aureus (meticilina S) 1 3 4 Streptococcus sanguis 1 0 1 Streptococcus mitis 0 1 1 Streptococcus pyogenes 1 0 1 Haemophilus influenzae 0 2 2 Moraxella catharralis 0 1 1 Haemophilus parainfluenzae 1 0 1 Pseudomonas aeruginosa 0 1 1 Acinetobacter baumannii 1 1 2 Total 28 12 40
ESTUDIO 3 Presentación clínica y pronóstico de pacientes con VIH 1 y gripe pandémica (H1N1) 2009. Estudio multicéntrico español. AIDS. 2010
Objetivo Pacientes con VIH 1 y gripe pandémica (H1N1) 2009 Determinar las características clínicas y el pronóstico Nº de pacientes VIH/total pacientes 26 / 585 (4.4%) Edad, media (DE), años 43.6 ± 10.2 Sexo masculino 18 (69) Recuento de CD4 < 200 503 (44 1171) 5 (19) Duración infección, media (DE), años 11.5 ± 8 Criterios SIDA (CDC, 1993) 9 (35%) Comorbilidades ADVP 15 (58) EPOC 8 (31) Enfermedad hepática crónica 8 (31) Tratamiento antiretroviral 23 (89) Carga viral indetectable 22 (84)
Objetivo Pacientes con VIH 1 y gripe pandémica (H1N1) 2009 Determinar las características clínicas y el pronóstico VIH (n=26) No VIH (n=559) P Neumonía 13 (50) 221 (42.8).47 Coinfección bacteriana 3 (11.5) 42 (7.5).44 Tratamiento Antiviral 26 (100) 519 (93).16 precoz ( 48 horas) 9 (36) 193 (37.6).87 Antibacteriano 21 (80.8) 395 (71.3).29 Corticoesteroides 9 (36) 151 (27.6).36 Evolución Estancia hospitalaria, media (DE), días 5.9 ± 2.2 6.9 ± 7.5.49 Shock 1 (3.8) 25 (4.5) 1 Ingreso en UCI 3 (11.5) 68 (12.2).92 Ventilación mecánica 2 (7.7) 50 (8.9) 1 SDRA 1 (3.8) 22 (3.9) 1 Mortalidad 0 (0) 13 (2.3) 1
ESTUDIO 4 Efecto del retraso en la administración de oseltamivir en el pronóstico de los pacientes adultos hospitalizados con gripe pandémica (H1N1) 2009 Chest. 2011
Objetivo (I) Efecto del tiempo en la administración de oseltamivir Evaluar la respuesta al tratamiento antiviral en relación al tiempo desde el inicio de los síntomas hasta su administración. P=<.001 P=.001 P=.008 P=.001
Objetivo (I) Efecto del tiempo en la administración de oseltamivir Evaluar la respuesta al tratamiento antiviral en relación al tiempo desde el inicio de los síntomas hasta su administración. Fiebre prolongada (>2 días) M U L T I V A R I A D O OR IC 95% p Edad (< 50 años) 1.73 1.04 2.88.03 Derrame pleural 1.86 0.62 5.52.26 Neumonía 1.67 1.06 2.64.02 Coinfección bacteriana 1.29 0.59 2.79.51 Tiempo (+ 1 día) 1.10 1.02 1.19.008
Objetivo (I) Efecto del tiempo en la administración de oseltamivir Evaluar la respuesta al tratamiento antiviral en relación al tiempo desde el inicio de los síntomas hasta su administración. Estancia prolongada (>5 días) M U L T I V A R I A D O OR IC 95% P Edad (< 50 años) 0.62 0.40 0.97.03 Comorbilidades 1.74 1.15 2.62.008 Derrame pleural 1.52 0.38 6.07.55 Neumonía 2.89 1.89 4.41 <.001 Coinfección bacteriana 1.03 0.48 2.22.92 Ingreso en UCI 8.05 3.47 18.6 <.001 Tiempo (+ 1 día) 1.07 1.00 1.15.04
Objetivo (I) Efecto del tiempo en la administración de oseltamivir Evaluar la respuesta al tratamiento antiviral en relación al tiempo desde el inicio de los síntomas hasta su administración. Necesidad de ventilación mecánica M U L T I V A R I A D O OR IC 95% P Comorbilidades 5.51 2.44 12.4 <.001 Obesidad mórbida 5.60 2.03 15.4.001 Derrame pleural 3.90 1.18 12.8.02 Neumonía 6.52 2.93 14.4 <.001 Coinfección bacteriana 1.43 0.54 3.75.46 Tiempo (+ 1 día) 1.04 0.95 1.14.36
Objetivo (I) Efecto del tiempo en la administración de oseltamivir Evaluar la respuesta al tratamiento antiviral en relación al tiempo desde el inicio de los síntomas hasta su administración. Mortalidad hospitalaria M U L T I V A R I A D O OR IC 95% p Edad (< 50 años) 3.36 0.66 17.1.13 Comorbilidades 9.80 1.22 78.6.03 Tiempo (+ 1 día) 1.20 1.06 1.35.004
Objetivo (II) Efecto del tiempo en la administración de oseltamivir Evaluar la respuesta al tratamiento antiviral en relación al tiempo desde el ingreso en urgencias hasta su administración Administración de oseltamivir 24 h >24 h (n=411) ( n=127) P OR (IC 95%) OR ajustado* (IC 95%) Fiebre prolongada (>2 d) 28% 38%.04 1.61 (1.01-2.6) 1.67 (1.03-2.7) Estancia prolongada (>5 d) 44% 60%.001 1.93 (1.3-2.9) 1.67 (1.1-2.6) Necesidad de VM 6% 19% <.001 3.59 (1.9-6.6) 3.1 (1.6-6.3) Mortalidad hospitalaria 1.2% 4.7%.02 4.02 (1.2-13.4) 4.29 (1.3-14.6)
