Lipoproteínas y aterosclerosis Dr. Adolfo Quesada Chanto, PhD
ع Las lipoproteínas son complejos lipoproteicos mediante los cuales son transportados a través del plasma ع el colesterol, ع ésteres de colesterol, ع los triglicéridos ع fosfolípidos
Características generales Mayoría son esféricas. Caras polares de fosfolípidos y componente apoproteicos están expuestos hacia fase acuosa. El colesterol, fosfolípidos y mayoría de apoproteínas son intercambiables entres las diferentes lipoproteínas
En la parte interna se encuentran los ésteres de colesterol y los triglicéridos Estos solo pueden ser intercambiables entre las lipoproteínas a través de la CETP (Proteína transferidora de ésteres de colesterol)
Quilomicrones Tipos de lipoproteínas Son las lipoproteínas de mayor tamaño y más ricas en triglicéridos. Son producidos en el intestino, la mayoría de sus lípidos son de origen exógeno pues provienen de la dieta. Son los que dan el color turbio al plasma después de la ingesta de grasas.
Quilomicrones Principales apoproteínas: apob-48, apocii apoe La apocii es la encargada de activar la LPL que se encuentra en el endotelio de los capilares La LPL hidroliza los TG de los quilomicrones liberando ácidos grasos al tejido
Quilomicrón residual Es el quilomicrón parcialmente hidrolizado Mantiene sus apob-48 y apoe Son endocitados por hígado que lo reconoce mediante receptores de apoe. En condiciones de ayunas no deben existir ni quilomicrones ni quilomicrones residuales circulantes
Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) Las VLDL son partículas de gran tamaño ricas en triglicéridos En este caso la mayoría de lípidos son de origen endógeno pues se producen a nivel de hígado y en altas concentraciones confiere aspecto lechoso al plasma. Apo B100, Apo CII, Apo E.
VLDL Las VLDL también sufren el ataque de la LPL, perdiendo ácidos grasos. La lipólisis va a dar lugar a partículas más pequeñas y más ricas en ésteres de colesterol. VLDL residuales. La mitad de las VLDL residuales van a ser endocitadas por el hígado por reconocimiento de su apo E
Lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) Son resultado de la lipólisis de las VLDL transformados en LDL por medio de la lipasa Son muy escasas por lo tanto contribuyen muy poco a la masa de triglicéridos y residuales A nivel de sinusoides hepáticos son hepática colesterol circulantes
Lipoproteínas de baja densidad (LDL) Las LDL son lipoproteínas ricas en colesterol producto de la lipólisis de las IDL. Aproximadamente el 60% de las LDL son endocitadas por el hígado por receptores de la Apo B100 El 40 % son transportadas a tejido extrahepático
Lipoproteínas de baja densidad (LDL) El 90% de su contenido proteico corresponde a la apoproteína B100. Constituyen aproximadamente el 70% del colesterol plasmático.
Las LDL son captadas a nivel periférico, por medio del receptor de LDL (de Apo B100) que poseen muchas células, entre estas las endoteliales. Esto es lo que le da el poder aterogénico a nivel vascular. Las cifras elevadas de LDLcolesterol constituyen factores de riesgo elevado de aterosclerosis.
Lipoproteínas de alta densidad (HDL) Son las más pequeñas y densas. Existen al menos 5 tipos de los cuales van a diferenciarse según su tamaño y su contenido de apoproteínas. La apoproteína que se encuentre en mayor concentración es la Apo A1.
Debido al papel que juegan en el transporte inverso del colesterol, los niveles elevados de HDL son factores de predicción de disminución de riesgo de aterosclerosis. Pueden ser producidas a partir del catabolismo de lipoproteínas ricas en triglicéridos o sobre todo HDL nuevas producidas en hígado e intestino.
Las HDL nuevas al principio tienen forma discoidal que son convertidas rápidamente en esféricas. El colesterol almacenado en las HDL por medio de la LCAT, será entregado al hepatocito y la HDL será reciclada. Este mecanismo a nivel hepático es poco conocido.
Reacción de la Lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT). En esta reacción un ácido graso en posición sn-2 de la fosfatidilcolina es transferido directamente al colesterol.
Los substratos se encuentran en las lipoproteínas de alta densidad y la reacción se lleva a cabo en las HDL. La esterificación en este caso tiene como objetivo transportar el colesterol, atrapándolo en la lipoproteína impidiéndole que pase al tejido por transferencia de superficie.
