Preguntas y respuestas sobre las vacunas contra el dengue: eficacia y seguridad a largo plazo de la vacuna CYD-TDV Julio de 2015 Cuál es la situación actual respecto del desarrollo de vacunas contra el dengue? La necesidad para la salud pública de realizar intervenciones preventivas eficaces contra el dengue, una enfermedad causada por virus de cuatro serotipos distintos (1, 2, 3 y 4), es cada vez mayor. Si se logra obtener una vacuna eficaz, segura y asequible, se dará un gran paso en la lucha contra esta enfermedad y se dispondrá de un arma importante para alcanzar el objetivo de la OMS de reducir la morbilidad y la mortalidad por la enfermedad al menos en un 25% y un 50% en 2020, respectivamente. 1 La vacuna experimental contra el dengue que se encuentra en la fase de desarrollo clínico más avanzado es la CYD- TDV de Sanofi Pasteur, una vacuna recombinante tetravalente con virus vivos que ha sido evaluada en ensayos clínicos de fase III con una pauta de tres dosis a intervalos de seis meses (al inicio y a los 6 y 12 meses) y cuyo registro se ha solicitado en varios países donde la enfermedad es endémica. Hay otras vacunas experimentales en fase de desarrollo clínico, y está previsto realizar ensayos de fase III con dos de ellas, desarrolladas por el Instituto Butantan y los laboratorios Takeda. Qué datos proporcionan el análisis conjunto y el seguimiento provisional a largo plazo de los ensayos con la vacuna CYD-TDV? En un artículo reciente 2 se informa de la eficacia de esta vacuna agrupando los datos correspondientes a los primeros 25 meses de los dos ensayos de fase III (ensayos CYD14 en Asia y CYD15 en América Latina), así como de los resultados provisionales del seguimiento prolongado de enfermos de dengue hospitalizados o en estado grave incluidos en estos ensayos y de los obtenidos en un ensayo de fase IIb realizado en Tailandia, que incluyó a menos pacientes (ensayo CYD23/57). Los resultados de estos ensayos se publicaron anteriormente por separado. 3,4,5 En total, estos ensayos incluyeron a más de 35.000 participantes de entre 2 y 16 años; las edades en el momento de la primera vacunación eran de 2 a 14 años en el ensayo CYD14, de 9 a 16 años en el CYD15 y de 4 a 11 años en el CYD23/57. En los tres ensayos se distribuyó al azar a los participantes, en una proporción de 2:1, respectivamente, en un grupo al que se vacunó y otro grupo al que se administró un placebo. En los protocolos de los ensayos se establecieron una fase activa de seguimiento de un año a partir de la última dosis de la vacuna (es decir, 25 meses a partir de la primera dosis) y un período de seguimiento hospitalario de 4 años más, que está en curso. Los datos del seguimiento prolongado incluidos en el artículo abarcan 3 años a partir de la primera dosis en los ensayos CYD14 y CYD15 y cuatro años a partir de la primera dosis en el ensayo CYD23/57. Se presentan los datos de todos los niños incluidos en los ensayos, así como análisis a posteriori de los datos correspondientes a los niños de entre 2 y 8 años y entre 9 y 16 años. 1
Qué conclusiones se pueden sacar de los análisis conjuntos de la eficacia de la vacuna? El análisis principal de la eficacia definido en el protocolo de los ensayos se basa en el número de casos confirmados por aislamiento de cualquier serotipo de virus del dengue en los individuos vacunados y de referencia durante un período de observación de un año contado a partir del 28º día posterior a la tercera dosis de la vacuna. La eficacia de la vacuna contra cualquiera de los cuatro serotipos en este período, incluyendo los datos del análisis según el protocolo de los dos ensayos de fase III, fue del 59,2% (IC del 95%: 52,3%-65,0%). Según el análisis conjunto a partir de la primera dosis (análisis por intención de tratar), la eficacia de la vacuna fue mayor frente a los serotipos 3 y 4 (un 71,6% y un 76,9%, respectivamente) que contra los serotipos 1 y 2 (un 54,7% y un 43,0%, respectivamente), con un límite inferior del intervalo de confianza superior a cero para todos los serotipos. Agrupando ambos ensayos, la eficacia de la vacuna contra el dengue grave durante este período fue del 79,1% (IC del 95%: 60,0%-89,0%). Tomando los datos del subconjunto de participantes distribuidos al azar