TRATAMIENTO DE LOS SÍNTOMAS CLIMATÉRICOS. Dr. Francisco Coppola

TRATAMIENTO DE LOS SÍNTOMAS CLIMATÉRICOS Dr. Francisco Coppola

Conceptos generales

Vol. 288 No. 3, July 17, 2002 Table of Contents ORIGINAL CONTRIBUTION WHI JAMA-EXPRESS Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women Principal Results From the Women's Health Initiative Randomized Controlled Trial Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators JAMA. 2002;288:321-333 Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288(3): 321-33.

Luego del WHI Las instituciones de referencia han recomendado terapia hormonal sólo para síntomas el menor tiempo la menor dosis. Table of Contents ORIGINAL CONTRIB UTION WHI JAMA-EXPRESS Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women Principal Results From the Women's Health Initiative Randomized Controlled Trial Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators JAMA. 2002;288:321-333

Respuestas de los médicos Los ginecólogos, especialmente los que completaron su residencia antes de 1994, expresaron un alto grado de escepticismo acerca de la resultados de la WHI Brett AS, Carney PI, McKeown RE. Brief report: attitudes toward hormone therapy after the Women s Health Initiative: a comparison of internists and gynecologists. J Gen Intern Med. 2005;20:416-18. Power ML, Schulkin J, Rossouw JE. Evolving practice patterns and attitudes toward hormone therapy of obstetrician-gynecologists. Menopause. 2007;14:20-28. Power ML, Zinberg S, Schulkin J. A survey of obstetrician-gynecologists concerning practice patterns and attitudes toward hormone therapy. Menopause. 2006;13:434-41.

Respuestas de los médicos Los médicos de familia y los internistas adoptaron un enfoque más conservador que los ginecólogos. Sangi-Haghpeykar H, Poindexter AN 3rd. Physicians views and practices concerning menopausal hormone therapy. Maturitas. 2007;56:30-37.

Consultas por problemas de menopausia En USA se redujeron significativamente 41,4% en 2001 32,7% en 2002 26,0% en 2003 Hing E, Brett KM. Changes in U.S. prescribing patterns of menopausal hormone therapy, 2001-2003. Obstet Gynecol. 2006;108:33-40.

Prescripción de TH

8 años después las opiniones y puntos de vista acerca de la TH varían ampliamente entre especialistas y médicos generales Group BMC Women's Health 2009, available from: http://www.biomedcentral.com/1472-6874/9/14

Sesgos en la información Los médicos tienen una fuerte influencia sobre el comportamiento de las mujeres hacia la menopausia Levens E, Williams RS: Current opinions and understanding of menopausal women about hormone replacement therapy (HRT)- theuniversity of Florida experience. Am J Obstet Gynecol 2004, 191:641-646.

Sesgos en la información Los primeros artículos ponían énfasis en sus beneficios. Como contrapartida luego de WHI se pone énfasis en los riesgos La calidad global de la información sobre la menopausia es pobre y cargada de defectos metodológicos, contradicciones y conflictos de intereses. Perez-Lopez FR: An evaluation of the contents and quality of menopause information on the World Wide Web. Maturitas 2005, 49:276-282.

información las usuarias suelen recibir información desequilibrada e incompleta, con la contribución de los medios de comunicación y otras fuentes Levens E, Williams RS: Current opinions and understanding of menopausal women about hormone replacement therapy (HRT)- theuniversity of Florida experience. Am J Obstet Gynecol 2004, 191:641-646.

la información cargada de defectos metodológicos, contradicciones y conflictos de intereses. Perez-Lopez FR: An evaluation of the contents and quality of menopause information on the World Wide Web. Maturitas 2005, 49:276-282

Sesgos en la información La confusión reina en los usuarios sobre los pros y los contras de tomar hormonas para los síntomas menopáusicos Ness J, Aronow WS, Newkirk E, McDanel D. Use of hormone replacement therapy by postmenopausal women after publication of the Women's Health Initiative Trial. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005 Apr;60(4):460-2. Mosconi P, Donati S, Colombo C, Mele A, Liberati A, Satolli R. Informing women about hormone replacement therapy: the consensus conference statement for Consensus Conference Working Group BMC Women's Health 2009, available from: http://www.biomedcentral.com/1472-6874/9/14

Síntomas menopáusicos síntomas vasomotores (sudoración, sofocos) sequedad vaginal y los trastornos del sueño consiguientes. Atribuir todo suceso adverso de la vida de una mujer a la menopausia es información errónea.