Transferencia de superficie: El colesterol no esterificado o libre se encuentra en las membranas celulares o en la capa externa de las lipoproteínas. Si no es esterificado ya sea por la LCAT o por la ACAT, no se podría transportar ni almacenar y estaría pasando libremente de membranas a lipoproteína o viceversa
Otras funciones de la HDL: Transfiere apocii y apoe a Qm y a VLDL Intercambia TG y EC con VLDL
Tamaño y densidad de la lipoproteínas
Transporte del colesterol Transporte exógeno Transporte endógeno Transporte inverso
Transporte exógeno de lípidos DIETA Colesterol y triglicéridos INTESTINO DELGADO LINFA HÍGADO Quilomicrón residual LPL Quilomicrón Ácidos grasos libres CIRCULACIÓN SANGUÍNEA
Transporte endógeno de lípidos HÍGADO Tejido periférico VLDL Ácidos grasos libres a tejidos LDL IDL Ácidos grasos libres a tejidos Residuos de VLDL
Transporte inverso del colesterol Colesterol libre en membrana celular HDL discoidal LCAT Bilis: Ácidos biliares, colesterol libre HÍGADO HDL
Dislipoproteinemias
Trastornos primarios de las lipoproteínas (Dislipoproteinemias) Las dislipoproteinemias son defectos hereditarios que se reflejan en algún defecto ya sea en la formación, transporte o catabolismo de las lipoproteínas. Conllevan a un aumento del colesterol sanguíneo, de TG sanguíneo o ambos.
Algunas enfermedades como la diabetes mellitus, el hipotiroidismo, muestran patrones secundarios anormales de lipoproteínas muy semejantes a algunas condiciones hereditarias primarias.
Hiperlipoproteinemia tipo I o deficiencia familiar de la lipoproteína lipasa Se debe a una deficiencia o una producción anormal del LPL. También se reporta ausencia de apo C-II, la cual es la apoproteína encargada de activar a la LPL. Se da una depuración muy lenta de los quilomicrones y de las VLDL.
Las LDL y HDL se mantienen en niveles disminuidos, mientras que la VLDL y por lo tanto los triglicéridos, se encuentran elevados. No presenta riesgo elevado de enfermedad coronaria.
Hiperlipoproteinemia tipo II. La tipo IIa se debe a producción de receptores defectuosos para la LDL o a mutaciones en la apo B-100 que hace que la LDL no sea reconocida por su receptor. Se da una depuración muy lenta de las LDL, llevando a niveles elevados de LDL e hipercolesterolemia total, resultando en formación de aterosclerosis. La tipo IIb la tendencia es al aumento de VLDL.
Hiperlipoproteinemia tipo III o disbetalipoproteinemia familiar. Se debe a un defecto del hígado en depurar los VLDL y quilomicrones residuales, así como la LDL. Conlleva a hipercolesterolemia y niveles de triglicéridos elevados, produce aterosclerosis.
Hiperlipoproteinemia tipo IV o hipertrigliceridemia familiar. Lo que existe en este caso es una sobreproducción de VLDL, mientras que las LDL y HDL se encuentran en niveles bajos. Está muy relacionada con la diabetes mellitus tipo 2, obesidad y alcoholismo.
Hiperlipoproteinemia tipo V. Existe una elevación de los niveles de quilomicrones y VLDL sin causa conocida. Los niveles de HDL y LDL se encuentran disminuidos mientras los que se da es una hipertrigliceridemia.
Aterogénesis Anatomía normal de la pared arterial La primera capa es la monocapa de células endoteliales que contiene proteoglucanso con heparán-sulfato Bajo el endotelio existen otros tipos de proteoglucanos y tejido elástico intercalado con músculo liso
El tono de dicho músculo es regulado por diferentes sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras producidas por el endotelio Pueden encontrarse macrófagos
Las lipoproteínas entran continuamente en la pared arterial Las que más fácil penetran son las HDL y las que más difícil entran son las VLDL y los quilomicrones Las LPL actúan sobre las lipoproteínas Existen además los diferentes receptores de lipoproteínas
Mecanismo de formación del ateroma
Mecanismo de formación del ateroma Se debe principalmente al aumento de la concentración de lipoproteínas en la pared arterial debido a: Aumento a permeabilidad endotelial Aumento de los niveles plasmáticos de lípidos Disminución del catabolismo de las lipoproteínas en la arteria
La formación del ateroma se ha divido en dos fases. La fase inicial la cual comprende las etapas de la I a IV. Esta fase que se caracteriza por el acúmulo de lípidos en el endotelio y es clínicamente silenciosa, ya que no produce estenosis pues no hay una obstrucción significativa del vaso sanguíneo. La fase tardía que comprende las etapas V y VI, se caracteriza por un compromiso de la íntima y ser obstructiva.