ESTUDIO 5 Efecto de las terapias inmunomoduladoras en pacientes con gripe pandémica (H1N1) 2009 complicada con neumonía Journal of Infection 2011
Objetivo Efecto de las terapias inmunomoduladoras Establecer el efecto de las terapias inmunomoduladoras en el desarrollo de enfermedad grave Pacientes no inmunodeprimidos con neumonía: 197 68 pacientes recibieron terapias antiinflamatorias 129 pacientes no recibieron terapias antiinflamatorias 37 recibieron corticoides 31 recibieron macrólidos 12 recibieron estatinas
Objetivo Efecto de las terapias inmunomoduladoras Establecer el efecto de las terapias inmunomoduladoras en el desarrollo de enfermedad grave No p Inmunomoduladores inmunomoduladores Edad, mediana (RIQ), años 41 (32.5 51.5) 35 (28 47).06 Comorbilidades 38 (55.9) 46 (35.7).006 PSI alto riesgo 10 (14.7) 8 (6.4).05 Hipotensión 2 (3.2) 9 (7.3).34 Neumonía multilobar 42 (61.8) 70 (54.3).31 Coinfección bacteriana 9 (13.2) 19 (14.7).77 Tratamiento antiviral precoz 16 (25) 23 (18.5).30 Tiempo hasta estabilidad clínica, 3 (1 5) 2.5 (1 5).41 mediana (RIQ), días Estancia, mediana (RIQ), días 7 (5 11) 6 (5 10).11 Infección nosocomial 7 (10.3) 4 (3.1).05
Objetivo Efecto de las terapias inmunomoduladoras Establecer el efecto de las terapias inmunomoduladoras en el desarrollo de enfermedad grave Enfermedad grave posterior al día de admisión: ingreso en UCI o muerte: 16,2% vs. 13,2% (P= 0,56) Modelo 1: Terapias inmunomoduladoras y enfermedad grave OR (IC 95%) p Edad (< 50 años) 1.48 (0.46 4.75).51 Comorbilidades 3.22 (1.16 8.91).02 PSI de alto riesgo (IV V) 6.51 (1.71 24.7).006 Tratamiento antiviral precoz ( 48 h) 0.93 (0.31 2.79).90 Coinfección bacteriana 1.37 (0.38 4.90).62 Terapias antiinflamatorias 0.64 (0.22 1.86).75
Objetivo Efecto de las terapias inmunomoduladoras Establecer el efecto de las terapias inmunomoduladoras en el desarrollo de enfermedad grave Modelo 2: Terapias inmunomoduladoras y enfermedad grave Edad (16 49 años) 2.15 (0.62 7.43).22 Comorbilidades 2.67 (0.94 7.56).06 PSI alto riesgo 7.18 (1.83 28.1).005 Corticoesteroides 1.53 (0.53 4.37).42 Macrólidos 0.18 (0.22 1.46).10 Estatinas 2.22 (0.47 10.4).31
Conclusiones Los factores asociados con un mayor riesgo de enfermedad grave en pacientes hospitalizados fueron la edad menor de 50 años, las enfermedades crónicas, la obesidad mórbida y la coinfección bacteriana. La neumonía fue una complicación frecuente (43%), principalmente primaria. Fue más frecuente en los pacientes sin comorbilidades de base y aquellos que no reciben tratamiento precoz con oseltamivir. La coinfección bacteriana, básicamente por neumococo, ocurrió en alrededor del 17% de los casos.
Conclusiones Los pacientes con infección por el VIH bien controlados (en tratamiento antiretroviral y CD4 > 200) presentaron un pronóstico similar a la población general. El uso precoz de oseltamivir se asoció a un menor riesgo de enfermedad grave (necesidad de ventilación mecánica, muerte), así como a una más rápida resolución de la fiebre y una menor duración del ingreso hospitalario.
Conclusiones El uso de inmunomoduladores al ingreso hospitalario (corticoesteroides, macrólidos, estatinas), no disminuyó el riesgo de ingreso en UCI o la mortalidad.
Agradecimientos - Hospital de Bellvitge. Dr. Jordi Carratalà. Barcelona - Hospital Virgen del Rocío. Dr. Jerónimo Pachón. Sevilla - Hospital 12 de Octubre. Dr. Francisco López Médrano. Madrid - Hospital de Barcelona. Dr. Joaquín Martínez-Montauti. Barcelona - Hospital San Pedro de la Rioja. Dr. José Antonio Oteo Revuelta. Logroño - Hospital Reina Sofía. Dr. Julián Carlos Torre-Cisneros. Córdoba - Hospital de la Macarena. Dr. Jesús Rodríguez-Baño. Sevilla - Hospital Parc Tauli. Dr. Ferran Segura. Sabadell - Hospital Son Dureta. Dr. Melchor Riera Jaume. Palma de Mallorca - Hospital Clinic. Dr. Asunción Moreno. Barcelona - Hospital Son Llàtzer. Dr. Antoni Payeras. Palma de Mallorca - Hospital La Paz. Dr. José Ramón Paño-Pardo. Madrid - Hospital Marqués de Valdecilla. Dra. M. Carmen Fariñas. Santander