Novedades en TH: Nebulizador transdérmico de estradiol

Transcripción

1 Novedades en TH: Nebulizador transdérmico de estradiol P. García Alfaro Servicio de Ginecología Departamento de Obstetricia, Ginecología y Reproducción del Hospital Universitario Dexeus (Barcelona)

2 Terapia estrogénica transdérmica En monoterapia, es adecuado para el tratamiento de los síntomas de déficit estrogénico en mujeres posmenopáusicas histerectomizadas. En mujeres con útero intacto, se debe combinar con un progestágeno con un esquema posológico continuado-secuencial.

3 Nebulización transdérmica a) Nebulización con estradiol (a) Administración del fármaco sobre la superficie de la piel mediante dispersión en forma de fina pulverización.. b) Estrato córneo Queratinocito Lípidos intercelulares (b) El concepto de partición forzada, incluye la rápida evaporación del excipiente volátil y la posterior separación del fármaco y el potenciador en el interior del estrato córneo (EC). c) (c) El fármaco y el potenciador forman un reservorio en el interior del EC, a partir del cual, el fármaco se absorbe lentamente en la circulación. Algin-Yapar, Evren, Inal, Özge (2014) Transdermal Spray in Hormone Delivery, Tropical Journal of Pharmaceutical Research March 2014; 13 (3);

4 Nebulizador transdérmico Combina las ventajas de los sistemas transdérmicos oclusivos y no oclusivos Evitan el metabolismo hepático de primer paso Evitan grandes oscilaciones de las concentraciones séricas Flexibilidad de dosis Transparente, invisible con secado rápido (2 después de la aplicación) Menor frecuencia de irritación cutánea Administración de dosis precisa, fácil y práctica Aplicación no pegajosa ni grasienta que no deja residuos en la piel Thomas, Beverley J., Finnin, Barrie C. (2004) The transdermal revolution, DDT Vol9, No Downloaded: 04/12/15

5 Nebulización transdérmica EFICACIA Estúdio EST-1 Buster JE, Koltun WD, Pascual MLG, Day WW, Peterson C. Low-dose estradiol spray to treat vasomotor symptoms: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2008;111:

6 Frecuencia de sofocos Cambio semanal en la frecuencia de sofocos a lo largo de 12 semanas Sofocos moderados a intensos Diferencias significativas (p <0,05) entre E2 vs. placebo en la semana 2 en todos los grupos de dosis La diferencia significativa (p <0,01) se mantuvo a lo largo de las 12 semanas en todos los grupos de dosis Estudio EST-01; Buster, 2008.

7 Estudio EST-01; Buster, Intensidad de los sofocos Cambio semanal desde el inicio en las puntuaciones de intensidad de los sofocos a lo largo de 12 semanas Determinada mediante las puntuaciones en la Escala de climaterio de Greene Reducciones significativas (p <0,05) en la semana 4 y la semana 12 con E2 vs. placebo en todos los grupos de dosis

8 Cambio clínicamente relevante Reducción en la frecuencia de sofocos Reducción en la intensidad de los sofocos % 0 Week 4 Week 12 3 sprays 2 sprays 1 spay 3 sprays 2 sprays 1 spay % 0 Week 4 Week 12 3 sprays 2 sprays 1 spay 3 sprays 2 sprays 1 spay v Placebo Estradiol Disminución de al menos un 50% en la frecuencia de sofocos: 74,3-85,5% (46,1% en los grupos placebo agrupados) v Disminución de al menos un 50% en la intensidad en la semana 12 37,8-40,8% (placebo 9,1-19,7%) Estudio EST-01; Adaptado a partir de Buster, 2008.

9 Nebulización transdérmica FARMACOCINÉTICA TRANSDERMICA DEL NEBILIZADOR DE ESTRADIOL Estúdio EST-2 Morton TL, Gattermeir DJ, Petersen CA, Day WW, Schumacher RJ. Steady-state pharmacokinetics following application of a novel transdermal estradiol spray in healthy postmenopausal women. J Clin Pharmacol 2009;49:

10 Concentraciones medias de estradiol Concentraciones séricas medias (± DE) predosis de estradiol (Días 0-14) Después de la aplicación tópica de una, dos o tres nebulizaciones de Lenzetto durante 14 días (no ajustadas a las iniciales) Estado de equilibrio: hacia el día 7-8. Estudio EST-02; Morton, 2009.