Etapa I. Formación de células espumosas. La acumulación de las LDL cerca de las células endoteliales lleva a que esta se oxiden. Exceso de oxidantes en nuestro organismo colaboran a la oxidación de las LDL. Las LDL oxidadas atraen a los macrófagos y además son citotóxicas para las células endoteliales.
Los macrófagos engloban a las LDL, las cuales son degradadas en los lisosomas y su colesterol esterificado por la ACAT. Los macrófagos pierden su capacidad de migrar
El macrófago continuará atacando las liproteínas mientras estas existan Cuando un macrófago está lleno de gotitas de ésteres de colesterol se les llama células espumosas.
Etapa II. Formación de la estría grasa. Un grupo de células espumosas localizadas recibe el nombre estría grasa. Los macrófagos liberan proteasas y citoquinas que aumentan la inflamación. La estría grasa es visible a simple vista y es reversible.
Etapa III. Intermedia. Con la acumulación excesiva de células espumosas se forma un endotelio débil que se puede romper y se vuelve más permeable. Hay liberación de diferentes factores de coagulación y factores de crecimiento.
Etapa IV. Ateroma. Las células espumosas mueren y sus gotas de ésteres de colesterol coalescen y forman una masa oleosa o núcleos oleosos muy densos. La placa se caracteriza por colecciones oleosas extracelulares de colesterol.
Monocitos siguen siendo atraídos y el proceso inflamatorio continúa. El ateroma es estructuralmente débil y puede sufrir fisuras
Etapa V. Fibroateroma. Si el ateroma no se fisura, comenzará la proliferación de fibras de colágeno, de músculo liso y tejido conectivo originario de la íntima. El factor de crecimiento derivado de plaquetas estimula el crecimiento de células musculares lisas.
La proliferación de células musculares lisas forma la placa fibrosa llevando fibrosis y rigidez vascular. El endotelio fibroso se torna más permeable y procoagulante. Disminución substancial del lumen vascular. Las placas fibrosas pueden llegar a calcificar.
Etapa VI. Hematoma, hemorragia y formación de trombos. La rotura de una de estas placas tipo IV o V, puede ocluir el lumen vascular, causando trombosis que produce los diferentes síndromes agudos coronarios.
Determinación de lípidos séricos
Determinación de lípidos séricos La medición de solamente el colesterol sérico total tiene valor limitado. La medición del colestrol asociado a las diferentes lipoproteínas sobre todo las LDL y las HDL ofrece un panorama más amplio sobre la probabilidad de producción de ateroma y por lo tanto de riesgo de coronariopatías.
Los niveles normales séricos de colesterol varían con la población y suelen aumentar con la edad. Dichos niveles a diferencia de los niveles normales de otros metabolitos séricos carecen de relevancia.
Estos indican los rangos medios en los que se encuentra una población, sin decirnos si esos niveles son de riesgo o no de formación de ateroma. Por lo tanto en lípidos mejor usar los niveles recomendables, ya que estos sí nos indican riesgo de formación de ateroma.
Colesterol total (mg/dl) Niveles normales Hombre: 124-270 Mujeres: 122-242 Niveles según riesgo de coronariopatías Nivel deseable < 200 Límite alto 200-239 Alto 240
LDL-Colesterol (mg/dl) Niveles normales Hombres: 66 210 Mujeres: 57-224 Niveles según riesgo de coronariopatías En general lo deseable es menos de 130 pero depende de factores de riesgo.
