2.3 FORMACIÓN CONTINUADA PARA FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL III

27. Knowles S, Shapiro L, Shear, NH. Should celecoxib be contraindicated in patients who are allergic to sulfonamides? Revisiting the meaning of sulfa allergy. Drug Safety 2001; 24:239-247. 28. Grobb M, Scheideidegger P, Wuthrich B. Allergic skin reaction to celecoxib (letter). Dermatology 2000; 201: 383. 29. Ernst EJ, Egge JA. Celecoxib induced erythema multiforme with glyburide cross reactivity. Pharmacotherapy 2002; 22: 637 40. 30. Jiménez Carrilo R, Nurnberger M. Celecoxib induced acute pancreatitis and hepatitis: a case report. Arch Intern Med 2000; 160: 553-4. 31. Galan MV, Gordon SC, Silverman AL. Celecoxib induced cholestatic hepatotoxicity in a patient with cirrosis (letter). Ann Intern Med 2001; 134: 254. 32. Shuster C, Wuthrich B. Anaphylactic drug reaction to celecoxib and sulfamethoxazole: Cross reactivity or coincidence? (letter). Allergy 2003; 58: 1072. 33. Paterson R, Bello AE, Lefkowith J. Immunologic tolerability profile of celecoxib. Clin Ther 1999; 21: 2065 79. 34. Shapiro LE, Knowles SR, Weber E, Neuman MG, Shear NH. Safety of celecoxib inindividuals allergic to sulfonamide: a pilot study. Drug Saf 2003; 26:187 95. FORMACIÓN CONTINUADA PARA FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL III 2.3 Usos de eritropoyetina recombinante humana Cecilia Martínez Fdez-Llamazares Arantza Ais Larisgoitia Álvaro Giménez Manzorro Elena Lobato Matilla Servicio de Farmacia Hospital Gregorio Marañón Madrid FUNDACION 68 PROMOCION MEDICA

SUMARIO 1. INTRODUCCIÓN 2. ESTRUCTURA Y TIPOS 3. MECANISMO DE ACCIÓN DE LA ERITROPOYETINA 4. VÍAS DE ADMINISTRACIÓN 5. USOS DE LA ERITROPOYETINA I. Uso en la anemia asociada a insuficiencia renal II. Uso en anemia post quimioterapia III. Uso en la prevención de la anemia del prematuro IV. Uso en el incremento de sangre autóloga de pacientes incluidos en un programa de predonación V. Uso en cirugía mayor electiva ortopédica VI.Uso en el síndrome mielodisplásico 6. EFECTOS ADVERSOS 7. CASO CLÍNICO: Aplasia pura de células rojas adquirida en un paciente hemodializado 8. BIBLIOGRAFÍA 71

1. INTRODUCCIÓN Los factores de crecimiento eritropoyético son hormonas glucoproteicas que regulan la proliferación y la diferenciación de las células progenitoras hemopoyéticas, así como la función de las células sanguíneas ya maduras. Se han aislado, purificado y clonado varias de estas hormonas, obteniéndose actualmente en cantidades abundantes merced a la tecnología de ADN recombinante. Así se produce la eritropoyetina recombinante humana (RHuEPO), por cultivo de células ováricas de hamster chino en las que se ha insertado el gen humano 1. 2. ESTRUCTURA Y TIPOS El gen que codifica la eritropoyetina humana fue clonado en 1985 2 se localiza en el cromosoma 7q11-22. Está constituido por una región de 5.4 kb del rhuepo Receptor 1 3 cadenas de N-glucosilación Máximo de 14 ácidos siálicos Cadenas de carbohidratos Receptor 2 Figura 1: Estructura molecular de la RHuEPO unida a sus receptores DNA genómico, incluyendo 5 exones y 4 intrones, y codifica una cadena polipeptídica de 193 aminoácidos 3. La proteína madura en circulación es una glicoproteína de 30.4 kda, con 165 aminoácidos. La eritropoyetina, al igual que sus análogos recombinantes, tiene 4 cadenas glicosiladas laterales, 3 de ellas unidas por un puente de N, y la última por un puente de O (figura 1). Las cadenas glicosiladas son necesarias tanto para llevar a cabo su actividad biológica como para proteger a la molécula frente a los radicales libres 4. La actividad biológica de la eritropoyetina también radica en 2 puentes disulfuro entre cisteínas (ubicadas en la posición 7 y 161, y 29 y 33) 5,6. La fracción N-glicosilada de la RHuEPO tiene 3 unidades funcionales principales: el núcleo principal, la porción ramificada y el componente terminal, cada una de las cuales tiene un papel específico. La función de la unidad O-glicosilada, componente que constituye el 3% de la masa total de la RHuEPO, se encuentra aún por definir. Existen 4 tipos distintos de RHuEPO: alfa, beta, delta y omega. Sin embargo, sólo las epoetinas alfa y la beta han sido comercializadas hasta el momento. A pesar de que estas RHuEPO actúan en el mismo receptor de eritropoyetina, existen variaciones en el grado de glicosilación que llevan a diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas entre ellas. 73

Como la actividad biológica de las RHuEPO reside en la N-glicosilación, un incremento en el número de los sitios de glicosilación teóricamente lleva a un incremento de su actividad. Esa es la razón de ser de la aparición de una RHuEPO hiperglicosilada, conocida como NESP (novel erythropoiesis stimulating protein: darbepoetin) 7 (figura 2). Darbepoetin Receptor 1 5 cadenas de N-glucosilación Máximo de 22 ácidos siálicos Figura 2: Estructura molecular de la darbepoetina alfa unida a sus receptores Cadenas adicionales de carbohidratos Receptor 2 Comparada con RHuEPO, la darbepoetina tiene una carga negativa mayor, y una vida media tres veces más prolongada. Se requieren así menos administraciones por precisar frecuencias de administración más espaciadas, y da lugar a unos resultados clínicos y de seguridad similares con respecto a la RHuEPO. 3. MECANISMO DE ACCIÓN La eritropoyetina es esencial para la proliferación, diferenciación y maduración de los glóbulos rojos en la médula ósea; de este modo consigue elevar la masa total de hematíes. De hecho, la eritropoyetina es crítica para la supervivencia de los progenitores de glóbulos rojos en la médula, y al mismo tiempo parece tener también actividad inmunomoduladora 8,9. Entre las células progenitoras eritroides existen diversas clases que pueden distinguirse por las propiedades físicas o por su sensibilidad a la eritropoyetina. En función de estas características se pueden identificar al menos 5 clases de células progenitoras eritroides capaces de formar colonias, entre las cuales las más importantes son: la unidad formadora de líneas eritroides (BFU-E) y la unidad eritroide formadora de colonias (CFU-E). Ambas son células diana que contienen receptores específicos en su superficie celular para la eritropoyetina. La eritropoyetina es sintetizada en el riñón, en las células adyacentes a los túbulos proximales, en respuesta a señales que actúan sobre detectores sensibles al oxígeno, probablemente proteínas de tipo