DRA. FLOR IRENE RODRIGUEZ MELO INFECTOLOGA PEDIATRA ABRIL 2009

DRA. FLOR IRENE RODRIGUEZ MELO INFECTOLOGA PEDIATRA ABRIL 2009

La Importancia Global del VPH 630 millones de personas infectadas 50% de hombres y mujeres sexualmente activos adquieren una infección por VPH en algún momento de su vida Al cumplir 50 años, 80% de mujeres se habrá infectado con el VPH La infección por el VPH se adquiere por CONTACTO SEXUAL WHO.World Cancer Report 2003

Puntos a Tratar Características del Virus del Papiloma Humano Enfermedades Producidas por el mismo Detección y Prevención de Virus del Papiloma Humano Implicación del Pediatra Características de las Vacunas contra el virus del Papiloma Humano Estudios Clínicos relacionados con la efectividad de la vacunas Estudios Comparativos

Virus del Papiloma Humano Virus ADN de doble filamento sin envoltura 1 >100 tipos identificados 2 ~30 40 anogenitales 2,3 ~15 20 oncogénicos*,2,3 Los tipos de VPH 16 y 18 presentes en la mayoría de los cánceres cervicouterinos en todo el mundo. 4 Tipos no oncogénicos ** VPH 6 y 11 asociados con mayor frecuencia con verrugas genitales externas. 3 Howley PM, Lowy DR. En: Knipe DM, Howley PM, eds. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:2197 2229. Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930 934. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, y cols. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210 S224. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, y cols. Int J Cancer. 2004;111:278 285.

Historia Natural de la Infección n por VPH 3-6meses 9meses

Ciclo de replicación productivo del VPH

Epidemiología del VPH en México

Prevalencia de VPH en México Mujeres 1 : 14.5% Hombres 2 : 43% Estudiantes 3 : 17.9% Trabajadoras sexuales 1 : 43% VIH positivo 1 : 69% 1. Juárez-Figueroa LA, Wheeler CM, Uribe-Salas FJ, Conde-González CJ, Zamilpa-Mejía LG, García-Cisneros S. Human Papillomavirus, a highly prevalent sexually transmitted disease among female sex workers from Mexico City. Sex Transm Dis 2001;28:125-130. 2. Lazcano-Ponce E, Herrero R, Muñoz N, Hernández-Avila M, Salmerón J, Leyva A, Mjer C, Wallboomers J. High Prevalence of Human Papilloma Virus Infection in Mexican Males: comparative study penile-urethral swabs and urine samples. Sex Transm Dis. 2001 May; 28(5):277-80 3. Sánchez-Alemán MA, Uribe-Salas F, Conde-González CJ. La infección por el virus del papiloma humano,un posible marcador biológico de comportamiento sexual en estudiantes universitarios. Salud Publica Mex 2002;44:442-447.

VPH y Verrugas Anogenitales VPH 6 y 11 responsables por >90% de verrugas anogenitales 1 Prevalencia: ~1% de la población sexualmente activa de los EE.UU. 2 Riesgo estimado acumulado de desarrollo de verrugas genitales ~10% 3,4 Images top left and top right: Reprinted with permission from NZ DermNet (www.dermnetnz.org) 1. Jansen KU, Shaw AR. Annu Rev Med. 2004;55:319 331. 2. Koutsky L. Am J Med. 1997;102:3 8. 3. Franco EL, Villa LL, Richardson H, Rohan TE, Ferenczy A. In: Franco EL, Monsonego J, eds. Oxford, UK: Blackwell Science; 1997:14 22. 4. Tortolero-Luna G. Hematol Oncol Clin North Am. 1999;13:245 257, x.