Perfil del paciente Nivel LDL-col objetivo Ausencia de enfermedad coronaria y menos de 2 factores de riesgo Máximo 160 mg/dl Ausencia de enfermedad coronaria y más de 2 factores de riesgo Máximo 130 mg/dl Presencia de enfermedad coronaria Máximo 100 mg/dl
Factores de riesgo de enfermedad coronaria Factores positivos 1. Edad: - Hombre 45 años - Mujer 55 años o menopáusica sin tratamiento de reemplazo hormonal 2. Fumador 3. Diabetes mellitus 4. Historia familiar de enfermedad coronaria 5. Hipertensión > 140/90 o tratamiento con antihipertensivos 6. HDL-colesterol < 40 mg/dl
HDL-Colesterol (mg/dl) Niveles según riesgo de coronariopatías Alto < 45 (M) < 40 (H) Nivel deseable > 45 (M) > 40 (H) Mínimo > 60
Riesgo de enfermedad coronaria asociado con el HDL-Colesterol Concentración-HDL-col Riesgo coronario (mg/dl) < 25 Nivel peligroso 25-34 Riesgo elevado 35-44 Riesgo moderado 45-54 Riesgo promedio 55-74 Riesgo bajo > 75 Longevidad
Relación Colesterol total/hdl Otro dato muy útil para analizar en conjunto los valores obtenidos es la relación colesterol total/hdl-col, conocido como índice de Castelli o índice aterogénico Está relación nos muestra, si los niveles de HDL-col son suficientes para manejar la carga total de colesterol y directamente nos señala la concentración de LDL y VLDL Esto es útil cuando el HDL-col parece ser el adecuado pero el total está muy alto
Las mujeres manejan niveles de HDL-col mayores que el hombre pero con el mismo riesgo. A la hora de valorar a las mujeres sus niveles de HDL deseables deben ser mayores a 45 mg/dl, por eso la relación colesterol total/hdl colesterol deseable para mujeres es menor
Riesgo de enfermedad coronaria asociado con el índice de Castelli Hombre Mujer Riesgo coronario < 3,5 < 3,4 Mitad del promedio 3,5-5,0 3,4 4,5 Promedio 5,1 9,6 4,5 7,1 Dos veces el promedio 9,7 24 7,2 11 Tres veces el promedio
Triglicéridos No se ha encontrado relación directa como causa de producción de ateroma, pero muchas veces hipertrigliceridemias están acompañadas de hipercolesterolemias. Valores elevados de triglicéridos (>400) enmascaran en diferentes grados los valores de los demás lípidos Por lo general se recomienda tratar la hipertrigliceridemia y cuando se baje a niveles normales verificar los valores de colesterol.
También se puede recomendar en pacientes de alto riesgo tratar al paciente como hipercolesterolémico, pues la mayoría de dislipidemias manejan tanto valores elevados de triglicéridos y de colesterol. Además valores muy elevados de triglicéridos pueden producir trastornos serios como una pancreatitis aguda.
Triglicéridos Niveles recomendados Normal < 150 mg/dl Límite alto 150-400 Alto 400 1 000 Muy alto > 1 000
Fórmula de Friedewald ColT = HDL-col + LDL-col + VLDL-col LDL-col = Col. Total (HDL-col + TG/5) * Siempre y cuando los TG sean menos que 400 mg/dl
Síndrome metabólico
Diagnóstico Síndrome metabólico Criterios ATP III
Tratamiento de dislipidemias
Tratamiento de dislipidemias
Inhibidores farmacológicos de la HMGCoA reductasa Los medicamentos conocidos como estatinas actúan reduciendo la actividad HMGCoA reductasa.
Esto disminuye la producción de colesterol y aumenta la producción de receptores de LDL, lo que conlleva a una reducción de los niveles séricos de colesterol.
Tratamiento de dislipidemias
Prevención de aterosclerosis Dieta y estilos de vida sana Control médico periódico
Dieta Sana: que colabore en el mantenimiento o disminución de los niveles de colesterol sanguíneo Sana: que evite la obesidad Sana: Rica en antioxidantes para disminuir los niveles de LDL-oxidadas
Vida sana Ejercicio: Aumenta HDL Reduce probalidades de obesidad No fumado El fumado aumenta los triglicéridos y disminuyen el HDLcol. Inhibe LCAT. En una aspirada de humo se van a encontrar aproximadamente 1x10 5 radicales libre, además de óxido nítrico en concentraciones tóxicas Las LDL de fumadores es más susceptible a la oxidación Las LDL modificadas por el fumado son más fácilmente absorbidas por los macrófagos
Control médico periódico Análisis del perfil de lípidos sanguíneo Glicemia Medición de presión sanguínea Terapia para dejar el fumado