hem. Sin embargo, su sitio de acción es la médula ósea, donde activa receptores específicos situados en las células progenitoras de tipo eritroide, ejerciendo no sólo una acción estimulante sobre la producción, sino también favoreciendo su viabilidad. La producción y secreción, así como la expresión del receptor de eritropoyetina, un polipéptido fosforilado y glicosilado transmembrana de 72-78 kda, son reguladas por las necesidades tisulares de oxígeno. La unión de la eritropoyetina a su receptor lleva a una homodimerización del mismo 4, provocando la inhibición de la bomba de Ca ++ - ATPasa, lo que conlleva un aumento del Ca ++ libre intracelular que desencadena una serie de reacciones bioquímicas mediadas por segundos mensajeros (AMPc, GMPc). Como consecuencia, se pone en marcha la activación de varias vías de transducción de señales: sistema JAK2/STAT5, proteína G (RAS), canales de calcio y kinasas 4, y la replicación de los ácidos nucleicos, con la siguiente secuencia de efectos: - Se induce la síntesis de ARN mensajero, ribosomal y de transferencia, lo que conlleva la formación de nuevos normoblastos. - Se asegura la integridad del ADN y de la síntesis de proteínas, puesto que la ausencia de eritropoyetina produce una fragmentación de la cadena de ADN, haciendo inviable la célula. - Como consecuencia de la síntesis de ARN inducido por eritropoyetina, se produce un aumento en la incorporación de hierro a las células medulares. - La incorporación de hierro sérico a la ferritina medular va seguido de un aumento en la producción de grupos hemo. - La eritropoyetina produce un aumento del enzima responsable de la síntesis del grupo hemo, que a su vez actúa sobre la síntesis de globina, produciendo un aumento de éste, y por tanto favoreciendo la formación de hemoglobina. (figura 3) TRANSCRIPCION ARN MENSAJERO RIBOSOMAL ADN TRANSFERENCIA NUCLEO ADN CITOPLASMA 2º MENSAJERO? REPLICACION ADN TRANSDUCTOR AMPc GMPc? Figura 3: Mecanismo molecular de acción de la eritropoyetina SINTESIS DE PROTEINAS (HEMO, GLOBINA, ENZIMAS...) Ca 2+ Aunque la eritropoyetina se ha reconocido como un modulador fundamental para la producción eritroide, una concentración baja de glóbulos rojos no estimula directamente la producción y secreción de eritropoyetina como podría suponerse. Una oxigenación tisular deficiente lleva a la producción de eritropoyetina y a un incremento en la expresión de su receptor en riñón e hígado 5,10. Durante la hipoxia, la producción de eritropoyetina puede ser también originada en el cerebro, posiblemente atravesando la barrera hematoencefálica para alcanzar la circulación sistémica y los órganos periféricos 11. 74 75

4. VÍAS DE ADMINISTRACIÓN La administración de RHuEPO se lleva a cabo tanto por vía intravenosa como por vía subcutánea. Se ha demostrado que la vía subcutánea ofrece ciertas ventajas sobre la administración intravenosa 12 : - No es necesario un acceso venoso - Prolonga el incremento de la concentración sérica de eritropoyetina manteniendo la estimulación de la eritropoyesis 13. Sin embargo, hay que señalar que no existen ensayos que comparen la eficacia de ambas vías, aunque sí existe alguno que compara la dosificación necesaria para obtener resultados clínicos similares 14. Existe cada vez más evidencia de la aparición de fenómenos de aplasia pura de células rojas asociada a la administración subcutánea de epoetina alfa en pacientes con anemia asociada a insuficiencia renal. Es por ello que en Diciembre del año 2002 la Agencia Española del Medicamento, en el marco de un procedimiento coordinado con el resto de Autoridades Reguladoras de los Estados Miembros de la Unión Europea y de acuerdo con las recomendaciones del Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano consideró necesario contraindicar la utilización de epoetina alfa por vía subcutánea en pacientes con anemia asociada a insuficiencia renal crónica 15. Sin embargo, la administración subcutánea no está contraindicada en el resto de indicaciones terapéuticas autorizadas. 5. USOS DE LA ERITROPOYETINA En términos generales, la eritropoyetina se emplea en el tratamiento de la anemia, definiéndose ésta en función de la concentración de hemoglobina (Hb) o de hematocrito (Hct) 16. Estos valores varían según la edad, sexo, raza del paciente y altitud a la que se encuentre, pero pueden considerarse valores por debajo de lo normal una Hb < 11,5 g/dl (Hct < 35%) en las mujeres, Hb<13,5 g/dl (Hct < 40%) en los hombres menores de 70 años y Hb<12 g/dl (Hct <36%) en los varones mayores de 70 años, a menos de 1500 m de altitud 17. I. Uso en anemia asociada a insuficiencia renal crónica El diagnóstico de fallo renal crónico se utiliza para describir a pacientes con función renal reducida de forma crónica, incluyendo aquéllos con disfunción alográfica crónica y los que tienen fallo renal y son dependientes de diálisis. La mayoría de los pacientes con función renal disminuida suelen presentar anemia, normocítica y normocrómica 16. La principal causa de anemia en pacientes con insuficiencia renal crónica es la producción insuficiente de eritropoyetina por el riñón dañado 18. Otros factores que pueden provocar o contribuir a la anemia son: deficiencia de hierro 19, debidas o no a la pérdida de sangre (retención de sangre en el dializador, sangrado gastrointestinal); hiperparatiroidismo grave 20 ; procesos inflamatorios agudos o crónicos 21 ; toxicidad por aluminio 22 ; deficiencia de folato 23 ; supervivencia de células rojas disminuida 24 ; hipotiroidismo; y hemoglobinopatías, como la β-talasemia 25. Tratamiento de la anemia de origen renal con factores estimulantes de eritropoyesis Los factores estimulantes de la eritropoyesis tienen las siguientes indicaciones aprobadas en sus respectivas fichas técnicas: Eritropoyetina alfa: Tratamiento de la anemia asociada con insuficiencia renal crónica en pacientes adultos y pediátricos en hemodiálisis y en pacientes adultos en diálisis peritoneal. Tratamiento de la anemia grave de origen renal acompañada de síntomas clínicos en pacientes adultos con insuficiencia renal que todavía no están sometidos a diálisis 26. Eritropoyetina beta: Tratamiento de la anemia asociada a la insuficiencia renal crónica (anemia renal) en pacientes sometidos a diálisis. Tratamiento de la anemia renal sintomática en pacientes que aún no están sometidos a diálisis 27. Darbepoetina alfa: Tratamiento de la anemia asociada