Inicio de la terapia hormonal TH se prescribe en la perimenopausia y menopausia temprana para el alivio de síntomas de la menopausia y el tratamiento de la atrofia vulvo-vaginal. El balance riesgo beneficio es favorable para pacientes jóvenes (sin contraindicaciones) pero es menos aceptable cuanto más avanza la edad. (recomendación grado A) MacLennan AH, Broadbent JL, Lester S, Moore V: Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004: CD002978.

menopausia fisiológica o patológica La Falla ovárica precoz (antes de los 40 años) y la menopausia temprana (antes de los 45) requiere salvo contraindicaciones terapia hormonal a pesar de no presentar síntomas (recomendación grado A).

TH y Prevención? En la menopausia fisiológica, la terapia hormonal NO juega ningún papel en prevención de enfermedades crónicas. En osteoporosis donde si se demuestra beneficio, como se dispone de otras terapéuticas.

Duración óptima del tratamiento No hay datos claros sobre la duración óptima del tratamiento para la menopausia fisiológica. Las directivas clínicas de menor dosis el menor tiempo deben continuar aplicándose. Se aconseja reducir la dosis a medida que avanza la edad

En la falla ovárica precoz debe alcanzarse al menos la edad de la menopausia fisiológica (51 años). Treatment of premature ovarian failure trial: description of an ongoing clinical trial. Cartwright B, Robinson J, Rymer J. Menopause Int. 2010 Mar;16(1):18-22

Menopausia quirúrgica Particularidades Afectación androgénica Intensidad de síntomas- mala tolerancia

Los efectos adversos del tatamiento a largo plazo están relacionados a la duración y este tiempo es acumulativo (se deben sumar años de terapia anteriores aún con períodos de suspensión)

Los efectos adversos del tatamiento a corto plazo Estrogenos Progestágenos Tibolona F.E

Dosis bajas Se considera dosis a 0.5 mg estradiol oral, 0.014 a 1.5 mg de medroxiprogesterona, 0.5 mg drospirenona, 50 mg progesterona micronizada. Utian WH, Shoupe D, Bachmann G, Pinkerton JV, Pickar JH. Relief of vasomotor symptoms and vaginal atrophy with lower doses of conjugated equine estrogens and medroxyprogesterone acetate. Fertil Steril 2001;75:1065 79.

Dosis bajas La tolerabilidad y la seguridad serían superiores, incluido el menor riesgo comparativo de hiperplasia endometrial Ettinger B: Vasomotor symptom relief versus unwanted effects: role of estrogen dosage. Am. J. Med. 2005;118(12B), 74S 8S. Speroff L, Rowan J, Symons J, Genant H, Wilborn W. The comparative effect on bone density, endometrium, and lipids of continuous hormones as replacement therapy (CHART Study): a randomized controlled trial. JAMA 1996;276:1397 403. Marjoribanks J, Lethaby A, Hickey M, Farquhar C- Hormone therapy in postmenopausal women and risk of endometrial hyperplasia. Furness S, Roberts. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15.

Dosis bajas Son eficaces para el control de síntomas, y protección ósea. Bachmann GA, Schaefers M, Uddin A, Utian WH. Lowest effective transdermal 17-estradiol dose for relief of hot flushes in postmenopausal women: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2007; 110:771 9 Warren MP. Historical perspectives in postmenopausal hormone therapy: defining the right dose and duration. Mayo Clin Proc 2007;82:219 26.

Progesterona o progestinas También se ha informado mayor seguridad en el uso de progesterona en sustitución de las progestinas Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F: Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res. Treat. 2008: 107(1), 103 11;(2) 1.