Localización

Impacto del VPH 6 y 11 HPV 6 and 11 responsible for >90% of anogenital warts Estimated lifetime risk of developing genital warts ~10% Rates of diagnoses of genital warts in England and Wales (1971 2000) Warts have to be removed by surgery, cryotherapy, laser, or chemically. Treatment can be painful and embarrassing. Recurrence rates are as high as 65%. Rate per 100,000 Population 300 250 200 150 100 50 0 Males Females 1971 1973 1975 1977 1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999

español inglés Traducir Estimación de el impacto de las verrugas genitales en la relación salud-calidad de vida Objetivos: Uno de las dos nuevas vacunas contra el virus del papiloma humano (VPH) protege contra los tipos de VPH 6 y 11 que causan más del 95% de las verrugas genitales, además de proteger contra los tipos de VPH 16 y 18. En previsión a la aplicación de la vacuna contra el VPH se midió el impacto de las verrugas genitales en la relación salud -calidad de vida, para evaluar los beneficios potenciales de la vacuna tetravalente sobre la bivalente. Métodos: Pacientes mayores de 18 años de Medicina clínica genitourinaria con un diagnóstico actual de verrugas genitales fueron elegidos; se consiguieron 81 y fueron entrevistados por un miembro del equipo de investigación. Se aplicó un cuestionario genérico de HRQoL, el EQ-5D (EQ-5D resultados de índice compuesto de EQ y escala analógica visual (EAV),) y un instrumento la enfermedad específica de CVRS, la CECA10. se utilizaron normas previamente establecidas dela población del Reino Unido como comparación a un grupo de control de EQ-5D. Resultados: Los casos (con las verrugas genitales) EQ VAS y EQ-5D tienen menor índice resultados que en los controles. Después de ajustar la edad hay una diferencia significativa entre casos y controles de pacientes menores o igual a 30 años de edad (n = 70) de 13,9 puntos, se observó (95% CI 9.9 a 17.6, p<0.001) para el índice EQ VAS y 0,039 puntos (IC del 95% a 0,005 0,068, p = 0,02) para el índice EQ-5D (también ajustada por sexo), La diferencia entre casos y controles para el EQ VAS fue especialmente notable en las mujeres jóvenes. Conclusiones: Las verrugas genitales se asocian con un importante perjuicio de HRQoL. El potencial beneficio adicional de prevenir la mayoría de los casos de verrugas genitales por la vacunación contra el VPH debe ser considerado en las decisiones para la aplicación de vacuna contra el VPH en el Reino Unido.

Papilomatosis Respiratoria Recurrente La papilomatosis respiratoria recurrente es, causada por infección del aparato respiratorio por el VPH, comúnmente de los tipos 6 y 11, cuya localización más común es la laringe (95%),seguido del paladar blando, la epiglotis y los pulmones

Prevalencia del virus del papiloma humano en la cavidad oral/ orofaringe En una gran poblacion de niños y adolecentes

CÁNCERES ATRIBUIBLES A INFECCIÓN POR TIPOS ONCOGÉNICOS DE VPH Sitio Mundial FA Cánceres (%) atribuibles Cérvix 100 492,800 Pene 40 10, 500 Vulva, vagina 40 16, 000 Ano 90 27, 400 Boca 3 8,200 Orofaringe 12 6,300 Parkin DM. The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002. Int J Cancer. 2006 Jun 15;118(12):3030-44.

Cáncer Cervicouterino

Los estudios epidemiológicos han confirmado que la exposición de las mujeres al VPH ocurre de forma precoz después de iniciar relaciones sexuales. La susceptibilidad del cuello uterino de la mujer adolescente esta aumentada, de modo que la infecciones pueden cronificarse y progresar a lesiones de alto grados.

Incidencia de VPH Cervical en Mujeres desde la primera relación sexual 70% 60% Detección de VPH cervical 50% 40% 30% 20% 10% Tiempo desde la primera relación sexual (meses) 0% 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Collins et al. Brit J Obstet Gynecol 2002;109: 96 to 98

Qué causa el Cáncer Cérvicouterino?