a la insuficiencia renal crónica en adultos y niños 11 años 28. Se recomienda administrar factores estimulantes de la eritropoyesis a todos los pacientes con enfermedad renal crónica con niveles de hemoglobina mantenidos por debajo de 11 g/dl (o hematocrito < 33%), una vez que otras causas de anemia se han excluido. Las indicaciones con nivel de evidencia A 16 (Anexo 1) incluyen las siguientes: Pacientes con enfermedad renal crónica (grado 1-5) que desarrollen anemia. Pacientes anémicos con enfermedad renal crónica grado 5, sometidos a hemodiálisis (HD) o diálisis peritoneal (PD). Pacientes transplantados con insuficiencia renal crónica y anemia. Se ha puesto de manifiesto que el tratamiento con estos factores corrige la anemia y reduce la necesidad de transfusiones tanto en prediálisis 29 como en pacientes sometidos a diálisis con anemia 30. Objetivo del tratamiento El objetivo del tratamiento de la anemia es mantener una concentración de hemoglobina superior a 11 g/dl (o hematocrito > 33%), o alcanzar estos niveles dentro de los cuatro meses de empezado el tratamiento (Nivel de evidencia B) 17. No hay evidencia clara de que un incremento por encima de 12 g/dl (o Hct>36%) produzca beneficios clínicos, aunque sí que supone un considerable aumento de costes; de hecho, el Grupo de Trabajo de Anemia Americano, establece como hemoglobina objetivo un valor situado entre 11 y 12 g/dl (hematocrito entre el 33% y 36%) 16. Vías de administración Tal y como se ha mencionado con anterioridad, 76 77

en el tratamiento de la anemia asociada a insuficiencia renal la epoetina alfa se puede administrar únicamente por vía intravenosa, quedando absolutamente contraindicada la administración por vía subcutánea debido a la demostrada aparición de episodios de anemia aplásica 15. Por su parte, la epoetina beta y la darbepoetina alfa pueden administrarse tanto por vía subcutánea como intravenosa. Cuando se utilizan en pacientes sometidos a hemodiálisis se recomienda, por razones de comodidad, la vía intravenosa 17. En aquéllos que reciben diálisis peritoneal, los no sometidos a diálisis y los pacientes transplantados, la vía subcutánea es la preferente. De esta forma también se protegen las venas, teniendo así disponibles accesos para una posible hemodiálisis (Nivel evidencia A) 17. Para los pacientes sometidos a diálisis peritoneal en los que no sea factible la administración intravenosa o subcutánea, puede considerarse la administración intraperitoneal. Esta debe hacerse en un abdomen seco, o con una mínima cantidad de dializado, siendo los requerimientos de dosis mayores que para la administración intravenosa o subcutánea 16. Dosificación y frecuencia de administración Se recomienda que la dosis inicial sea un 20-30% superior que la que se vaya a utilizar en la fase de mantenimiento (Nivel de evidencia B) 17. La dosis inicial depende del grado de la anemia, recomendándose: Administración subcutánea de epoetina beta en adultos: 80-120 UI/Kg/semana, divididas en dos o tres dosis. Los pacientes pediátricos menores de 5 años suelen requerir dosis más altas (300 UI/Kg/semana) 16 En la administración intravenosa de epoetina alfa o beta para los pacientes sometidos a hemodiálisis: 120-180 UI/Kg/semana 16 En la administración intravenosa o subcutánea de darbepoetina alfa, se inicia con 0,45 µg/kg/semana ó 0,75 µg/kg cada dos semanas 28. Las dosis posteriores se establecen a través de la monitorización de la hemoglobina o hematocrito, con una periodicidad que depende de la fase del tratamiento, corrección o mantenimiento, siguiendo las siguientes recomendaciones: - En la fase de corrección se deben monitorizar los niveles de hemoglobina cada 2-4 semanas, estimándose como adecuado un incremento entre 1 y 2 g/dl mensual. Un cambio menor a 1 g/dl indicaría la necesidad de incrementar un 25% la dosis semanal. Si el nivel de aumento mensual fuera superior a 2 g/dl debería ajustarse el tratamiento, bien suspendiéndose temporalmente, o disminuyendo la dosis semanal un 25-50% (Nivel de evidencia C) 17. Por otro lado, la National Kidney Foundation recomienda que si el incremento del hematocrito ha sido inferior a 2 puntos porcentuales en 2-4 semanas, la dosis de eritropoyetina debería aumentarse un 50%. Si se incrementara en 8 puntos (o la hemoglobina en más de 3 g/dl) al mes, o bien se supera la hemoglobina/hematocrito objetivo, se debe reducir la dosis semanal un 25%, pudiéndose aplicar estos cambios en la cantidad administrada o en la pauta posológica16. Se recomienda que la titulación de la dosis de eritropoyetina se haga en intervalos no inferiores a cuatro semanas en esta fase de corrección 26,27,28. - En la fase de mantenimiento, cuando la hemoglobina está estabilizada, se aconseja medir los niveles cada 1-2 meses e incluso menos frecuentemente en aquellos pacientes no sometidos a diálisis. Un cambio mayor de 1 g/dl indica la necesidad de un Recomendación Vía de admón. Corrección Mantenimiento IRC estadío 1-5 no en diálisis SC EA: N.A. EB: 1-3/sem. DA: 1/sem (A*) EA: N.A. EB: 1-3/sem. DA: 1/sem. a 1/ 2 sem. Hemodiálisis SC ó IV Frecuencia EA: 3/sem. (IV) (A*) EB: 3/sem. (A*) DA: 1/sem. (A*) EA: 3/sem. (IV) (A*) EB: 1-3/sem. (SC) (A*) ó 2-3/sem. (IV) DA: 1/sem. A 1/ 2 sem. 25% de reducción semanal de dosis, cambiándola o modificando la frecuencia de administración, según el tipo de agente estimulante de la eritropoyesis (Nivel de evidencia C) 17. - Tras una modificación de la dosis de eritropoyetina se medirán niveles de hemoglobina/hematocrito cada 1 ó 2 semanas, no ajustándose la dosis en intervalos inferiores a dos semanas 26,27,28. Si los pacientes sufren de otras patologías concomitantes que puedan afectar al nivel de hemoglobina, puede requerirse una monitorización más frecuente, tanto en la fase de corrección como en la de mantenimiento (Nivel de evidencia C) 17. Las recomendaciones en cuanto a la frecuencia de administración de los distintos agentes estimulantes de la eritropoyesis, según el tipo de paciente, pueden resumirse en el siguiente cuadro 17. Diálisis peritoneal SC EA: N.A. EB: 3/sem. DA: 1/sem (A*) EA: N.A. EB: 1-3/sem. DA: 1/sem. a 1/ 2 sem. Transplante SC EA: N.A. EB: 3/sem. DA: 1/sem (A*) EA: N.A. EB: 1-3 sem. DA: 1/sem. a 1/ 2 sem. EA: Epo alfa; EB: Epo beta; DA: darbepoetina alfa; N.A.: no autorizado. (A*) Nivel de evidencia A 78 79