en ambos ensayos de los que se recogieron muestras de sangre antes de la vacunación, la eficacia de la vacuna contra el dengue confirmado por aislamiento del virus en los individuos seropositivos para la exposición anterior al virus fue del 78,2% (IC del 95%: 65,4%-86,3%), mientras que en los inicialmente seronegativos fue del 38,1% (IC del 95%: - 3,4%-62,9%). En un análisis a posteriori de los niños de 9 o más años, la eficacia de la vacuna en los seronegativos en el inicio del ensayo fue del 52,5% (IC del 95%: 5,9%-76,1%). Tomando los datos de todos los individuos de 9 o más años se obtuvo una eficacia del 65,6% (IC del 95%: 60,7%-69,9%), y en los menores de 9 años, del 44% (IC del 95%: 31,6%-55,0%). Qué conclusiones con respecto a la seguridad a largo plazo se pueden sacar del análisis provisional? Si se analizan conjuntamente los datos disponibles de los participantes de todas las edades en los tres años posteriores a la primera dosis se observa que la vacuna CYD-TDV proporciona un beneficio acumulado contra el dengue grave o que requiere hospitalización. Si bien esta eficacia se observó en los años 1 y 2 posteriores a la primera dosis, durante el tercer año se registró, en algunos subgrupos, un exceso de estos casos de dengue en los individuos a los que se administró la vacuna, si bien este dato se basa en un número relativamente pequeño de casos. Este exceso se observó principalmente en los individuos vacunados del subgrupo de 2 a 5 años del estudio CYD14, para los que el riesgo relativo de ser hospitalizados por dengue fue de 7,45 (IC del 95%: 1,15-313,80) en el tercer año (se registraron 15 casos en el grupo vacunado y un caso en el grupo de referencia). En el ensayo CYD57 se observó también un riesgo elevado durante el tercer año en el grupo más joven (un riesgo relativo sin significación estadística de 2,44 entre los individuos vacunados de 4 a 5 años de edad), pero no durante el cuarto año. No obstante, no se observaron señales de alerta sobre posibles problemas de seguridad en los grupos de más edad. La gravedad clínica de los pacientes hospitalizados fue similar en el grupo vacunado y el de referencia. Tomando los datos de los tres ensayos, en el análisis a posteriori de los individuos de 9 o más años se obtuvo un riesgo relativo de padecer dengue que 2
requiere hospitalización de 0,50 (IC del 95%: 0,29-0,86) en el tercer año, y de 1,58 (IC del 95%: 0,83-3,02) en los participantes menores de 9 años en los ensayos CYD14 y CYD23/57 (en el ensayo CYD15 no se incluyó a niños menores de 9 años). En el tercer año del ensayo CYD14 se registraron 11 casos graves en el grupo vacunado y un caso en el grupo de referencia; ocho de estos individuos tenían menos de 9 años (se distribuyó al azar a los participantes en una proporción de 2:1, respectivamente, en un grupo al que se vacunó y otro grupo al que se administró un placebo). En el tercer año del ensayo CYD15 se registraron 3 casos graves en el grupo vacunado y cinco casos en el grupo de referencia. En cuanto al ensayo CYD23/57, en el tercer año se registraron cuatro casos graves que requirieron hospitalización en el grupo vacunado y ninguno en el grupo de referencia; todos estos individuos tenían menos de 9 años. En la mayoría de los casos graves, los pacientes presentaron dengue hemorrágico de grado I o II. Interpretación de la OMS Este análisis proporciona información importante sobre la seguridad y la eficacia de la vacuna experimental contra el dengue que se encuentra en una etapa de desarrollo más avanzada. En los dos ensayos de fase III, las estimaciones de la eficacia de la vacuna en los 2 años posteriores a la primera dosis fueron uniformes y alentadoras en todos los criterios de valoración. En cuanto a los análisis conjuntos y estratificados, la eficacia de la vacuna varió en función del serotipo, la edad en el momento de la vacunación y el estado serológico anterior a la vacunación. Es preocupante el mayor riesgo de dengue grave o que requiere hospitalización observado en el ensayo CYD14 entre los participantes vacunados del grupo de edad más joven. Por el momento se desconoce el mecanismo de este aparente exceso de riesgo, si bien se han formulado varias hipótesis. Las diferencias en el riesgo relativo de enfermedad