11 Concentraciones medias de estrógenos Concentraciones séricas medias (± DE) predosis de estradiol (Días 0-14) Concentraciones séricas medias (± DE) predosis de estrona (Días 0-14) Concentraciones séricas medias (± DE) predosis de sulfato de estrona (Días 0-14) El estradiol y sus metabolitos alcanzaron el estado de equilibrio el día 7-8. Estudio EST-02; Morton, 2009.

12 Concentraciones séricas de estradiol en estado de equilibrio a lo largo de 24 h en el Día 14 Las concentraciones séricas de estradiol confirmaron la liberación constante de estradiol en la circulación sistémica Concentraciones séricas medias (± DE) de estradiol en el día 14 Las variaciones intrapersonales diarias en el estradiol transdérmico son un fenómeno documentado Tras la aplicación tópica de una, dos o tres nebulizaciones de Lenzetto durante 14 días (valores no ajustados a los iniciales) Estudio EST-02; Morton, 2009.

13 FACTORES EXTERNOS QUE INFLUENCIAN EL PERFIL FARMACOCINÉTICO Estúdio EST-6 Schumacher RJ, Gattermeir DJ, Peterson CA, Wisdom C, Day WW. The effects of skin-to-skin contact, application site washing, and sunscreen use on the pharmacokinetics of estradiol from a metered-dose transdermal spray. Menopause 2009;16:

14 Lavado de la zona de aplicación Parámetros farmacocinéticos del estradiol pg*h/ml pg/ml horas Control Lavado Control Lavado Control Lavado La FC fue similar y/o comparable No se observó ningún efecto significativo del lavado una hora después de la aplicación Estudio EST-06; Schumacher, 2009 (valores ajustados a los iniciales; media aritmética)

15 Contacto directo con hombres Parámetros farmacocinéccos del estradiol pg*h/ml pg/ml Antes del contacto Después del contacto Antes del contacto Después del contacto Mujeres (3 nebul.) Los valores de C max fueron similares antes y después del contacto No se observó transferencia significacva Estudio EST-06; Schumacher, 2009; *datos de Morton, 2009 (valores no transformados; media aritmética)

16 Uso de protectores solares Parámetros farmacocinéticos del estradiol pg*h/ml pg/ml Control 1 h antes 1 h después Control 1 h antes 1 h después Comparación con la AUC 0-24 media ajustada a los valores iniciales La aplicación del protector solar 1 hora antes de estradiol no tuvo un efecto significativo sobre la absorción sistémica La aplicación del protector solar 1 hora después de estradiol causó una pequeña aunque significativa reducción en la exposición a estradiol (lo que no plantea ningún problema de seguridad) Estudio EST-06; Schumacher, 2009 (valores ajustados a los iniciales; media aritmética)

17 Tiempo de secado del estradiol MDTS Parámetro Tiempo de secado (segundos) Nebulización 1 (n=20) Nebulización 2 (n=20) Nebulización 3 (n=20) Total (n=60) Media (DE) 95,0 (53,79) 81,3 (34,27) 78,3 (38,53) 84,9 (42,92) Mediana Valor mín-máx La media y la mediana globales de los tiempos de secado de las tres nebulizaciones oscilaron entre 84,9 y 67 segundos, respectivamente, con todas las dosis Todos los tiempos de secado oscilaron entre 30 y 242 segundos (4 minutos). El motivo de esta considerable variabilidad se desconoce Como consta en la ficha técnica, la zona de aplicación se debe dejar secar durante unos 2 minutos Estudio EST-06: datos de archivo

18 Nebulización transdérmica SEGURIDAD Y CUMPLIMIENTO TERAPÉUTICO Estúdio EST-1 Buster JE, Koltun WD, Pascual MLG, Day WW, Peterson C. Low-dose estradiol spray to treat vasomotor symptoms: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2008;111:

19 Perfil de seguridad Reacciones adversas nocficadas con una frecuencia de un 5% o más en alguno de los grupos de tratamiento Solo un 1,3% de las mujeres presentaron reacciones en la zona de aplicación Estudio EST-01; Buster, 2008.