En pacientes sometidos a hemodiálisis se ha visto que la dosis semanal administrada por vía subcutánea en una dosis única es estadísticamente equivalente a la misma dosis semanal fraccionada en 3, en términos de mantener estable el hematocrito y la dosis requerida 31. De hecho, la pauta de eritropoyetina beta vía subcutánea puede reducirse a 1 ó 2 veces semanales en determinados pacientes sometidos a hemodiálisis (Nivel evidencia A) 17 y puede pasarse de tres por semana en la fase de corrección a una vez semanal en la de mantenimiento cuando se administra a pacientes no sometidos a diálisis, transplantados o los sometidos a diálisis peritoneal (Nivel de evidencia C) 17. La darbepoetina alfa puede administrarse 1 vez cada 2 semanas vía intravenosa ó subcutánea a aquellos pacientes tratados previamente 1 vez por semana con epoetina beta subcutánea (Nivel de evidencia B) 17. Aquéllos tratados con eritropoyetina alfa o beta dos o tres veces a la semana pueden pasar a darbepoetina una vez a la semana 32. La dosis inicial, en µg/semana, puede calcularse dividiendo la dosis semanal total de las otras eritropoyetinas (UI/semana) por 200 32. Suplemento de hierro Hay que resaltar que la demanda de hierro está incrementada por el tratamiento con eritropoyetina, siendo mayor cuanto mayor es la hemoglobina objetivo a alcanzar 33. Así, puede decirse que la mayoría de los pacientes con enfermedad renal crónica se beneficiarían del suplemento con hierro, especialmente aquéllos sometidos a hemodiálisis. Además, el beneficio del aporte de hierro es superior al inicio del tratamiento, en la fase de corrección, que en la fase de mantenimiento 17. Fallo en la respuesta al tratamiento Se define resistencia al tratamiento cuando no se alcanza el objetivo (Hb mayor o igual a 11g/dl ó Hct mayor o igual al 33%) en 4-6 meses o cuando no se mantiene éste, estando las reservas de hierro en niveles adecuados, y utilizando dosis superiores a las 300 UI/Kg/semana de epoetina subcutánea, ó 450 UI/Kg/semana de eritropoyetina intravenosa 16 ó 1,5 µg/kg/semana de darbepoetina 17. La causa más habitual de la respuesta incompleta a eritropoyetina es la deficiencia de hierro, tanto absoluta como funcional, y los procesos inflamatorios, aunque sería también recomendable asegurarse un cumplimiento adecuado del tratamiento en aquellos casos de pacientes con administración ambulatoria de eritropoyetina. También deben considerarse las siguientes condiciones como causas de una resistencia aparente al tratamiento y, si son reversibles, tratarlas 17 : Pérdida crónica de sangre; debe sospecharse en pacientes que necesitan una dosis más alta para mantener estable la concentración de hemoglobina, en los que ésta va disminuyendo, y en los pacientes, que aun siendo tratados con hierro intravenoso, no consiguen incrementar las reservas de hierro 17. En estos casos se puede considerar las transfusiones sanguíneas, siempre y cuando el paciente tenga signos o síntomas debidos a la anemia, y que puedan ser revertidos mediante transfusión 16. Presencia de grandes cantidades de citoquinas proinflamatorias, como IL-6 ó TNF_, que pueden influir negativamente en la maduración de los precursores de células rojas 34. Efecto adverso de determinados fármacos (p.ej. citotóxicos e inmunosupresores, inhibidores de la ECA). Otras causas: Concentraciones elevadas de hormona paratiroidea en plasma (especialmente con osteitis fibrosa), intoxicación por aluminio (dando lugar a anemia microcítica), hemoglobinopatías (anemia falciforme y α y β-talasemias), mieloma múltiple, mielofibrosis y otros tumores, hemólisis y diálisis inadecuada 17. Cuando no está presente ninguna de estas causas y esté presente un recuento normal de plaquetas y de la serie blanca, y con reticulocitos < 10 x 10 9 /l 17, se recomienda consultar al Servicio de Hematología 16,17 e incluso sospechar de aplasia pura de células rojas cuando un paciente tratado con agentes estimulantes de la eritropoyesis durante más de 4 semanas tiene una repentina disminución de la concentración de hemoglobina, de aproximadamente 0,5-1 g/dl/semana, o requiere transfusiones de 1-2 unidades de células rojas para mantenerla. Si se confirmara la presencia de la aplasia debe interrumpirse el tratamiento con eritropoyetina y considerarse el comienzo de terapia inmunosupresora. II. Uso en anemia post quimioterapia La anemia es una de las manifestaciones hematológicas más frecuentes en los enfermos oncológicos. Su incidencia y gravedad dependen de numerosos factores, incluyendo el tipo de quimioterapia y el estadío de la enfermedad. En pacientes con tumores sólidos, la incidencia va desde un 45% en cáncer de colon hasta un 90% en cáncer de pulmón de células pequeñas. En patologías hematológicas malignas, la incidencia es del 63% ascendiendo hasta un 90% en aquellos pacientes en estadíos avanzados de la enfermedad que reciben quimioterapia. El aumento de la intensidad de los regímenes de quimio y/o radioterapia ha supuesto un notable descenso en los niveles de hemoglobina, con la consecuente afectación de la calidad de vida de los pacientes 35. Esta anemia tiene una gran similitud con la anemia de enfermedad crónica (AEC) que se desarrolla en enfermedades crónicas inflamatorias o infecciosas 35. Su fisiopatología se relaciona con la secreción por parte de las células tumorales de citoquinas o como una reacción inmune contra las células del tumor. Este incremento en los niveles 80 81

de citoquinas tiene un efecto negativo en la diferenciación de los precursores eritroides y su respuesta a la eritropoyetina, teniendo así su mayor repercusión en la reducción de la vida media de los hematíes 35. Al mismo tiempo, la hipoxia, consecuencia última de la anemia en estos pacientes, por diferentes mecanismos - uno directo y otro indirecto - contribuye a la resistencia a la radioterapia (RDT) y quimioterapia (QT) con la consecuente pérdida de respuesta 36. - Directo: ambas alternativas terapéuticas (RDT y QT) requieren un adecuado nivel de oxígeno intratumoral para ser suficientemente citotóxicas. - Indirecto: se produce una alteración en la expresión génica modificándose la cinética de proliferación, fase del ciclo celular o número de células en fase G0 lo cual influye en el número de células destruidas con la radio o quimioterapia. Tratamiento de la anemia asociada al tratamiento con quimioterapia con factores estimulantes de eritropoyesis Los agentes estimulantes de la eritropoyesis aumentan el número de reticulocitos, el