Nuevos avances en el tratamiento del Virus de Inmunodeficiencia Humana: 20 años después

Nuevos avances en el tratamiento del Virus de Inmunodeficiencia Humana: 20 años después MI Calatroni 1. 1 Médico Cirujano. Instructor de la Cátedra de Clínica Médica y Terapéutica B. Hospital Universitario de Caracas. Piso 3. Ciudad Universitaria. Caracas, Venezuela. E-mail: micalatroni@yahoo.com RESUMEN En este artículo se revisan los nuevos avances en el tratamiento del VIH. La disponibilidad de nuevas estrategias terapéuticas ha logrado cambiar el curso de la enfermedad, con una notable disminución de la mortalidad(1). Para poder entender claramente el contexto en el cual se inserta el tratamiento actual, expondremos brevemente la historia y patogénesis viral, el estado del arte actual y, al final quedan abiertas las interrogantes y hacia donde se dirigen las nuevas vías de investigación en el campo del Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH). Palabras Clave: VIH, Terapia antiretroviral altamente eficaz, Linfocitos T CD4. ABSTRACT In this article there are reviewed the new advances in the HIV treatment. The availability of Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART) notably decreased the mortality and morbidity of HIV. To understand the context I will briefly expose the history of HIV and viral pathogenesis, the state of the art and finally the new drugs that are tested in clinical trials. Key Words: HIV, Antiretroviral therapy, TCD4 Linfophay. HISTORIA El Síndrome de Inmunodeficiencia Humana (SIDA) se identificó por primera vez en una población homosexual que presentó neumonía por P. carinii en San Francisco, EE.UU, 1981. El retrovirus VIH se aisló y se identificó dos años después, en 1983. El examen para el diagnóstico serológico se comercializó en 1985. Y en 1993 se definen los criterios de clasificación del VIH, en función de las características clínicas y de la cantidad de linfocitos CD4(2). El AZT fue la primera droga nucleósida inhibidora de la transcriptasa reversa (INTR) aprobada por la FDA en 1987. En 1995 la FDA aprueba el primer inhibidor de proteasas (IP), con lo cual aparece una nueva familia terapéutica. En 1995 surge en concepto de Terapia Antiretroviral de Alta Eficacia (TARVAE o HAART, en inglés), régimen terapéutico con 3 o más drogas combinadas. Todo esto quiere decir que estamos ante una enfermedad que sólo tiene 20 años de evolución, y los dogmas de hoy quizás sólo sean historia el día de mañana. PATOGENESIS VIRAL El HIV es un retrovirus que infecta los linfocitos CD4, monocitos, macrófagos, y células dendríticas. Para entrar en las células el virus requiere de un co-receptor además de los linfocitos CD4, éstos son el CCR5 y el CXCR4(3). Durante la infección primaria por HIV se desarrollan altos niveles de viremia en días a semanas(4), este evento se asocia con frecuencia al síndrome retroviral agudo (SRA). El huésped desarrolla una respuesta inmune vigorosa, principalmente a través de los linfocitos T citotóxicos (LTC) que son linfocitos CD8 especializados para matar células blanco, que expresan proteínas extrañas. En la infección primaria el desarrollo de una respuesta específica de LTC