Son más seguras las dosis bajas? la deducción de que los efectos a largo plazo son más aceptables es probable, pero queda por ser demostrada

Supresión del tratamiento Un 60% de las mujeres tienen una persistencia espontánea de los síntomas menor a 7 años, pero en un 15% pueden continuar por más de 15 años Kronenberg F. Hot flashes: epidemiology and physiology. Ann N Y AcadSci 1990;592:52 86. Huang AJ, Grady D, Jacoby VL, Blackwell TL, Bauer DC, Sawaya GF.Persistent hot flushes in older postmenopausal women. Arch Intern Med 2008;168:840-846

Forma de interrupción es impredecible la respuesta No sabemos si es mejor la suspensión abrupta, o en un período de 6-12 meses o disminución en el número de días por semana en los que se recibe el tratamiento recientes datos sugieren que la reducción paulatina es más exitosa. Discontinuing postmenopausal hormone therapy: an observational study of tapering versus quitting cold turkey: is there a difference in recurrence of menopausal symptoms? Haskell SG, Bean- Mayberry B, Gordon K.Menopause. 2009 May-Jun;16(3):494-9.

recurrencias hay una recurrencia al menos de 25% independiente de la edad, de la duración del tratamiento. Grady D, Ettinger B, Tosteson AN, Pressman A, Macer JL: Predictors of difficulty when discontinuing postmenopausal hormone therapy. Obstet. Gynecol 2003. 102(6), 1233 1239.

Por lo tanto La terapia hormonal es aceptable (si no hay contraindicaciones) para su uso corto plazo para reducir los síntomas moderados a severos, tanto más aceptable cuanto más joven la paciente.

Por lo tanto En mujeres mayores tiene una relación menos aceptable, (tanto menos aceptable cuanto más nos alejemos de la edad normal de la menopausia

Se recomienda Las dosis bajas son más aceptables y deben reducirse a medida que avanza la edad. Al suspender la terapia las recurrencias son frecuentes y no se conoce un mecanismo optimo para hacerlo

Atrofia urogenital Terapia local Tipo de terapia Uso crónico y seguridad

Sobrevivientes de Ca de mama Los síntomas son más severos. Carpenter S, Andrykowski AM, Cordova M. Hot flashes in postmenopausal women treated for breast carcinoma: prevalence, severity, correlates, management and relation to quality of life. Cancer (1998) 82:1682-1691.

Como consecuencia del tratamiento tamoxifeno- inhibidores de la aromatasa- análogos de la GnRH- o quimioterapia, determinan Bochornos más intensos que lo habitual. La vaginitis atrófica es más severa Howell A, Cuzick J, Baum M, et al. Results of the ATAC (Arimidex,Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005;365: 60 62.

Motivo de interrupción Más de un 20% consideran suspender el tratamiento endócrino para evitar los síntomas. Barron TI, Connolly R, Bennett K, et al. Early discontinuation of tamoxifen: a lesson for oncologists. Cancer(2007) 109(5):832-839.

estrógenos-progestágenos? riesgo de recurrencia X 3 Holmberg L, Anderson H. Habits steering data monitoring committees. HABITS (hormonal replacement therapy after breast cancer is it safe?), a randomised comparison: trial stopped. Lancet (2004) 363(9407):453-455.

Puede usarse tibolona?

LIBERATE

Puede usarse tibolona? Tibolona está contraindicado en pacientes con antecedentes de Cáncer de mama Posiblemente interfiera con el mecanismo protector del Tamoxifeno y de los I A.

Que hacer? Tratamiento no hormonal Opciones limitadas Objetivos realistas

recordar Alta respuesta al placebo Disminución espontánea con el tiempo Desencadenantes

SSRI SNRI Selective Serotonin Reuptake Inhibitors/Serotonin Nonadrenalin Reuptake Inhibitors Mecanismo de acción no claro pero independiente del efecto anti-depresivo y de acción rápida. Rapkin AJ. Vasomotor symptoms in menopause: physiologic condition and central nervous system approachesto treatment. Am J Obstet Gynecol (2007) 196(2):97-106.

Efectos adversos Sindrome serotoninérgico, alteraciones del sueño, disfunción sexual. causa 10% to 20% de discontinuación. Menos frecuentes con dosis bajas Nelson HD, Vesco KK, Haney E, et al. Nonhormonal therapies for menopausal hot flashes: systematic reviewand meta-analysis. JAMA (2006) 295(17):2057-2071.