nivel de hemoglobina y hematocrito 35 ; tienen las siguientes indicaciones aprobadas en sus respectivas fichas técnicas: Epoetina alfa. Tratamiento de la anemia y reducción de los requerimientos transfusionales en pacientes adultos que reciben quimioterapia para el tratamiento de tumores sólidos, linfoma maligno o mieloma múltiple y en los que la valoración del estado general (ej.: estado cardiovascular, anemia previa al inicio de la quimioterapia) indique riesgo de transfusión 26. Epoetina beta. Prevención y tratamiento de la anemia en pacientes adultos con tumores sólidos y tratados con quimioterapia con platino susceptible de inducir anemia (cisplatino: 75 mg/m 2 /ciclo, carboplatino: 350 mg/m 2 /ciclo). Tratamiento de la anemia en pacientes adultos con mieloma múltiple, linfoma no-hodgkin de bajo grado o leucemia linfocítica crónica, que tienen deficiencia relativa de eritropoyetina y están recibiendo terapia antitumoral. La deficiencia viene definida como un nivel bajo de eritropoyetina en suero, inadecuado en relación al grado de anemia 27. Darbepoetina alfa. Tratamiento de la anemia en pacientes adultos con tumores no mieloides tratados con quimioterapia 28. Avalado con un nivel I de evidencia 37, se sabe que los siguientes parámetros predicen una mejor respuesta al tratamiento con proteínas eritropoyéticas en pacientes con anemia inducida por quimioterapia y en la prevención de la anemia derivada del cáncer: Bajas concentraciones de eritropoyetina endógena Concentraciones de Hb basal 9 g/dl Edad < 60 años Se recomienda el uso de RHuEPO como opción terapéutica en pacientes con anemia asociada al tratamiento quimioterápico y reducción en la concentración de hemoglobina hasta un valor menor o igual a 10g/dl 38 (o si el recuento de reticulocitos no alcanza los 40*109/l, según las recomendaciones canadienses 39 ). También se puede utilizar la transfusión de concentrados de hematíes de acuerdo con la severidad de la anemia o las circunstancias clínicas (Grado de recomendación: B) 38. La decisión de empezar tratamiento en los pacientes que presenten valores de Hb por encima de 10g/dl pero por debajo de 12g/dl debe venir determinada por datos clínicos (Grado de recomendación: C) 38. Objetivo del tratamiento El objetivo del tratamiento de la anemia es alcanzar o aproximarse a una concentración de Hb de 12 g/dl y mantener este nivel o reestablecerlo cuando desciende cerca de 10 g/dl38. Las recomendaciones europeas elevan el valor objetivo hasta los 13 g/dl, con un grado de recomendación B 37. La RHuEPO tarda 4 semanas en elevar los niveles de Hb 39 aunque las recomendaciones tanto americanas como europeas no especifican el tiempo en el que debe alcanzarse la hemoglobina objetivo. La Cancer Care Notario Guideline 39 especifica que la RHuEPO no debe utilizarse en aquellos pacientes que requieran un aumento rápido (< 4 semanas) de la Hb. La transfusión de hematíes es el tratamiento de elección en pacientes que desarrollan rápidamente síntomas de anemia 39. No se recomienda el uso profiláctico de RHuEPO para prevenir anemia en pacientes en tratamiento con quimioterapia y/o radioterapia con valores normales de Hb al iniciar el tratamiento con RHuEPO (Grado de recomendación: B) 38. Vías de administración Las recomendaciones anteriormente citadas se basan en evidencias derivadas de ensayos en los que la RHuEPO fue administrada vía subcutánea 38. El temor a la aplasia pura de células rojas no debería condicionar el empleo de epoetinas en pacientes oncológicos. Grado de recomendación: A 37. Dosificación y frecuencia de administración La dosis de inicio recomendada tanto en epoetina alfa como beta es 150 U/kg tres veces a la semana durante un mínimo de cuatro semanas, considerando escalar dosis a 300 U/kg tres veces a la semana durante un tiempo adicional de 4 a 8 semanas en aquellos que no responden a la dosis inicial 38. Aunque realmente es un esquema de dosificación poco habitual en nuestro sistema sanitario, puede considerarse una alternativa la utilización de dosis de epoetina alfa de 82 83

40.000 U semanales 40,41,42, pudiendo incluso en los casos en los que tras 4-6 semanas de tratamiento no se consigue el objetivo, elevar la dosis hasta 60.000 U de epoetina alfa 43. La pauta de epoetina beta 30.000 U semanales ha demostrado ser efectiva en pacientes con patologías hematológicas no mieloides 43,44. La darbepoetina alfa se utiliza a la dosis de 2.25 µg/kg semanales, estando actualmente en investigación la dosis de 4.5 µg/kg semanales 45. Si la Hb se eleva por encima de 2 g/dl mensualmente, la dosis debe reducirse aproximadamente un 25% 26,39. Suplemento de hierro La sideremia, la capacidad de fijación total de Fe (CFTF), la saturación de transferrina o los niveles de ferritina deben ser determinados de forma basal y periódicamente, prescribiendo suplementos de hierro en caso necesario. Esto puede favorecer una mejor respuesta al uso de RHuEPO 38. Fallo en la respuesta al tratamiento Continuar con RHuEPO más allá de 6 a 8 semanas en ausencia de respuesta tras el aumento de dosis recomendado para los pacientes no respondedores a las 4 semanas no parece tener efecto beneficioso, por lo que debe suspenderse el tratamiento 37,38,39. En los pacientes que no respondan se debe investigar progresión tumoral o deficiencia de hierro. III. Uso en la prevención de la anemia en prematuros con un peso corporal al nacer de 750 a 1500 g y una edad gestacional de menos de 34 semanas. La anemia del prematuro es la manifestación de la anemia fisiológica que sufren todos los recién nacidos 46. Los cambios que aparecen en los niveles de hemoglobina tras el nacimiento, especialmente en niños por debajo de 32 semanas de gestación, están caracterizados por un mayor descenso en la hemoglobina (de 7 a 10 g/dl) que en los niños a término. Además, estos niveles permanecen bajos durante un mayor periodo de tiempo. El nivel más bajo se produce entre la semana 3 y 12 de vida; la hemoglobina permanece baja durante 3-6 meses antes de la reanudación de la eritropoyesis 47. Esta anemia del prematuro está comúnmente asociada con bajos recuentos de reticulocitos y con una producción deficiente de eritropoyetina 48,49. Para esta indicación únicamente se encuentra autorizada la epoetina beta. La dosis recomendada es de 250 UI/kg 3 días a la semana, comenzando el tercer día de vida, y no debiendo extenderse más allá de 6 semanas; se administra