FACTORES DE RIESGO Y PRONÓSTICO DE LA NEUMONÍA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD EN EL PACIENTE CON ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA

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1 FACTORES DE RIESGO Y PRONÓSTICO DE LA NEUMONÍA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD EN EL PACIENTE CON ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA. IMPACTO DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA Investigadores principales: Dr. Antoni Torres Martí Hospital Clínic i Provincial de Barceloba IDIBAPS Dra. Rosario Menéndez Villanueva Hospital Universitario La Fe, Valencia Duración: 3 años

2 1. Resumen El proyecto se llevó a cabo en 2 hospitales universitarios terciarios (Hospital Clínic de Barcelona y Hospital La Fe de Valencia). Consta de dos partes: - Estudio de casos y controles para investigar los factores de riesgo de neumonía adquirida en la comunidad (NAC) en enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) hospitalizados y compararlos con pacientes EPOC hospitalizados por infección respiratoria. Para ello comparamos factores del huésped y presentación clínica, etiología microbiana, parámetros de inflamación en sangre (citocinas, procalcitonina y proteína C reactiva) y polimorfismos genéticos del TNF y la proteína B del surfactante (Lt alfa 250, TNF alfa 308, SPB 2680C) entre ambos grupos de pacientes EPOC pareados por edad y fechas de ingreso. - Estudio de cohortes de seguimiento de pacientes con NAC y EPOC versus dos grupos controles: EPOC exacerbada y NAC sin EPOC; además de las variables clínicas y la etiología microbiana, medimos los parámetros de inflamación el día 1, 3 y 30 respecto al ingreso. Los polimorfismos genéticos se miden el día 1. Las tres cohortes de pacientes se siguieron durante un año para determinar la mortalidad después de un año de hospitalización. A todos los pacientes incluidos se les realizó un seguimiento desde su ingreso hospitalario por NAC (con o sin EPOC) o exacerbación de su EPOC, realizándoles frotis faríngeos, pruebas microbiológicas habituales (esputo cultivo y antibiograma, Gram y recuento de colonias, Ag de Legionella y neumococo en orina, hemocultivos, serología de virus y atípicas) y extracción de sangre (días 1, 3 y 30) 2

3 para parámetros de inflamación y genética. Se evaluó la respuesta terapéutica y estabilidad clínica, definiendo en los casos de NAC y EPOC exacerbada aquellos que presentan un fracaso al tratamiento antibiótico. Durante el resto del ingreso se valoraron las complicaciones y días de estancia hospitalaria, y se recogieron todas aquellas variables ya definidas en el estudio. En el caso de los pacientes EPOC se realizaron pruebas funcionales respiratorias al mes del ingreso hospitalario (en los casos sin pruebas en los 6 meses previos al ingreso) y al año, así como el control de posteriores agudizaciones. Paralelamente, se llevó a cabo un subestudio para evaluar el efecto del esputo de pacientes con EPOC y/o NAC sobre cambios fenotípicos en una línea celular de macrófagos in vitro. Se compararon cuatro grupos: 16 esputos de pacientes con EPOC sin neumonía, 15 de pacientes con NAC sin EPOC, 11 de pacientes con NAC y EPOC y finalmente 7 esputos inducidos de controles sanos. 2. Resultados Se detallan a continuación los resultados más importantes de las 3 poblaciones en estudio. Resultados descriptivos de los 3 grupos en estudio: EPOC exacerbado, NAC y NAC + EPOC. En referencia al estudio de casos y controles para determinar los factores de riesgo de NAC en los pacientes con EPOC y compararlos con EPOC exacerbado, hemos encontrado que: 1. Los pacientes con EPOC exacerbado tienen una obstrucción más grave que los pacientes con NAC + EPOC. De la misma forma, el 3

4 grado de disnea previa es superior también en los EPOC versus los pacientes con NAC+EPOC. 2. Los pacientes EPOC con mayor número de horas de requerimiento de oxigenoterapia previa tienen con mayor frecuencia exacerbación que neumonía. 3. Los pacientes con EPOC que desarrollan neumonía en lugar de exacerbación grave tienen un uso significativamente superior de broncodilatadores de acción larga y menor de acción corta, sin diferencias significativas en relación con el tratamiento de corticoides inhalados. 4. La necesidad de VMNI durante el ingreso es significativamente superior en la EPOC exacerbada que en la neumonía. Tabla 1. Datos demográficos, hábitos tóxicos y gravedad inicial de los tres grupos en estudio NAC NAC + EPOC EPOC N (%) Edad, media ± DE 64,7±19 72,1±9.2 69,3±9,4 0,003 Sexo, H/M (%) (58/42) (98/2) (94/6) 0,000 Fumador (%) No 50% 7 0 Sí +Ex fumador 50% ,000 P * Enolismo (%) No ,04 Sí+Ex enolismo

5 Escala de Fine (%) I-III IV-V Tabla 2. Resultados de estadio funcional según criterio GOLD, SEPAR y disnea en pacientes EPOC estratificado con o sin NAC. Estadio funcional GOLD (%) NAC+EPOC EPOC P* I IIA ,002 IIB III 3 14 Estadio funcional SEPAR (%) Leve ,04 Moderado Grave Grado disnea basal (%) I 12 5 II ,03 III IV 7 8 Oxigenoterapia (%) <18h/día ,06 18h/día