20 Frecuencia de reacciones adversas por grupos de edad* Frecuencia del tratamiento Reacción* Tratamiento con estradiol Placebo (agrupado) 49 años (N=68) años (N=131) 49 años (N=72) años (N=126) 3 nebulizaciones Metrorragia 2/24 (8,3) 1/47 (2,1) 1/72 (1,4) 1/126 (0,8) Pigmentación mamaria 2/24 (8,3) 0/47 (0,0) n.a. n.a. Cefalea 1/26 (3,8) 8/38 (21,1) 6/72 (8,3) 6/126 (4,8) 2 nebulizaciones Sensibilidad mamaria 3/26 (11,5) 2/38 (5,3) 1/72 (1,4) 3/126 (2,4) Metrorragia 0/26 (0,0) 2/38 (5,3) 1/72 (1,4) 1/126 (0,8) Náuseas 0/26 (0,0) 2/38 (5,3) 4/72 (5,6) 4/126 (3,2) SinusiZs 0/26 (0,0) 2/38 (5,3) 1/72 (1,4) 1/126 (0,8) 1 nebulización** Cefalea 0/18 (0,0) 6/46 (13,0) 6/72 (8,3) 6/126 (4,8) Sensibilidad mamaria 0/18 (0,0) 3/46 (6,5) 1/72 (1,4) 3/126 (2,4) *En la tabla solo se muestran las reacciones adversas con una diferencia 5% en la incidencia entre los dos subgrupos de edad de las pacientes tratadas con estradiol ( 49 años y años). **Solo se incluyen las categorías de reacciones adversas en las que el número de pacientes fue > 1. Datos en n/n (%). n.a., non atribuible. Estudio EST-01 datos de archivo;

21 Frecuencia de reacciones adversas según el IMC* Frecuencia Reacción Tratamiento con estradiol Placebo (agrupado) IMC IMC 25 kg/m 2 (N=86) >25 30 kg/m 2 (N=80) >30 kg/m 2 (N=39) 25 kg/m 2 (N=94) >25 30 kg/m 2 (N=80) >30 kg/m 2 (N=54) Cefalea 5/30 (16,7) 2/23 (8,7) 1/23 (4,3) 7/94 (7,4) 6/80 (7,5) 3/54 (5,6) Sensibilidad mamaria 1/30 (3,3) 1/23 (4,3) 2/23 (8,7) 2/94 (2,1) 1/80 (1,3) 1/54 (1,9) 3 nebulizaciones Artralgia 1/30 (3,3) 2/23 (8,7) 0/23 (0,0) 2/94 (1,1) 3/80 (3,8) 1/54 (1,9) Aumento de colesterol 0/30 (0,0) 1/23 (4,3) 2/23 (8,7) 0/94 (1,1) 1/80 (1,3) 0/54 (0,0) 2 nebulizaciones 1 nebulización Metrorragia 1/30 (3,3) 0/23 (0,0) 2/23 (8,7) 2/94 (2,1) 0/80 (0,0) 0/54 (0,0) Sensibilidad mamaria 3/28 (10,7) 1/26 (3,8) 1/20 (5,0) 2/94 (2,1) 1/80 (1,3) 1/54 (1,9) Dolor en pezones 3/28 (10,7) 2/26 (7,7) 0/20 (0,0) 1/94 (1,1) 0/80 (0,0) 0/54 (0,0) NasofaringiZs 1/28 (3,6) 2/26 (7,7) 0/20 (0,0) 1/94 (1,1) 0/80 (0,0) 3/54 (5,6) Infección de vías 0/28 (0,0) 2/26 (7,7) 1/20 (5,0) 1/94 (1,1) 3/80 (3,8) 0/54 (0,0) urinarias Cefalea 5/28 (17,9) 1/31 (3,2) 1/17 (5,9) 7/94 (7,4) 6/80 (7,5) 3/54 (5,6) Sensibilidad mamaria 1/28 (3,6) 3/31 (9,7) 0/17 (0,0) 2/94 (2,1) 1/80 (1,3) 1/54 (1,9) NasofaringiZs 2/28 (7,1) 2/31 (6,5) 0/17 (0,0) 1/94 (1,1) 0/80 (0,0) 3/54 (5,6) Dolor faringolaríngeo 1/28 (3,6) 2/31 (6,5) 0/17 (0,0) 0/94 (0,0) 0/80 (0,0) 0/54 (0,0) *En la tabla solo se muestran las reacciones adversas con una diferencia 5% en la incidencia entre los tres subgrupos de IMC de las pacientes tratadas con estradiol. Datos en n/n (%). Solo se incluyen las reacciones adversas con 2 pacientes en total en el grupo combinado de estradiol. Estudio EST-01 datos de archivo;