a niños con un peso comprendido entre los 750 y los 1500 gramos, en edades gestacionales inferiores a las 34 semanas, quedando excluidos los pacientes con una ventilación artificial prolongada o en hemodiálisis 27. En cuanto a la efectividad, es de resaltar que presenta un efecto inmediato menor que las transfusiones en los primeros 14 días (aunque sí aparece un ligero incremento en el recuento de reticulocitos) 50. Sin embargo, el éxito parece basarse en el peso del niño en el momento del nacimiento y en su hematocrito, observándose un mayor beneficio en pacientes que no han sufrido transfusiones previas. En cuanto a la seguridad, el porcentaje de aparición de efectos adversos graves es del 8,5%, apareciendo mayoritariamente sepsis, meningitis y episodios de artritis. IV. Uso en el incremento de la producción de sangre autóloga en pacientes incluidos en un programa de predonación. Epoetina alfa Su uso en esta indicación debe ser sopesado frente al riesgo conocido de sucesos tromboembólicos. El tratamiento sólo se deberá administrar a pacientes con anemia moderada (Hb 10-13 g/dl, [6,2-8 mmol/l], sin deficiencia de hierro) si no se dispone de técnicas para la preservación de la sangre o son insuficientes en caso de cirugía mayor electiva programada que requiera un gran volumen de sangre (4 o más unidades para las mujeres o 5 o más unidades para los varones) 26,27. En el caso de la epoetina alfa, la administración es intravenosa. La dosificación recomendada en pacientes con anemia leve (hematocrito de 33-39%) que necesiten un predepósito (4 unidades de sangre es de 600 UI/kg 2 veces por semana durante las 3 semanas anteriores a la cirugía. Cuando llegue el momento de la donación de sangre, epoetina alfa se deberá administrar una vez finalizado el procedimiento de la donación de sangre 26. Todos los pacientes que estén siendo tratados con epoetina alfa deberán recibir un suplemento adecuado de hierro, que deberá iniciarse lo antes posible, incluso varias semanas antes de que comience la predonación de sangre autóloga, con el fin de conseguir unas reservas de hierro adecuadas antes de comenzar la terapia con epoetina alfa. Epoetina beta La epoetina beta puede administrarse para esta indicación por vía intravenosa o bien subcutáneamente. Dicha administración se lleva a cabo 2 veces por semana durante 4 semanas. En aquellas ocasiones en las que el hematocrito del paciente permite la donación de sangre, es decir, el hematocrito es mayor o igual al 33%, la epoetina beta se administra al final de la donación de sangre. Durante la totalidad del período de tratamiento no debe excederse un hematocrito del 48% 27. La dosificación se calcula individualizada para cada paciente, y debe ser determinada a partir de: - La cantidad de sangre pre-donada necesaria dependerá de la pérdida prevista de sangre, de los medios de conservación empleados y del estado físico del paciente. Este volumen debería ser equivalente a la cantidad de sangre que se considera necesaria para evitar transfusiones de sangre homóloga. La cantidad de sangre pre-donada se expresa en unidades en las cuales una unidad del nomograma es equivalente a 180 ml de glóbulos rojos. 84 85

- La reserva endógena de eritrocitos, que a su vez está determinada por el volumen sanguíneo del paciente y por su hematocrito basal. Paciente femenino cantidad de sangre pre-donada necesaria (unidades) 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 i.v.:800 Ul/kg sc.:600 Ul/kg i.v.:400 Ul/kg sc.:300 Ul/kg i.v.:200 Ul/kg sc.:150 Ul/kg No NeoRecormon 100 200 300 400 500 600 700 800 Reserva eritrocitaria endógena (ml) Paciente masculino cantidad de sangre pre-donada necesaria (unidades) 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 i.v.:800 Ul/kg sc.:600 Ul/kg i.v.:400 Ul/kg sc.:300 Ul/kg i.v.:200 Ul/kg sc.:150 Ul/kg No NeoRecormon 100 200 300 400 500 600 700 800 Reserva eritrocitaria endógena (ml) Figura 4: Nomogramas de cálculo de dosis de epoetina beta Con todo lo anterior, se consultan los siguientes nomogramas (figura 4). La dosis máxima no debe sobrepasar 1600 UI/kg peso corporal por semana en la administración intravenosa, o 1200 UI/kg por semana en administración subcutánea. V. Uso en cirugía mayor electiva ortopédica La epoetina alfa ha demostrado disminuir la exposición a las transfusiones de sangre alogénica en pacientes adultos sin deficiencia de hierro antes de una cirugía mayor ortopédica electiva, en los que se considere que existe un riesgo elevado de complicaciones transfusionales 26. Su uso deberá estar limitado a los pacientes con anemia moderada (p.ej.: Hb 10-13 g/dl) para quiénes no esté disponible un programa de predonación de sangre autóloga y en los que se espera una pérdida de sangre moderada (900 a 1800 ml) 26. La posología recomendada es de 600 UI/kg vía subcutánea administrado semanalmente durante tres semanas (los días -21, -14, -7 antes de la intervención quirúrgica) y una dosis el día de la cirugía, es decir, un total de 4 dosis. Así, para un paciente medio de 70kg son 40.000 UI por dosis 26. Alternativamente, si por necesidades médicas, el tiempo previsto antes de la cirugía se reduce a menos de 3 semanas, se administrarán 300 UI/kg diariamente durante 10 días consecutivos antes de la cirugía, el día de la cirugía y los 3 días inmediatamente posteriores 26. Si al realizar evaluaciones hematológicas durante el periodo preoperatorio, el nivel de hemoglobina alcanza 15 g/dl o superior, se interrumpirá la administración. Se recomienda asegurarse de que los pacientes no presentan deficiencia de hierro al comienzo del tratamiento. Todos los pacientes en tratamiento deberán recibir un suplemento adecuado de hierro. Por último, se deberán utilizar siempre unas buenas prácticas de control sanguíneo en el ámbito periquirúrgico. En cuanto a seguridad, la tasa de aparición de efectos adversos es del 50%, siendo los mayoritarios la enfermedad coronaria (9.7%) y las infecciones del tracto respiratorio superior (5%). VI. Uso en síndrome mielodisplásico El Síndrome mielodisplásico (SMD) consta de un grupo heterogéneo de alteraciones en la proliferación y diferenciación de las células precursoras hematopoyéticas. Los procesos patológicos subyacentes a las alteraciones hematológicas son: aumento de la apoptosis, hematopoyesis ineficaz, citopenias periféricas (anemia, trombocitopenia y neutropenia) y un aumento del riesgo de evolución a leucemia mieloide aguda. 