contra el HIV está correlacionado temporalmente con el control de la viremia. Se establece entonces, un balance muy frágil entre la producción y la destrucción de viriones, y los linfocitos CD4 regresan a niveles casi normales. Luego, se pierde el equilibrio, la viremia alcanza un nivel máximo, y los linfocitos CD4 disminuyen de forma abrupta. El HIV induce defectos en los linfocitos CD4, aún antes que estos disminuyan. Estas alteraciones incluyen una disminución en la capacidad de respuesta de los linfocitos memoria, una pérdida de la respuesta proliferativa ante los antígenos y una disminución en la expresión del receptor de Interleukina IL-2. Además, hay una secreción de citoquinas anómalas: aumentan las IL-4 y IL-10; disminuyen el interferón g (IFN-g) y la IL-2(5). Más tardíamente en el curso natural de la enfermedad, disminuye el número de linfocitos T CD4. También los linfocitos T CD8 presentan alteraciones funcionales, incluyendo un aumento en la expresión de los marcadores de la activación y una alteración en la función efectora; esto también está relacionado con la falta de ayuda de los linfocitos CD4. Los linfocitos B no están infectados por el HIV directamente, pero presentan alteraciones funcionales que incluyen una proliferación espontánea, manifestada como hipergammaglobulinemia. El monocito/macrófago sirve como un vehículo para transportar el virus a una gran variedad de tejidos. PATOGENIA La infección aguda está asociada con una disminución transitoria de los linfocitos T CD4, seguida por una pérdida lenta, pero gradual durante los años de enfermedad latente. La viremia inicial lleva a una diseminación viral en todo el organismo. Con el desarrollo de las respuestas inmunológicas contra el virus, sobre todo las células T citotóxicas específicas (CTL) hay una limitación en la viremia plasmática. Los anticuerpos específicos del HIV sólo se detectan después que la viremia ha disminuido, lo que sugiere que el control de la viremia es debido a las células efectoras citotóxicas más que a los anticuerpos. Los anticuerpos de la cápsula del HIV se detectan meses después de la infección aguda y sus niveles permanecen elevados. El período de latencia clínica puede ser de 12 años o más, durante los cuales el paciente permanece asintomático o con síntomas inespecíficos. La viremia durante el período de latencia está baja, aunque la replicación viral activa persiste en los tejidos linfáticos. Los cambios en la respuesta inmune o en el virus mismo, llevan a un aumento de la replicación viral, una disfunción inmunológica progresiva, y signos y síntomas de enfermedad por HIV(6). PRINCIPIOS GENERALES DEL TRATAMIENTO ANTIRETROVIRAL (ARV) El año 2002 ha seguido marcando grandes cambios en el cuidado del paciente infectado con el VIH. La práctica clínica habitual se orienta hacia un inicio de la terapia antiretroviral más tardía (pero siempre antes que los linfocitos T CD4 sean < 200/mm 3 ), a un uso más flexible del genotipo de resistencia, a una mayor atención a la adherencia (con un tratamiento que tenga menos dosis diarias) y una mayor atención al manejo de los efectos secundarios de las drogas. El objetivo del tratamiento es inhibir la replicación viral a niveles indetectables el mayor tiempo posible. Las drogas aprobadas actualmente actúan inhibiendo la transcriptasa reversa y la proteasa, ( Figura 1). Figura 1

Como esta es una enfermedad compleja que avanza rápidamente se sugiere que el tratamiento del HIV debe ser llevado a cabo sólo por expertos en la enfermedad. La terapia antiretroviral de alta eficacia (TARVAE) se requiere para obtener una supresión de la replicación viral efectiva, y así evitar que pequeñas cantidades del virus desarrollen resistencia a las drogas en uso. Esta estrategia terapéutica consta de 2 drogas de la familia de los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR) más 1 ó 2 drogas inhibidoras de proteasas (IP), ó 1 inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa (INNTR)(7). Las bases para prescribir una terapia combinada son: la obtención de una mayor supresión viral que con monoterapia, se pueden capitalizar efectos aditivos o sinergísticos entre las distintas moléculas, se atacan distintos blancos de replicación viral, se actúa en distintos sitios de reservorio viral (ganglios, sistema nervioso central, semen) y se reduce el riego de emergencia de virus resistentes(8,9). CONCEPTOS BÁSICOS QUE GUÍAN LA TERAPÉUTICA(10,11) - El objetivo del tratamiento es inhibir la replicación viral adecuadamente permitiendo un reestablecimiento y la persistencia de una respuesta inmune efectiva contra los organismos patógenos. - Mientras más bajos los niveles de carga viral obtenidos, mayor duración tendrá el efecto terapéutico. - La respuesta terapéutica máxima se obtiene en pacientes que nunca han sido tratados (Naive)(12). - Las concentraciones de las drogas deben ser mayores que la concentración inhibitoria del virus. Esto ha llevado al uso de 2 IP: uno, elegido por su alta actividad (indinavir, nelfinavir y saquinavir) y el otro, para aumentar la vida media del primero (ritonavir) inhibiendo el metabolismo de la primera droga a través del citocromo P-450, permitiendo una dosificación dos veces al día o una vez al día. - La respuesta adecuada al TARGA se define como:

O Una disminución de 0.5-0.75 log 10 en las concentraciones plasmáticas del RNA VIH después de 4 semanas de iniciado el tratamiento; generalmente un tratamiento efectivo reduce la carga viral > 1 log 10 en 2 semanas. O Niveles de carga viral indetectables en 4-6 meses. O En algunos individuos no se obtienen niveles de carga viral indetectable, sobre todo cuando la carga viral inicial es muy elevada (>100.000 copias/ml). O Un aumento de los linfocitos T CD4: normalmente > 50 células/ml a las 4-8 semanas después de haber iniciado y luego de 50-100 células/ml por año. - Si no hay respuesta clínica ni virológica al TARGA de debe cambiar el tratamiento. O Una reducción < 0.5-0.75 log 10 de la carga viral RNA VIH después de 4 semanas de iniciado el tratamiento. O Una reducción < 1 log 10 de la carga viral RNA VIH después de 8 semanas. O Falla para suprimir los niveles plasmáticos de RNA VIH a niveles indetectables a los 4-6 meses. O Detecciones repetidas de niveles significativos del virus en el plasma, después de haber logrado una supresión de la carga viral a niveles indetectables, sugiriendo el desarrollo de resistencia. O Persistencia en la disminución de los niveles de linfocitos T CD4, medidos al menos en dos ocasiones. O Deterioro clínico. Síndrome de desconexión: mantener el régimen terapéutico si la tolerancia es buena, hasta que los CD4 empiecen a disminuir. Si los linfocitos CD4 son > de 100/mm 3 aún cuando la CV sea mayor de 500 copias ARN/ mm 3 por más de 1 año, se debe mantener el tratamiento mientras los linfocitos CD4 aumenten(13). O Aumento en la carga viral x 3, o bien niveles de ARN VIH detectables < 0.5 log 10 que la carga viral antes del inicio del tratamiento. O CD4 estables o en aumento. O A clínica deusencia progresión de la enfermedad. O Algunos expertos recomiendan cambiar el régimen si hay una buena alternativa terapéutica (aún no hay datos disponibles para hacer una recomendación definitiva). O Si no hay una alternativa terapéutica, mantener el tratamiento y seguir el contaje de CD4. - Cuando se deba cambiar el tratamiento por falla clínica o virológica, las 3 drogas deben ser cambiadas, debido a la posible emergencia de cepas resistentes. Se deben considerar el uso de test de genotipo y fenotipo viral (aún no disponibles en nuestro país). - Si la falla se debe a la toxicidad de una droga sin recaída virológica, se puede cambiar sólo la droga involucrada. BENEFICIOS DE LA TERAPIA ANTIRETROVIRAL

- Disminución de la mortalidad, evidenciada entre 1995 y 1998 después del inicio de TARVAE(1). - El retraso en la aparición del SIDA(14). - La disminución en la incidencia de infecciones oportunistas. - La disminución de costos en profilaxis y hospitalizaciones. - Una mejoría en la calidad de vida. Esto nos lleva a poder decir que en sitios donde la terapia antiretroviral (ARV) es accesible, el HIV se ha convertido en una enfermedad crónica. CUÁNDO INICIAR EL TRATAMIENTO ANTIRETROVIRAL? El factor más importante es saber si el paciente está listo para cumplir regímenes complejos de tratamiento. Hay que tener en cuenta que NUNCA es una emergencia iniciar el tto ARV, el paciente debe estar bien preparado ya que un tratamiento efectivo depende directamente de una buena adherencia por parte del paciente. El tratamiento antiretroviral se debe iniciar en: pacientes sintomáticos, en pacientes asintomáticos con linfocitos CD4 entre 350-200/mm 3, y pacientes con síndrome retroviral agudo (SRA)(15). Se postula que en pacientes con SRA el beneficio del tratamiento estaría en un rápido control de la carga viral que pudiera preservar la respuesta inmunológica contra el VIH (células T citotóxicas específicas para el virus y células CD4 helper(16). Rizzardi y col. postulan que la adición de ciclosporina A al tratamiento antiretroviral aumenta los niveles de CD4(17). El uso de la carga viral para iniciar el tratamiento no está sustentado en las prácticas actuales(10). Sin embargo pacientes con CV > 50.000-100.000 ARN HIV-1/ml deben ser monitorizados con frecuencia porque los CD4 deberían descender más rápidamente. FALLAS TERAPÉUTICAS 53% de los pacientes presentan fallas en el tratamiento ARV con la consecuente aparición de virus resistentes en el lapso de 1 año(18). Existen algunos factores que predisponen a fallas terapéuticas: los pacientes con tto ARV previo; cuando se cambia una droga inhibidora de la proteasa (IP) sin cambiar los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR); cuando la enfermedad está avanzada (CD4 < 200/mm 3 y CV elevada); y, quizás la más importante, una mala adherencia al tratamiento. EFECTOS SECUNDARIOS A LARGO PLAZO Después de 7 años de TARVAE se han empezado a evidenciar: - Alteración en el metabolismo de los lípidos. - Aumento de colesterol total, VLDL y triglicéridos. - Alteración en el metabolismo de los glúcidos con resistencia insulina. - Síndrome de lipodistrofia: caracterizado por una redistribución de las grasas, con lipoatrofia en la cara y extremidades y/o adiposidad troncular. - Neuropatía periférica.