Situación Epidemiológica del CaCu en México En México el cáncer cervicouterino es uno de los mas frecuentes en mujeres mayores de 25 años, diagnosticándose 10,000 casos anualmente con cerca de 4,500 fallecimientos al año. Es decir cada 2 horas muere una mujer por Cáncer Cervicouterino en México

Tipos específicos de virus del papiloma humano comunes en las mujeres mexicanas afectadas por lesiones cervicales

Cáncer Cérvicouterino en México Distribución por grupos de edad 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 15 A 19 20 A 24 25 A 44 45 A 49 50 A 59 60 A 64 > 65 Anuarios estadísticos 1994-2003, prov (2004). IMSS, ISSSTE, SSA. Dirección General de Epidemiología. Casos Nuevos Reportados.2004. SSA SSA. DGE. Registro Histopatológico de Neoplasias Malignas. 1995 2000. Gamo, 2004; vol. 3(4): 26-30

Historia Natural de la Infección VPH de alto riesgo y su posible evolución a Cáncer Cervicouterino

Ciclo de replicación productivo del VPH

Aspecto histopatológico correspondiente de las lesiones escamosas intraepiteliales

Tamizaje Cervicouterino (PAP) El papanicolaou de rutina ha reducido la incidencia de cáncer cervical en aproximadamente 75% (pero no en los países en desarrollo) El PAP es un estudio muy importante que se debe hacer toda mujer periodicamente. Sin embargo existe un margen de falla por razones multifactoriales

Tamizaje Cervical Sensibilidad promedio entre 55 y 80% y especificidad que va desde 14 hasta 97%.

IMPLICACION DE LA PEDIATRIA En la actualidad la pediatría tiene un nuevo reto en el área de las vacunas Aplicar preparados vacunales para evitar infecciones causantes de lesiones que pueden llegar a ser cancerigenas en la mujer adulta.

ANALES DE PEDIATRIA NOVIEMBRE 2006.Vol. 65.Núm.05 El comité Asesor de vacunas de la AEP pretende informar a los pediatras sobre la infección por el VPH especialmente en la mujer joven, su grado de contagiosidad y la evolución persistente a largo plazo, que puede condicionar el desarrollo de un carcinoma de cuello uterino.

Se estima que el 74% de las infecciones nuevas por VPH se producen entre los 15 y los 24 años de edad. La edad de las mujeres que inician las relaciones sexuales es variable por lo que desde el punto de vista de salud pública conviene que la población diana sean niñas menores de 13 años.

En este momento la niña tiene ya un control obligado para vacunación frente a otras patologías como es Hepatitis B Y la dosis de refuerzo contra Difteria y tos ferina, tétanos. En edades posteriores la adhesión a un programa de vacunación va disminuyendo en forma progresiva

ROL DEL PEDIATRA Para administrar de manera efectiva la vacuna contra el VPH los mejores candidatos son los pediatras.

Con las vacunas contra el cáncer de cuello uterino en el horizonte los pediatras necesitan por primera vez obtener conocimientos sobre el cáncer del cuello uterino, enfermedad que raramente diagnostican y prácticamente nunca tratan

QUE REQUIERE EL PEDIATRA Disponer de una concisa y precisa información sobre la infección Conocer los beneficios de la vacunación y facilitar su administración Saber las posibilidades de co-administración con otras vacunas aplicables en esas edades Convencer a los padres de la inocuidad de la vacuna

QUE REQUIERE EL PEDIATRA Hacer su mejor esfuerzo para comunicar a los padres y al adolescente el indudable valor de la prevención contra el VPH Estar en condiciones de responder adecuadamente al interés que esta vacuna suscitará

En Julio del 2006 : La agencia reguladora de medicamentos de Estados Unidos (FDA).El comité asesor para la inmunización y vacunación (ACIP) del centro de control de Enfermedades (CDC) APROBARÓN Y REGULARÓN LA AUTORIZACION DE LA PRIMERA VACUNA CONTRA EL CANCER DEL CUELLO UTERINO

The consultation recommended that the endpoint for efficacy in population-based studies be, based on current knowledge, histologically-classified cervical intraepithelial neoplasias (CIN) of moderate or highgrade, as well as cancer. La consulta recomendó que el punto final de la eficacia de la población basada en estudios, sobre la base de los conocimientos actuales, histológicamente clasificados neoplasias intraepiteliales cervicales (NIC), de moderado o alto grado, así como el cáncer