51,52,53,54,55. La gravedad de estas alteraciones es variable, pudiendo afectar a la producción de todas los tipos de células o desarrollar únicamente una anemia crónica y moderada 56. El desarrollo de citopenias puede conducir a un incremento del riesgo de infecciones y de requerimientos transfusionales de concentrados de hematíes 57. Aproximadamente 2/3 de los pacientes diagnosticados de SMD presentan anemia, y casi el total de estos pacientes, durante el curso de la enfermedad, desarrollan una anemia transfusión dependiente 58. La anemia asociada al SMD es de origen central, arregenerativa, consecuencia de una maduración eritroide incorrecta a pesar de la presencia de niveles adecuados de eritropoyetina y de que los progenitores disponen de los nutrientes apropiados 59. La clasificación FAB (French, American, British) clasifica los distintos tipos de anemia asociada al SMD en cinco categorías: anemia refractaria (AR), anemia refractaria con sideroblastos anulares (ARSA), anemia refractaria con exceso de blastos (AREB), leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) y anemia refractaria con exceso de blastos en transfusiones (AREB-T) 60. Tratamiento de la anemia asociada al síndrome mielodisplásico Antes de comenzar con la administración externa de RHuEPO en esta indicación, siempre dentro del marco legal de su utilización como uso compasivo, habría que descartar o tratar apropiadamente otros factores que podrían acentuarla tales como deficiencias nutricionales, hemorragias, hemólisis e infecciones. El tratamiento con RHuEPO introduce un avance frente a la transfusión de concentrado de hematíes, proporcionando la posibilidad de 86 87

mantener niveles de Hb adecuados durante períodos de tiempo superiores y no representando un riesgo asociado de transmisión de enfermedades infecciosas. Las desventajas de esta terapia son el elevado coste y la demora de 4 a 8 semanas en alcanzar el máximo beneficio del tratamiento. En cada uno de los estudios que se exponen a continuación la respuesta global debe interpretarse como la suma de resultados de pacientes que presentan respuesta total y respuesta parcial al tratamiento. Las guías para el diagnóstico y terapia de adultos con SMD publicadas en el año 2003 por el British Journal of Haematology 54 recomiendan basarse en la puntuación IPSS (sistema de puntuación pronóstica internacional) para la toma de decisiones. Tratamiento con RHuEPO en monoterapia El grado de recomendación para el tratamiento con RHuEPO en monoterapia es de grado A/B. Se recomienda para pacientes con AR o AREB que no puedan recibir quimioterapia o transplante de células progenitoras, que presenten anemia sintomática, sin o con bajos requerimientos transfusionales (< 2 transfusiones/mes) y niveles de eritropoyetina basales < 200 U/l. La dosis diaria recomenda de RHuEPO es de 10.000 UI durante 6 semanas. Los resultados de los estudios con RHuEPO en monoterapia 61,62,63,64,65 demuestran una respuesta al tratamiento del 16%- 37% a las 8 semanas y del 32% a las 12 semanas de tratamiento. A pesar de la gran variabilidad de las dosis y frecuencias de administración de RHuEPO utilizadas en estos estudios, se ve una tendencia a valorar el tratamiento con RHuEPO a dosis de 150 UI/Kg/día (10.000 UI para un paciente medio de 70 Kg) con duplicidad de dosis si no hay respuesta tras 6-8 semanas. También se observa una tendencia a espaciar la administración diaria a 3 veces en semana. Los pacientes con mayor probabilidad de respuesta parecen ser aquellos con niveles de eritropoyetina basal inferiores a 200U/l, con independencia de transfusiones de concentrado de hematíes de forma previa al tratamiento. Tratamiento con RHuEPO combinado con factores estimulantes de granulocitos El tratamiento combinado con RHuEPO y factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF), ha sido utilizado en pacientes con bajo o intermedio riesgo de mielodisplasia, dando lugar a resultados de respuesta superiores a los obtenidos con el tratamiento de RHuEPO en monoterapia. Las guías para el diagnóstico y terapia de adultos con SMD publicadas en el año 2003 por el British Journal of Haematology 54 establecen, en el caso de tratamiento de RHuEPO en combinación con G-CSF, recomendación de grado B. Se aconseja su utilización en pacientes con ARSA, anemia sintomática, niveles de eritropoyetina basales <500 U/l y sin o con bajos requerimientos transfusionales. Asimismo, se recomienda en pacientes que no hayan obtenido respuesta con RHuEPO en monoterapia. La dosis de G-CSF debe aumentarse semanalmente de forma escalonada, pasando de una dosis inicial de 75 microgramos a 150 y posteriormente 300 microgramos para mantener el recuento de glóbulos blancos entre 6 y 10x10 9 /l. En los pacientes que respondan a este tratamiento, la frecuencia de administración de G-CSF puede espaciarse a 3 veces/semana y la de RHuEPO puede ir espaciándose paulatinamente en intervalos de 4 semanas, pasando de administrarse diariamente a ser administrada cada 5 días, 4 días, y por último 3 días/semana, hasta alcanzar la mínima dosis que mantenga la respuesta. La dosis de RHuEPO a utilizar son las recomendadas para el grupo anterior. El análisis de los estudios de evalúan el uso de RHuEPO en combinación con G- CSF 66,67,68,69 nos permite resumir que la terapia combinada con RHuEPO y G-CSF muestra respuestas de alrededor del 50% a las 8-12 semanas de tratamiento con diferentes criterios de respuesta, porcentaje que parece aumentar hasta valores del 60-80% a más largo plazo. Como comentamos en el apartado anterior, la tendencia de los estudios es a espaciar el tratamiento con RHuEPO de administración diaria a 3 veces en semana así como a aumentar la dosis cada 4-6 semanas si no se observa respuesta. Aunque no se han realizado estudios aleatorizados, doble-ciego, comparados con placebo, los resultados de estos estudios sugieren que si se añade G-CSF a la terapia con RHuEPO aumenta el porcentaje de pacientes que responden al tratamiento. Últimas investigación del uso en anemia asociada al SMD En la actualidad están apareciendo estudios farmacocinéticos en los que se sugieren efectos comparables entre la administración de la RHuEPO una o tres veces por semana 70 y la eficacia de la dosis total equivalente de RHuEPO a intervalos más largos en pacientes con tumores sólidos y hematológicos 71,72. Con el objetivo de demostrar la eficacia de la administración de la RHuEPO una vez por semana en pacientes diagnosticados de SMD, Musto et al realizaron un estudio con 13 pacientes que recibieron RHuEPO en monoterapia a dosis de 40.000 UI a la semana durante al menos 8 semanas con resultados de un 38,5% de respuesta al tratamiento 73. Este resultado debe ser confirmado en estudios comparativos, que incluyan un mayor número de pacientes y en los que se utilice la terapia con G-CSF ya que ha demostrado ser más eficaz en este tipo de pacientes. Mientras tanto, no se recomienda la utilización de la administración de la RHuEPO en dosis única semanal. También comienzan a realizarse estudios sobre la eficacia y seguridad del tratamiento con darbepoetina en pacientes con intermedio-bajo riesgo de SMD. Musto et al 73, han realizado un estudio con 37 pacientes en tratamiento con darbepoetina a dosis 150 µg una vez a la semana en monoterapia durante 88 89