SSRIs paroxetine, fluoxetina y citalopram SNRIs venlafaxine y desvenlafaxine Mas efectivos que placebo en reducir los bochornos en mujeres con cáncer de mama Stearns V. Clinical update: new treatments for hot flushes. Lancet (2007) 369(9579):2062-2064. Speroff L, Gass M, Constantine G, Olivier S. Study 315 Investigators. Efficacy and tolerability of desvenlafaxine succinate treatment for menopausal vasomotor symptoms: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol (2008) 111(1):77-87.

desvenlafaxine succinato El mayor metabolito activo de venlafaxine, ha demostrado una significativa reducción de bochornos. Rápido inicio y bién tolerado. Speroff L, Gass M, Constantine G, Olivier S. Study 315 Investigators. Efficacy and tolerability of desvenlafaxine succinate treatment for menopausal vasomotor symptoms: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol (2008)111(1):77-87.

Posible Interacción de SSRI/SNRIs con Tamoxifeno Algunos SSRI/SNRIs interfieren con el tamoxifeno y su principal metabolito (endoxifeno) por inhibición de cytocromeop450 2D6 Stearns V, Johnson MD, Rae JM, et al. Active tamoxifen metabolite plasma concentrations aftercoadministration of tamoxifen and the selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine. J Natl Cancer Inst(2003) 95(23):1758-1764.

Posible Interacción de SSRI/SNRIs con Tamoxifeno Los estudios in vitro indican fluoxetina y paroxetina son potentes inhibidores de CYP2D6, pero no desvenlafaxine, venlafaxine, sertralina y citalopram Jin Y, Desta Z, Stearns V, et al. CYP2D6 genotype, antidepressant use, and tamoxifen metabolism duringadjuvant breast cancer treatment. J Natl Cancer Inst (2005) 97(1):30-39.

Interacción de SSRI/SNRIs con Tamoxifeno desvenlafaxine, venlafaxine Son la alternativa terapéutica en las pacientes que reciben tamoxifeno. Stearns V. Clinical update: new treatments for hot flushes. Lancet (2007) 369(9579):2062-2064.

gabapentina Gabapentina (900 mg/día) es efectiva en reducir bochornos en pacientes con Ca. de mama Pandya KJ, Morrow GR, Roscoe JA, et al. Gabapentin for hot flashes in 420 women with breast cancer: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Lancet (2005) 366(9488):818-824.

gabapentina rápido inicio de acción. Guttuso T Jr., Kurlan R, McDermott MP, Kieburtz K. Gabapentin's effects on hot flashes in postmenopausal women: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol (2003) 101(2):337-345. Reddy SY, Warner H, Guttuso T Jr., et al. Gabapentin, estrogen, and placebo for treating hot flushes: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol (2006) 108(1):41-48. Butt DA, Lock M, Lewis JE, et al. Gabapentin for the treatment of menopausal hot flashes: a randomized

gabapentina Único tratamiento no-hormonal con eficacia similar a estrógeno (en bochornos). No tiene interacciones con otras drogas ni contraindicaciones absolutas. No causa disfunción sexual. Es bién tolerado.

Vaginitis Atrófica y luego del Ca. de mama El uso de aromatasa I. se asocia a una alta incidencia de síntomas vaginales comparado con tamoxifeno. Fallowfield L, Cella D, Cuzick J, et al. Quality of life of postmenopausal women in the Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) adjuvant breast cancer trial. J Clin Oncol (2004) 22(21):4261-4271.

tratamiento Estrogenos vaginales son superiores al tratamiento sistémico. Suckling J, Lethaby A, Kennedy R. Local oestrogen for vaginal atrophy in postmenopausal women (review). In: The Cochrane Library Collaboration TC, ed. 4 Wiley, 2007.

problema Vagifem incrementa el estradiol circulante en todas las usuarias luego de 2 semanas de uso. Kendall A, Dowsett M, Folkerd E, Smith I. Caution: vaginal estradiol appears to be contraindicated in postmenopausal women on adjuvant aromatase inhibitors. Ann Oncol (2006) 17(4):584-587.

precaución Se necesita mas informacion para establecer la seguridad de los estrógenos vaginales luego del cáncer mamario. Estradiol es más potente que estriol. Estriol se convierte en estrona sin pasar por estradiol