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Inmunización Inmunogenicidad Eficacia Clínica Adaptado de: Plotkin SA,Orenstein WA, eds. Vaccines 3 rd ed.;1999: 40-46

vacunas contra el virus del Papiloma Humano VACUNA A TETRAVALENTE VACUNA BIVALENTE

Composición de las vacunas contra el VPH GARDASIL 1 Cervarix 2 Tipos de VPH 6 11 16 18 16 18 Concentraciones por dosis en µg Tecnología para producir PPV de L1 Adyuvante Dosis de adyuvante PPV = partículas parecidas a virus 20/40/40/20 Levadura Proceso de ensamblado/ reensamblado registrado comercialmente para mayor estabilidad AAHS Sulfato hidroxifosfato de aluminio amorfo (Merck & Co., Inc.) 225 µg 20/20 Sustrato de células de insecto AS04 Hidróxido de aluminio + 3-desacil-monofosforil lípido A (MPL, Corixa/GSK) 500 µg /50 µg 1. Villa LL, Costa RLR, Petta CA y cols. Lancet Oncol. 2005;6:671 678. 2. Harper DM, Franco EL, Wheeler C y

VACUNA VPH TETRAVALENTE Tipos VPH 6, 11, 16, 18 1 Vacuna Recombinante (No contiene virus vivos) 1 basado en partículas parecidas a VPH 6/11/16/18 (PPVs) Manufactura en levaduras de Saccharomyces cerevisiae 1 (vacunas derivadas de levaduras) 2 Adyuvante de Hidrofosfato de Aluminio,225 g por dosis 1 Cada 0.5-mL injectado contiene tipos VPH 6/11/16/18 (20/40/40/20 g, respectivamente) 1 Administración Intramuscular 1 Esquema de vacunación 0-, 2-, 6-meses 1 1. GARDASIL Prescribing Information. Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. 2. Unger ER, Barr E. Human papillomavirus and cervical cancer [conference summary]. Emerg Infect Dis [serial on the Internet]. 2004 Nov [Cited October 19, 2006]. Available from http://www.cdc.gov/ncidod/eid/vol10no11/04-0623_09.htm

Clasificación de las Vacunas (ejemplos seleccionados)

Que es una PPV? Una partícula parecida a virus (PPV) es la cubierta vacía de una partícula viral que puede inducir inmunidad protectora cuando se le usa como vacuna. VPH-PPV Cápsula proteica L1 VPH Las partículas parecidas a virus contienen la proteína L1, pero no contienen el ADN viral, de modo que no son infectantes. Ausencia de proteina L2 y del ADN Viral ADN viral Proteína L2

Valor de una Vacuna Tetravalente contra VPH (Tipos 6, 11, 16, 18) L1 VLP Tipo Mujeres Hombres 6/11 16/18 90% de Verrugas Genitales 10-15% de NIC 1 Papilomatosis Laringea 25% de NIC 1 70% de NIC 2/3 70% de Cáncer Cervicouterino 70% de cáncer Anal, Vulvar, Vaginal 90% de Verrugas Genitales Transmisión a mujeres Papilomatosis Laríngea 70% de AIN 2/3 (Homosexuales) 70% de Cáncer Anal (Homosexuales) 50% Ca Pene Transmisión mujeres PREVENCION INTEGRAL DE LA CARGA DE LA ENFERMEDAD DEL VPH

Impacto de una Vacuna contra VPH. Modelo de Simulación en México, 2006. Cancer incidence according the preventive strategy in Mexico Incidencia e impacto de estrategias preventivas 0,0014 0,0012 Sin intervención 0,001 Incidence rate 0,0008 0,0006 Pap 0,0004 Vacuna VPH 0,0002 0 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75 78 81 Vacuna VPH + Pap 84 Age Lazcano et INSP2006