un mínimo de 12 semanas. El 40,5% de los pacientes respondieron al tratamiento y los autores concluyen que la terapia con darbepoetina es segura y que puede ser eficaz en pacientes con medio-bajo riesgo de SMD pero este resultado debe ser confirmado con estudios comparativos y con un número mayor de pacientes. 6. EFECTOS ADVERSOS PROVOCADOS POR EL TRATAMIENTO CON FACTORES ESTIMULANTES DE LA ERITROPOYESIS Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con RHuEPO son: el incremento dosisdependiente de la presión sanguínea o la agravación de una hipertensión existente y el incremento en la incidencia de eventos trombóticos, especialmente en pacientes que tienen tendencia a la hipotensión o cuya fístula arteriovenosa presente complicaciones (p. ej. Estenosis, aneurismas...) 26,27,28. En el caso de los pacientes con insuficiencia renal, se recomienda monitorizar la presión sanguínea, sobretodo al inicio del tratamiento, pudiendo valorar un inicio o ajuste de tratamiento antihipertensivo así como intensificar la ultrafiltración en aquellos pacientes sometidos a diálisis para reducir el volumen extracelular 16,17. No deben superarse los 14 g/dl de Hb, sobre todo en los pacientes sometidos a hemodiálisis por el riesgo aumentado de efectos adversos debido a la hemoconcentración tras la diálisis (Nivel de evidencia C) 17. Además, en la mayor parte de los casos tratados con epoetina beta se observa una caída en los valores séricos de ferritina, simultáneamente con el aumento de hematocrito 28. Por ello se recomienda un suplemento oral férrico de 200-300 mg Fe 2+ al día en todos aquellos pacientes con niveles séricos de ferritina por debajo de 100 microgramos/litro o una saturación de transferrina inferior al 20%. En el caso de la anemia del prematuro, el suplemento de hierro debe ser de 2 mg de Fe 2+ al día, modificándose esta dosis hasta 5-10 mg de Fe 2+ al día en el caso de existir valores de ferritina por debajo de 100 microgramos/litro u otros síntomas de deficiencia férrica 28. 7. CASO CLÍNICO: APLASIA PURA DE CÉLULAS ROJAS ADQUIRIDA EN UN PACIENTE HEMODIALIZADO a. Introducción La RHuEPO ha sido ampliamente utilizada en el tratamiento de pacientes con anemia y en pacientes en hemodiálisis. Se considera un tratamiento seguro y efectivo de la anemia 74. Desde su introducción en 1989, varios cientos de miles de pacientes han recibido epoetina, incrementando sus niveles de hemoglobina de forma segura, y generalmente con pocos efectos adversos. La aplasia pura de células rojas (APCR) es convencionalmente descrita como un síndrome caracterizado por anemia normocrómica y normocítica, con un recuento de reticulocitos por debajo de 10 x 10 9 /l y con una casi completa ausencia de eritroblastos en la médula ósea, sin evidencia de hemólisis 75,76. La APCR se considera generalmente asociada selectivamente al linaje de células eritroides, provocando así una anemia grave con recuentos leucocitarios y plaquetarios normales. Así pues, aparece eritroblastopenia, sin presencia de anormalidades en la granulopoyesis ni en la megacariopoyesis 76. Esta presentación distingue la APCR de la anemia aplásica, que afecta a todas las líneas celulares 75. La APCR puede ser congénita o adquirida. Entre las causas que pueden provocar la aparición de la forma adquirida se encuentran los desórdenes linfoproliferativos, infecciones (por ejemplo, por el parvovirus B19 o el virus Eptein Barr), enfermedades autoinmunes (como el lupus eritematoso sistémico o la artritis reumatoide), fármacos (como la azatioprina, la isoniazida o la fenitoína), timomas (5% de los casos), síndrome mielodisplásico y otros factores idiopáticos 77. b. Descripción del caso Se trata de un varón de 68 años de edad, que presentaba síntomas de náuseas, vómitos y debilidad generalizada. En un chequeo anterior a la aparición de estos síntomas se le había detectado anemia y proteinuria. La historia médica del paciente únicamente aportaba el dato de la presencia de una hipertensión arterial crónica mal controlada. La evaluación clínica del paciente mostró una marcada azoemia, con un nitrógeno uréico en sangre (BUN) de 126 mg/dl y una creatinina sérica de 7.4mg/dl. También presentaba hiperkalemia, con un nivel de potasio sérico de 7.5 meq/l. El recuento de sangre periférica mostraba los siguientes resultados: eritrocitos 276 x 10 4 µl; hemoglobina (Hb) 8.4 g/dl; y reticulocitos 20% (normal: 2-20%). El recuento de leucocitos y plaquetas fueron normales. Así pues, fue diagnosticado de insuficiencia renal avanzada secundaria a una hipertensión de larga duración. El manejo inmediato del paciente incluyó la implantación de un catéter de doble lumen en la vena femoral derecha y terapia de hemodiálisis convencional. Además inició tratamiento con 2000UI de epoetina alfa 3 veces por semana administrada por vía subcutánea debido a la detección de una anemia normocítica y normocrómica. Este tratamiento pasó rápidamente a ser de 4000UI de epoetina alfa 3 veces por semana administrada por vía subcutánea. De este modo, los niveles séricos de eritropoyetina se elevaron hasta alcanzar niveles adecuados (24,6 mu/ml, normal 8-36 mu/ml). Sin embargo, el hematocrito del paciente descendió progresivamente desde el valor previo hasta valores inferiores a 20% un mes después de iniciar la hemodiálisis. c. Análisis complementarios Ante esto, se hizo un análisis completo en busca de las posibles causas de este descenso: no se encontró sangre oculta en heces, y la endoscopia del tracto digestivo 90 91