SSRI/SNRI Gabapentina Eficacia frente a placebo. -1.13 (-1.70-0.57) -2.05 (-2.80-1.30) Comienzo Rápido (<1s) Rápido (<1s) Duración de la acción Más de 6 s Más de 12 s Discontinuación por efectos col. 10%-20% 10%- Efectos sec. comunes Sequedad bocal visión borrosa disfunción sexual Mareos, somnolencia inestabilidad

Phytoestrogens"[Mesh] AND "Menopause"[Mesh] 375 artículos Icas y metanálisis 76

Am J Med. 2009 Oct;122(10):939-46.e9. Side effects of phytoestrogens: a meta-analysis of randomized trials. Tempfer CB Department of Obstetrics and Gynecology, Medical University Vienna, 174 randomized controlled trials. Side effects were reported in 92/174 randomized controlled trials with 9629 participants.

found no significantly higher rates of side effects endometrial hyperplasia endometrial cancer breast cancer

Proc Nutr Soc. 2006 Feb;65(1):76-92.Critical review of health effects of soyabean phyto-oestrogens in post-menopausal women.cassidy A Centre for Metabolic Bone Disease, Hull Royal Infirmary, Se sugiere pero sin evidencia muy concluyente que las isoflavonas tienen efecto beneficioso en hueso el consumo de proteinas aisladas de soya mejoran los marcadores de riesgo cardiovascular

Isoflavonas aisladas No afectan la PA ni los lípidos sanguíneos pero mejoran la función endotelial. En relación a los síntomas hay evidencia limitada en reducción de bochornos Mol Nutr Food Res. 2009 Sep;53(9):1084-97. Efficacy of isoflavones in relieving vasomotor menopausal symptoms A systematic review. Jacobs A, Wegewitz U, Sommerfeld C, Grossklaus R, Lampen A. Department of Food Safety, Federal Institute for Risk Assessment, Berlin, Germany.

respuesta en bochornos 100 80 60 40 20 0

Intensidad de bochornos Un medicamento menos potente es menos efectivo en síntomas intenso

Climaterio fisiológico- paciente perimenopáusica mantiene ciclos- bochornos moderados- severos??? Tibolona Progesterona Progestina Estrogeno + progestágenos Fito est. Antidepresivos Gabapentina

Climaterio fisiológico- paciente post-menopáusica 2 años bochornos leves??? Tibolona Progesterona Progestina Estrogeno + progestágenos Fito est. Antidepresivos Gabapentina

Menopausia quirúrgica- 40 años bochornos moderadosseveros - reducción de la líbido desde la cirugía??? Tibolona Progesterona Progestina Estrogeno + progestágenos Fito est. Antidepresivos Gabapentina

Climaterio fisiológico- paciente perimenopáusica mantiene ciclos- bochornos moderados- antecedentes de trombosis -??? Tibolona Progesterona Progestina Estrogeno + progestágenos Fito est. Antidepresivos Gabapentina

Post menopausia alejada sequedad vaginal- sin bochornos-??? Tibolona Progesterona Progestina Estrogeno + progestágenos Fito est. Antidepresivos Gabapentina

Histerectomizada no ooforectomizada 55 años bochornos intensos- obesa Tibolona Progesterona Progestina Estrogeno + progestágenos Fito est. Antidepresivos Gabapentina

Histerectomizada no ooforectomizada 55 años bochornos leves sindrome metabólico- HTA- hipertrigliceridemia Tibolona Progesterona Progestina Estrogeno + progestágenos Fito est. Antidepresivos Gabapentina

60 años en tratamiento con tamoxifeno- síntomas climatéricos intensos- sequedad vaginal Tibolona Progesterona Progestina Estrogeno + progestágenos Fito est. Antidepresivos Gabapentina

20 años amenorrea post quimioterapia por leucemia FSH 84 sin bochornos Tibolona Progesterona Progestina Estrogeno + progestágenos Fito est. Antidepresivos Gabapentina

Estrategias de supresión Estrógeno Estrógeno- progestágeno progestágeno Tibolona Gabapentina Antidepresivos

gracias