Fase II 005 (N=2392) 1 Principio de Prueba Mujeres 16- to 23-años Fase II P007 (N=1158) 2 Determinación dosis Mujeres 16- to 23-años 5 años- Evaluación Eficacia y Memoria Immune Fase III FUTURE I (P013) (N=5455) 3 Mujeres de 16 a 24 años Fase III FUTURE II (P015) (N=12,167) 4 Mujeres de 15 a 26 años Estudio de Registro de Duración de Eficacia de la Región Nórdica Fase III P016, P018 (N=4836) Seguridad/Immuno 9 a 15 años niños y niñas adolescentes 5,6 Enero 2003 Enero 2004 Enero 2005 Adolescentes Extensión de Eficacia (Mes 36 ) (P018) Eficacia en mujeres hasta los 45 años de edad 6 Eficacia en hombres de 16-26 añosa 6 Enero 2006 BLA Submission Enero 2007 Enero 2008 Enero 2009 1. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM et al. N Engl J Med. 2002;347:1645 1651. 2. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, et al. Lancet Oncol. 2005;6:271 278. 3. Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, et al. Submitted. 2006 4. FUTURE II study group. Submitted. 2006. 5. Block SL, Nolan T, Sattler C, et al. Submitted. 2006. 6. Data on file, MSD. Enero 2010

Estudios Clínicos Fase II/III: Características Basales Parámetro al Día 1 Total (N=20887) Asia Pacífico (N=748) Europa (N=9181) Latino América (N=5666) Norte América (N=5292) Porcentaje del Total 100% 4% 44% 27% 25% Edad media (años) 20 21 20 21 20 Vida Sexual Activa 94% 96% 92% 99% 93% Embarazo pasado 22% 25% 7% 51% 16% Anticoncepción hormonal 58% 50% 68% 46% 55% Clamidia (+) 4% 3% 3% 7% 3% Prueba de Pap anormal (ASC- US o peor) 12% 7% 11% 12% 14% VPH 6, 11, 16, o 18 (+) 27% 16% 25% 32% 25% Sin exposición a ninguno de los 4 tipos 73% 84% 75% 68% 75%

End Point by Lesion Type GARDASIL * (n=5,305) Placebo * (n=5,260 ) FUTURE II Vaccine P Efficacy CI Value HPV 16/18-related CIN 2/3 or AIS 1 42 98% 86 100 <0.00 1 HPV 16/18-related CIN 2 0 28 100% 86 100 HPV 16/18-related CIN 3 1 29 97% 80 100 HPV 16/18-related AIS 0 1 100% <0-100 *Subjects are counted once per row but may be counted in more than 1 row. Confidence level is 95 percent for all intervals except for the first bolded row, where the confidence level is 95.89 percent, reflecting a multiplicity adjustment for the primary efficacy analysis. CIN = cervical intraepithelial neoplasia; AIS = adenocarcinoma in situ. The FUTURE II Study Group. New Engl J Med. 2007;356:1915 1927.

End Point by HPV Type HPV 16/18- related CIN 2/3 or AIS n GARDASI L * n FUTURE II Placebo * Vaccine Efficacy 5,305 1 5,260 42 98% 86 100 HPV 16-related 4,559 1 4,408 35 97% 84 100 HPV 18-related 5,055 0 4,970 11 100% 61 100 CI *Subjects are counted once per row but may be counted in more than 1 row. P < 0.001. CIN = cervical intraepithelial neoplasia. AIS = adenocarcinoma in situ. The FUTURE II Study Group. New Engl J Med. 2007;356:1915 1927.