6 Resultados globales de fracaso terapéutico, reingreso hospitalario y mortalidad en la cohorte de NAC con o sin EPOC. En referencia al estudio de seguimiento de cohortes, los hallazgos más relevantes son: 1. La mortalidad en el grupo con NAC sin EPOC es significativamente superior respecto al grupo NAC+EPOC y EPOC exacerbada. a) En las neumonías, la mortalidad fue significativamente superior en los pacientes con mayor inflamación sistémica inicial y al día 3: citocinas IL 6 e IL 8 y PCR. b) En los pacientes con EPOC, la gravedad inicial de la neumonía, medida por la escala de Fine, es mayor que en los pacientes sin EPOC, aunque la mortalidad y el fracaso son menores. 2. Los niveles de inflamación sistémica son significativamente superiores el día 1, con un descenso medio del 50% al día 3 y otro descenso al día 30. a) La inflamación sistémica que provoca la neumonía es al menos 5 veces superior a la producida por la exacerbación de EPOC. b) La inflamación sistémica en la neumonía del paciente con EPOC es ligeramente inferior a la neumonía en otras comorbilidades. 6

7 Figura 1. Diferencias en el porcentaje de fracaso y mortalidad de los pacientes con NAC+EPOC (mayor en el grupo con NAC sin EPOC) y mayor porcentaje de reingresos en el grupo con EPOC asociada. Resultados de citocinas en las tres poblaciones. Tabla 3. Resultados en el grupo de neumonías (con y sin EPOC) de marcadores y citocinas según fracaso terapéutico o no. Resultados expresados en medianas (P25-P75) FRACASO NO SÍ P* PCR día 1 (mg/l) día 3 144,4 (82,8-268,2) 48,1 (18,2-101,8) 242,2 (182,5-350,9) 159,4 (87,9-240,0) 0,000 00,00 0,35(0,09-0,39(0,16-8,65) 0,057 7

8 PCT día 1 (ng/ml) día 3 1,60) 0,11(0,09-0,39) 0,24(0,09-1,18) 0,01 IL 6 día 1 83(29-219) 228( ) 0,000 (pg/ml) 21(9-44) 103(48-253) 0,000 día 3 IL 10 día 3(0-11) 3(0-13) 0,6 1(pg/ml) 10(4-19) 15(6-20,5) 0,2 día 3 Prueba U de Mann-Whitney Resultados del subestudio de la línea celular. A continuación se describen por puntos los resultados más relevantes de este subestudio vinculado al proyecto: 1. Los macrófagos incubados con esputo obtenido de pacientes con NAC mostraron una mayor expresión de las citocinas inflamatorias TNF y IL En los macrófagos incubados con esputo de pacientes con EPOC se observó una inducción del receptor de la manosa, la arginasa y de la IL-6, pero no del TNF. 3. En los pacientes con EPOC y NAC se detectó un incremento moderado aunque no significativo del receptor de la manosa y de la arginasa y del TNF, pero sólo la inducción de la IL-6 fue sostenida. 8

9 Conclusiones a) El esputo de los pacientes con EPOC y NAC induce una activación de macrófagos diferente a la inducida por el esputo de los pacientes con NAC o EPOC aisladas. b) Esta diferencia en la activación podría resultar en una diferente respuesta inflamatoria que podría impactar en el pronóstico observado en los pacientes EPOC que desarrollan NAC. 3. Relevancia y posibles implicaciones clínicas de los resultados finales obtenidos Se han detectado diferencias en la medicación empleada en los pacientes con EPOC que desarrollan neumonía o exacerbación grave, lo que permite caracterizar mejor esta población y determinar el curso de la enfermedad. Esta información puede ayudar en las estrategias preventivas. Este estudio ha permitido conocer mejor la respuesta inflamatoria sistémica en la EPOC con neumonía o con exacerbación, lo que puede contribuir al mejor manejo de la enfermedad. El perfil de respuesta inflamatoria tiene implicaciones pronósticas, pudiendo contribuir a diseñar estrategias de tratamiento diferentes según el perfil de esta respuesta. De forma complementaria, el análisis de la respuesta inflamatoria y de la diferente activación fenotípica del macrófago pulmonar en EPOC, con o sin NAC, puede permitir profundizar en una aproximación terapéutica con distinto abordaje. 9

10 4. Publicaciones Se ha publicado un estudio con la parte de base de datos de NAC sin incluir la EPOC exacerbada y que se detalla a continuación. Rosario Menéndez 1,7 MD, PhD, Raquel Martínez 1,7-9 MD, Soledad Reyes 1 MD, Jose Mensa MD 2,7, Xavier Filella 3 MD, Mª Angeles Marcos 4 MD, Angela Martínez 1 RN, Cristina Esquinas 5 RN, Paula Ramirez 6 MD, Antoni Torres 5,7 MD, PhD. Biomarkers improve mortality prediction by prognostic scales in community-acquired pneumonia. Thorax 2009 (en prensa). R Menéndez, R Martinez, S Reyes, J Mensa, E Polverino, X Filella, C Esquinas, A Martinez, P Ramirez, A Torres. Biological markers and clinical stability in community-acquired pneumonia. do they add information? Clinical Infectious Diseases 2009 (en revisión). Gutierrez PT, Closa D, R Piñer, O Bulbena, R Menéndez, Torres A. Differential macrophage activation phenotype in COPD patients with community-acquired pneumonia. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (remitido). 10