22 Cronología de las reacciones adversas Con todos los niveles de dosis, la mayoría de RA observadas durante el tratamiento o relacionadas con el mismo se comunicaron a lo largo del primer mes del estudio La mayor exposición a nebulizaciones de E2 en general no se asoció con una mayor incidencia de una RA o el inicio de nuevas RA con el paso del tiempo Tres pacientes presentaron hemorragia vaginal iniciada más de 60 días después de iniciarse el tratamiento La mayoría de estas reacciones fueron episodios de metrorragia asociada con el tratamiento con AMP, y el término preferido por los investigadores del estudio para su comunicación fue sangrado vaginal RA = reacciones adversas, E2 = estradiol, metrorragia = sangrado uterino irregular, AMP = acetato de medroxiprogesterona EST-01 datos de archivo

23 Cumplimiento terapéutico de las nebulizaciones de E2 73 de las 458 pacientes aleatorizadas (15,9%) comunicaron haber omitido 1 dosis de la medicación 32 participantes (7,0%) comunicaron haber omitido una sola dosis 41 participantes (8,9%) comunicaron haber omitido > una dosis La medición de los volúmenes de fármaco residual indicó una diferencia máxima de un 20% respecto a los volúmenes previstos a partir de los registros de los diarios Estos datos apoyan y validan los datos de cumplimiento terapéutico que comunicaron las participantes Estudio EST-01 datos de archivo

24 Conclusiones - eficacia Reducciones clínica y estadísticamente significativas de los sofocos en la frecuencia a partir de la semana 2 y la intensidad a partir de la semana 4 que se mantuvo a lo largo de 12 semanas (frente al placebo) Concentraciones medias diarias de estradiol estables una vez alcanzado el estado de equilibrio.

25 Conclusiones - seguridad El tratamiento con el nebulizador de estradiol (E2) fue bien tolerado por mujeres de diferentes grupos de edad y con diferentes tipos de menopausia y de IMC La mayoría de RA se observaron al principio del tratamiento (durante el primer mes) y luego remitieron El cumplimiento terapéutico del tratamiento con el nebulizador de E2 fue bueno

26 Conclusiones otros aspectos El lavado de la zona de aplicación no afectó la absorción de estradiol En el estudio de contacto directo, no se observaron cambios en las concentraciones de estradiol de los hombres La aplicación de un protector solar una hora antes de la aplicación del estradiol no afectó a las concentraciones de estradiol, pero su aplicación una hora después de la aplicación del estradiol causó una ligera disminución de la absorción de estradiol Los tiempos de secado fueron inferiores a 2 minutos, media: 84,9 y mediana: 67 segundos

27 Lenzetto Estradiol 1,53 mg/ nebulización nebulizador transdérmico 17-βestradiol (1,7%) occsalato (8,5%) etanol (hasta el 100%) Es el primer Nebulizador dosificador transdérmico de estradiol

28 Muchas gracias por su atención