- Osteoporosis y osteonecrosis. DROGAS ANTIRETROVIRALES DISPONIBLES 1. Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR): Zidovudina (AZT), Stavudina (D4T), Didanosine (ddi), Zalcitabina (ddc), Lamivudine (3TC), Abacavir (ABC), Combivir (AZT + 3TC), Trizivir (AZT + 3TC+ ABC). 2. Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR): Nevirapine (Viramune), y Efavirenz (Sustiva o Stocrim). 3. Inhibidores de proteasas (IP): Saquinavir (Invirase o Fortovase), Indinavir (Crixivan), Ritonavir (Norvir), Nelfinavir (Viracept), Amprenavir (Agenerase), Lopinavir + Ritonavir (Kaletra). REGÍMENES DE ELECCIÓN ( Tabla 1) La mayor experiencia se tiene con 2 INTR + 1 IP, pero estudios con estrategias terapéuticas alternativas incluyen 2 INTR + 1 INNTR o bien 3 INTR. El régimen ideal para cada paciente debe ser evaluado en función del estadio de la enfermedad, de la carga viral inicial, del nivel intelectual del paciente para entender regimenes complicados, del estilo de vida del paciente y de otras patologías asociadas(8). Tabla 1 Esquemas de tratamiento antiretroviral Columna A Efavirenz Indinavir +/- Ritonavir Nelfinavir Ritonavir + Saquinavir Nevirapine Columna B St avudine + lamivudine Stavudina + didanoside Zidovudine + lamivudine Zidovudine + didanoside Cualquier droga de la columna A con cualquier combinación de la columna B. NUEVOS AVANCES EN EL TRATAMIENTO El VIH es notable por su capacidad para evadir el sistema inmunológico, a pesar de ello nuevos agentes se encuentran en desarrollo con resultados promisorios. Estos se pueden dividir en: A) Inmunomoduladores, B) drogas que actúan en sitios establecidos de la replicación viral, como la transcriptasa reversa y las proteasas, y C) moléculas que actúen en nuevos blancos de replicación(19,20,21). 1. Interleukina 2: favorece la producción de linfocitos T CD4. Las indicaciones actuales son: estimulación de la restauración inmunitaria en pacientes que reciben TARVAE con CV < 5000 ARN VIH-1/ml y linfocitos CD4 < 200/mm3. La dosis consiste en 4,5 M.UI sc dos veces al día por 5 días, cada 6 sem.

2. El objetivo es lograr una optimización adherencia con nuevas drogas de vida 1/2 mayor, que permita menos dosis diarias, entre éstos tenemos: a.nuevos Inhibidores Nucleósidos de la Transcriptasa Reversa: Coviracil (Emtricitabine/FTC): compuesto similar al lamivudine (3TC) con una vida media mayor que permite una sola toma diaria. Tiene una resistencia cruzada con el 3TC. Estudios en Fase II/III. También tiene actividad contra la Hepatitis B. Amdoxivir (dapd): droga análoga de guanina. Dosis de una o dos veces al día. Tiene actividad contra el HIV y hepatitis B (HBV). Nuevo perfil de resistencia. Estudios en Fase I y II. dotc: molécula con actividad contra virus resistentes al AZT y 3TC. Vida media 10-18 horas. Dosis única. Estudios Fase I. b. Inhibidores nucleótidos de la Transcriptasa Reversa: Tenofovir: droga análoga de adenosina. Activa contra virus multiresistentes con la mutación Q- 151. Aumenta su eficacia en presencia de la mutación M-184V que ocurre con la lamivudine. Tiene una vida media de 17 horas, lo que permite una dosis única. No es nefrotóxica. c. Nuevos inhibidores No Nucleósidos de la Transcriptasa Reversa (INNTR): Coactinon (Emivirine): INNTR que actúa como un INTR. Tiene una buena penetración en el sistema nervioso central. Perfil de resistencia única. Dos dosis diarias. Estudios en Fase II. Efectos secundarios leves: náuseas, cefalea, mareos y diarrea. DPC 961 y DPC 083: compuestos derivados del efavirenz de segunda generación. Dosis única.tienen una actividad limitada en presencia de múltiples mutaciones. Capravirine (AG 1549): Dosis dos veces al día, los alimentos mejoran su absorción. Estudios de Fase II/III. Tiene actividad in vitro contra los virus mutantes Klo3N, pero no es activa in vitro contra las mutaciones Y-181C. Tiene la ventaja que se requiere tener más de una mutación para tener altos niveles de resistencia al contrario de los otros INNTR, en los cuales una sola mutación ya confiere un alto nivel de resistencia para toda la familia. d. Nuevos Inhibidores de Proteasas (IP): Tipranavir: se han hecho estudios en combinación con el ritonavir para poder administrarlo dos veces al día. Es activo contra virus resistentes a otros IP. Fosamprenavir (VX-175/GW4339098): pro-droga del amprenavir que presenta una mayor solubilidad, tabletas más pequeñas y en menor cantidad. Atavanavir (BMS 232632): compuesto activo contra virus resistentes al nelfinavir y al saquinavir. Es parcialmente activo contra virus resistentes al indinavir y al ritonavir. Vida 1/2 > 3-7 horas, lo que permite prescribir una dosis única. Estudios de fase I/II. 3. Se ha prestado un interés particular en la inhibición del HIV en la entrada en la célula desarrollando componentes que bloqueen la interfase citoquina-receptor y a través de los inhibidores de la fusión. Inhibidores de la entrada: Tienen actividad sinergística con múltiples combinaciones entre sí.