Eficacia Clínica vs VPH 6/11/16/18 asociado a Enfermedad Cervical, Vulvar, Vaginal Eficacia Clínica en Población Por-Protocolo - Protocolos 007, 013, 015 VPH 6/11/16/18 NIC (cualquier grado) o AIS Lesiones Vulvar y Vaginal (verrugas genitales) GARDASIL Placebo % Eficacia 95% CI 6 148 96 91, 99 2 189 99 96, 100 MMWR March 23, 2007 / Vol. 56 / RR-2 N Engl J Med 2007;356:1915-27. www.thelancet.com Vol 369 June 2, 2007. CID 2007:45 (1 September) 609-617

Datos obtenidos de los estudios clínicos FUTURE I y FUTURE II

Concentración de Anti-HPV GMTs en mujeres de 16 a 23 años y de 9 a 15 años de edad a las que se les administró GARDASIL Geometric Mean Titer With 95% CI - mmu/ml (Log Scale) 1000 HPV 6 100 10 1 ** * Vaccination 10000 1000 100 10 HPV 16 ** * Vaccination 71218243036 5460 1000 HPV 11 100 10 1 1000 100 10 Time Since Vaccination 1 (Months) 9 to 15 Years Old (Protocol 018) 16 to 23 Years Old (Protocol 007) 1 ** * Vaccination HPV 18 ** * Vaccination 71218243036 5460

Evidencia de Memoria Inmunológica Olsson SE, Villa L,Cota RL et al..induction of immune memory following administration of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP).Vaccine 2007

Datos obtenidos de los estudios clínicos FUTURE I y FUTURE II

Fundamentos de la protección cruzada Protección cruzada significa el posible efecto que una vacuna elaborada para proteger contra ciertos tipos de VPH (en este caso VPH 16, 18, 6 y 11) puede tener contra otros tipos de VPH estrechamente relacionados (pertenecientes a la misma familia). 1 Con base en las directrices del Comité de Expertos en Normalización Biológica de la OMS, se requieren datos de EFICACIA CLÍNICA para demostrar la protección cruzada: 2 Incidencia de las lesiones (como NIC 2/3 o AIS) por los tipos en cuestión y/o Persistencia viral (infección persistente 12 meses) 1. Schiller JT, Lowy DR. Cancer Res. 2006;66:10229-10232. 2. World Health Organization. 2006. Disponible en: http://www.who.int/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/human_papillomavirus/en/index.html. Consultado el 30 de agosto de 2007.

Árbol Filogenético del VPH

Evaluación de la protección cruzada con GARDASIL Elección de tipos del VPH 1-3 Tipos estudiados Tipo de VPH VPH 16 VPH 18 VPH 45 VPH 31 VPH 33 VPH 52 VPH 58 VPH 35 VPH 59 VPH 51 VPH 56 VPH 39 Los 2 tipos más comunes en el CaCu después del 16 y el 18 Los 5 tipos más comunes en el CaCu después del 16 y el 18 Elegidos para análisis con base en su homología de 80% de los aminoácidos con el 16 y el 18 Proporción en el cáncer cervical 58.7% 12.2% 4.7% 3.8% 2.3% 2.2% 2.2% 1.4% 1.2% 0.7% 0.6% 0.5% Especie A9 A7 A7 A9 A9 A9 A9 A9 A7 A5 A6 A7 1. Brown D; for the FUTURE Study Group. Póster presentado en ICAAC, 17 al 20 de septiembre de 2007; Chicago, EE.UU. CaCu = cáncer cervicouterino

Eficacia Clínica de GARDASIL por Protección Cruzada a NIC 2/3 o AIS Estudios Future I-II VPH Analizado GARDASIL Placebo % Eficacia 95% IC HPV 31/45 11 27 59% (14.1-81.5) HPV 31/33/45/52 /58 HPV 31/33/35/39 /45/51/52/5 6/58/59 44 66 33% (-0.3-55.0) 62 93 33% ( 6-51.9 ) Brown et al. The impact of quadirvalent HPV (Type 6/11/16/18) L1VLP vaccine on Infection and disease due to oncogenic non-vaccine HPV types in generally HPV naïve women aged 16-26. J Infect Dis.In Press

GARDASIL Cobertura GARDASIL Protección cruzada 20% 70% 10% 90% 10% VPH tipos 16 y 18 VPH tipos 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 28 y 29 Otros tipos de VPH VPH tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 28 y 29 Otros tipos de VPH