grave o que requiere hospitalización entre los participantes vacunados se asocian con la edad, pero otros factores, como el estado serológico en el inicio del ensayo, pueden ser tanto o más importantes. Es necesario seguir investigando este posible riesgo aumentado de dengue grave o que requiere hospitalización entre algunos de los individuos vacunados. Qué trascendencia tienen estos datos para la vacuna CYD-TDV, incluida su posible autorización y utilización? Se dispone ya de dos amplios estudios fundamentales de fase III que continúan proporcionando datos importantes para conocer los resultados que cabe esperar con el uso de la vacuna CYD-TDV. Se han presentado solicitudes de licencia para esta vacuna a varios organismos nacionales de reglamentación de países en que el dengue es endémico; estos organismos harán su propia evaluación de la seguridad y la eficacia de la vacuna y un análisis de los riesgos y los beneficios en su contexto epidemiológico. El Grupo de Expertos de la OMS en Asesoramiento Estratégico (SAGE) en materia de inmunización 6,7 está examinado los datos disponibles y asesorará a la OMS, probablemente en abril de 2016, sobre el uso 3
recomendado de una vacuna contra el dengue. Los principales aspectos que se tienen en cuenta son la seguridad, la eficacia, la carga de morbimortalidad y la idoneidad programática de la vacuna, incluidas su pauta posológica y su costoeficacia. La OMS solo publicará orientaciones oficiales sobre el uso sanitario de la vacuna cuando esta haya sido autorizada por un organismo nacional de reglamentación operativo de acuerdo con determinados criterios, según haya evaluado la propia OMS, y teniendo en cuenta el dictamen del SAGE. Qué trascendencia tienen estos datos para las futuras vacunas experimentales? Hasta que no se conozca mejor la relación entre la respuesta inmunitaria que origina la vacuna, las características individuales y el riesgo de padecer la enfermedad, no será posible saber si otras vacunas experimentales contra el dengue, ninguna de las cuales han sido evaluadas en estudios de fase III, presentarán una seguridad y una eficacia similares. En los ensayos clínicos que se lleven a cabo con otras vacunas experimentales contra el dengue también se deberán analizar detenidamente la eficacia y la seguridad con el tiempo en los diferentes subgrupos incluidos. Es necesario seguir trabajando en el desarrollo de una vacuna contra esta enfermedad para hacer frente a la creciente morbimortalidad que causa a escala mundial. La OMS recibió el asesoramiento para interpretar el análisis integrado y los datos provisionales sobre seguridad del seguimiento prolongado de un grupo consultivo técnico de expertos en vacunas contra el dengue 7 y del Comité Consultivo Mundial sobre Seguridad de las Vacunas. 8 4
Referencias 1 Organización Mundial de la Salud. Estrategia mundial para la prevención y el tratamiento del dengue, 2012-2020. Disponible en línea en: http://www.who.int/denguecontrol/9789241504034/en/ 2 Hadinegoro SRS, et al. Efficacy and longer-term safety for a dengue vaccine in endemic regions. NEJM. 2015 (publicado en línea el 27 de julio). 3 Capeding MR, et al. Clinical efficacy and safety of a novel tetravalent dengue vaccine in healthy children in Asia: a phase 3, randomised, observermasked, placebo-controlled trial. Lancet. 2014 Oct 11;384(9951):1358-65. 4 Vilar L, et al. Clinical efficacy and safety of a novel tetravalent dengue vaccine in healthy children and adolescents in aged 9 to 16 years in Latin America. NEJM. 2015 Jan 8;372(2):113-23. 5 Sabchareon A. et al. Protective efficacy of the recombinant, live-attenuated, CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren: a randomised, controlled phase 2b trial. Lancet. 2012 Nov 3;380(9853):1559-67. 6 Grupo de Expertos de la OMS en Asesoramiento Estratégico (SAGE) en materia de inmunización. Para más información, véase: http://www.who.int/immunization/sage/es/ 7 Grupo de Trabajo del SAGE sobre vacunas y vacunación contra el dengue. Para más información, véase: http://www.who.int/immunization/policy/sage/sage_wg_dengue_mar2015/en/ 8 Comité Consultivo Mundial de la OMS sobre Seguridad de las Vacunas. Para más información, véase: http://www.who.int/vaccine_safety/committee/en/ 5