Pentafuside (T-20): inhibidor de la fusión mediada del gp-41. Actualmente se administra subcutáneo, dos veces al día. Estudios en Fase III. Tiene actividad en pacientes pre-tratados(22). T-1249: inhibidor de la fusión de segunda generación. Tiene una actividad sobre el HIV entre 2-100 veces más que el T-20. Activo contra cepas del virus resistente al Pentafuside. PRO-S42: proteína de fusión, inhibidor de la unión. Fase I/II. Presentación inyectable, probablemente una vez por semana. Nuevo agente terapéutico recombinante contra el HIV basado en la tecnología del antigeno de unión universal (UnAB), como un inhibidor de la unión no tóxico para las células blanco humanas. PRO-140: Anticuerpo monoclonal anti CCR5. Fase pre-clínica. TAK 779: Antagonista CCR5. Fase pre-clínica. Presentación inyectable. AMD 3100: antagonista CXCR-4. Fase II. VACUNA? La generación de una vacuna efectiva contra el VIH-1 todavía parece un logro muy distante. Kwong y col(23) descubrieron un nuevo mecanismo molecular del virus para evadir los anticuerpos que pudiera ser útil para una nueva estrategia en el desarrollo de una vacuna. La superficie flexible de la molécula gp 120 ha sido una mala elección para la vacuna. Quizás las moléculas con una avidez más débil por el virus, pudieran ser mejores. Kwong y col postulan que una molécula que comprenda porciones ligadoras de varias moléculas CD4 juxtapuestas pudieran ser más útil que una sola molécula CD4 neutralizadora. Siguen en camino muchas líneas de investigación que lleven a entender la anatomía del virus que nos pueda proporcionar una terapéutica más efectiva(24). REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Palella F, Delaney K, Moorman A, Loveless M, Fuhrer J, Satten G, Aschman D et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1998; 338: 853-860. 2. 1993 Revised CDC HIV Classification system and expanded AIDS surveillance definition for adolescent and adults. MMWR 1992; 41: RR-17. 3. Hogan, Hammer. Host Determinats in HIV infection and disease. Part 1: cellular and humoral immune responses. Ann Inter Med 2001; 134: 761-776. 4. Daar ES, Moudgil T, Meyer RD, Ho DD. Transient high levels of viremia in patients with primary immunodeficiency virus type 1 infection. N Engl J Med.1991; 324: 961-4. 5. Weiss RA. How does HIV causes AIDS?. Science 1993; 260: 1273-1279. 6. Levy J. HIV pathogenesis and long-term survival. AIDS 1993; 7: 1402. 7. Zidovudine, didanosine, and zalcitabine in the treatment of HIV infection: meta-analyses of the randomised evidence. HIV Trialists Collaborative Group. Lancet 1999; 353: 2014-25. 8. US Departement of Health and Human Services Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV infection. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1 infected adults and adolescents. MMWR Morb Mortal Wkly Report 1998; 47(RR-5): 42-82.

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