Estudio FUTURE III

Fundamentos para la vacunación en mujeres de 24 a 45 años La evaluación de la Immunogenicidad por si sola es insuficiente parámetro para evaluar eficacia de una vacuna vs VPH en mujeres por arriba de los 24 años. No se han definido la correlación inmunológica con la eficacia clínica Conforme una persona llega a una edad mayor, la respuesta de las vacunas disminuye igualmente. Por ello, se requiere la demostración de EFICACIA CLÍNICA como un requisito indispensable en la evaluación de una vacuna VPH. GUIDELINES TO ASSURE THE QUALITY, SAFETY AND EFFICACY OF RECOMBINANT HUMAN PAPILLOMAVIRUS VIRUS-LIKE PARTICLE VACCINES. WHO/BS/06.2050EXPERT COMMITTEE ON BIOLOGICAL STANDARDIZATION Geneva, 23 to 27 October 2006

RESULTADOS PRIMARIOS DE EFICACIA Incidencia combinada relacionada al VPH 6/11/16/18 Población Vacuna Placebo Eficacia 95% CI P-value P019 Mujeres de 26 a 45 años 4 41 91% 78,100 <0.001 24th International Papillomavirus Congress 2007, Beijing China.

Palefsky J, Giuliano A on behalf of the male quadrivalent HPV vaccine efficacy trial study group. University of California, San Francisco. Risk Assessment, Detection, and Intervention Program, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa FL Actualmente GARDASIL esta indicada en niños y adolescentes de 9 a 17 años

Pivotal Study Evaluating Efficacy of GARDASIL in Males in Preventing HPV 6, 11, 16 and 18-Related External Genital Lesions Primer estudio de Eficacia Clínica en Hombres Edad: 16-26 años de edad Eficacia Clínica 90.4% (IC 95% 69.2, 98.1) Actualmente GARDASIL esta indicada en niños y adolescentes de 9 a 17 años

Resultados de Eficacia Clínica Población N Hombres 16-26 años Vacuna 1390 Placebo 1400 Eficacia Clínica 95% CI 90.4% 69.2-98.1 98.1 Actualmente GARDASIL esta indicada en niños y adolescentes de 9 a 17 años

Resumen General de Eventos Adversos (EA) Población de Seguridad General GARDASIL (N=11778) Placebo (N=9686) n % n % Participantes con seguimiento 11640 9578 Número (%) de participantes: -con EA serios 53 0.5 42 0.4 - con EA serios relacionados con 5 0.0 2 0.0 la vacuna Muertes 8 0.1 6 0.1 Descontinuados debido a un EA 14 0.1 10 0.1 Descontinuados debido a un EA serio 3 0.0 3 0.0

Composición de las vacunas contra el VPH GARDASIL 1 Cervarix 2 Tipos de VPH 6 11 16 18 16 18 Concentraciones por dosis en µg Tecnología para producir PPV de L1 Adyuvante Dosis de adyuvante PPV = partículas parecidas a virus 20/40/40/20 Levadura Proceso de ensamblado/ reensamblado registrado comercialmente para mayor estabilidad AAHS Sulfato hidroxifosfato de aluminio amorfo (Merck & Co., Inc.) 225 µg 20/20 Sustrato de células de insecto AS04 Hidróxido de aluminio + 3-desacil-monofosforil lípido A (MPL, Corixa/GSK) 500 µg /50 µg 1. Villa LL, Costa RLR, Petta CA y cols. Lancet Oncol. 2005;6:671 678. 2. Harper DM, Franco EL, Wheeler C y

Resultados de Eficacia Clínica Fase III de la Vacuna Bivalente

Editorial del Lancet

GARDASIL Recomendaciones Niñas y Mujeres 9 a 45 años de edad NUEVOS RESULTADOS HOMBRES DE 16-26 AÑOS DE EDAD Niños y Adolescentes de 9 a 17 años

Inyección de 0.5 ml por vía intramuscular (IM)

MUCHAS GRACIAS