Tema 24. Biosíntesis del colesterol. Fases de la formación del colesterol y sus precursores. Destinos del colesterol y de sus intermedios en la síntesis. Formación de hormonas esteroides. Sistemas de transporte del colesterol mediante lipoproteínas plasmáticas. Entrada del colesterol a las células mediante endocitosis mediada por receptor; receptores de lipoproteínas. Metabolismo de las lipoproteínas plasmáticas. Regulación del metabolismo del colesterol. BIQUÍMICA-1º de Medicina Dpto. Biología Molecular José C Rodríguez Rey 1 FUENTES Y DESTIN DEL CLESTERL CRPRAL Dieta Pérdidas por piel o tracto gastrointestinal CLESTERL TTAL (1,4 g/kilo) Síntesis Endógena Transformado en sales biliares Crecimiento 2
EL CLESTERL ES UNA MLECULA DERIVADA DEL ISPREN ISPREN ACETAT CLESTERL 3 FASES DE LA SINTESIS DE CLESTERL ACETAT MEVALNAT 1. Formación de ISPRENS activados 2. Condensación de ISPRENS ISPREN ACTIVAD ESCUALEN CLESTER L 4
LA SÍNTESIS DE MEVALNAT ES LA ETAPA LIMITANTE DE LA SÍNTESIS DE CLESTERL C - SCoA Acetil CoA C - SCoA TILASA CoA-SH C CH 2 - C - SCoA Acetoacetil CoA C - SCoA CoA-SH H C CH 2 - C - SCoA - 2 C CH 2 - C CH 2 - C - SCoA Acetoacetil CoA HMG CoA SINTASA HMG CoA H - 2 C CH 2 - C CH 2 - C - SCoA 2NADPH + 2H + 2 NADP + CoA-SH H - 2 C CH 2 - C CH 2 CH 2 H HMG CoA HMG CoA REDUCTASA Mevalonato 5 FRMACIÓN DE ISPRENS ACTIVADS Mevalonato 5-fosfomevalonato 5 pirofosfomevalonato 3 fosfo 5 pirofosfomevalonato ISPRENS ACTIVADS 3 isopentenil pirofosfato Dimetil-alilpirofosfato 6
CNDENSACINES CABEZA CLA DAN LUGAR A UNA MLECULA DE 15 ATMS DE CARBN Dimetil alil pirofosfato (5C) Isopentenil pirofosfato (5C) 1 2 Condensación cabeza-cola PRENIL TRANSFERASA (eliminación de pirofosfato) 2 Geranil pirofosfato (10 C) 1 Condensación cabeza-cola PRENIL TRANSFERASA (eliminación de pirofosfato) 3 Farnesil pirofosfato (15 C) 1 2 7 SINTESIS DE ESCUALEN PR CNDENSACIN DE DS FARNESIL PIRFSFAT Farnesil pirofosfato (15C) ESCUALEN SINTASA Farnesil pirofosfato (15C) CNDENSACIÓN CABEZA-CABEZA 1 2 3 3 1 2 ESCUALEN 8
LAS CÉLULAS TAMBIÉN BTIENEN SU CLESTERL MEDIANTE ENDCITSIS DE LIPPRTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD MEDIADA PR EL RECEPTR DE LDL LDL Esteres de colesterol VESICULAS RECUBIERTAS CN CLATRINA ENDCITSIS MEDIADA PR RECEPTR NUEVA SINTESIS RECICLAJE DEL RECEPTR RE Colesterol ENDSMAS LISSMAS Est Col Aminoácidos A Grasos 9 REGULACIN DE LA SINTESIS DE CLESTERL HMGCoA Mevalonato HMGCoA Reductasa Colesterol intracelular 2. Degradación del enzima Receptor de LDL 1. Modificación covalente Insulina Glucagón Esteroles 3. Síntesis del enzima (SREBP) Se activa al disminuir el nivel de colesterol Colesterol en LDL (extracelular) 10
La Proteína de unión al elemento de respuesta a esteroles (SREBP) se libera con niveles bajos de colesterol regula la expresión de los genes que tienen un elemento de respuesta a esteroles (SER) en su promotor Al núcleo y activación de genes con SRE Sitio de proteolisis 2 (oculto por la membrana cuando esta es rica en colesterol) Disminución del colesterol de la membrana. Migración a Golgi Proteolisis en el sitio 2 (proteasa específica) El SREBP va al núcleo y estimula la expresión entre otros de los genes de la HMG CoA reductasa y del LDLR 11 LAS ESTATINAS UTILIZADAS PARA EL TRATAMIENT DE LA HIPERCLESTERLEMIA SN INHIBIDRES DE LA HMGCoA REDUCTASA MEVALNAT CMPACTINA SIMVASTATINA PRAVASTATINA LVASTATINA 12
EL CLESTERL SE PUEDE ESTERIFICAR CN ACIDS GRASS CLESTERL Acil CoA- colesterol Acil transferasa (ACAT) Lecitin colesterol acil transferasa (LCAT) Acil graso CoA CoA SH ESTERES DE CLESTERL 13 PARA ELIMINAR EL CLESTERL TIENE QUE TRANSFRMARSE EN ACIDS BILIARES A TAURCLIC CLESTERL 2 H 2 CLESTERL 7 α HIDRLASA P450, NADPH A GLICCLIC H 7 α HIDRXI CLESTERL (3,7) ACID CLIC (3,7,12) 14
LA PRGESTERNA ES LA PRECURSRA DE LAS HRMNAS ESTERIDES CLESTERL PRGESTERNA 2 2 2H 2 XIDASA DE FUNCIN MIXTA (P450) 2 NADPH H H DESMLASA NADPH DH 20,22 DIHIDRCLESTERL PREGNENLNA 15 PRINCIPALES PASS DE LA SINTESIS DE LAS HRMNAS ESTERIDES Hidroxilaciones (P450) CRTISL ALDSTERNA P450 ANDRGENS PRGESTERNA ARMATASA (P450) ESTRGENS 16
ESTRUCTURA DE LIPPRTEINAS Fosfolípidos Apolipoproteína Lípidos neutros (TAGs) Colesterol no esterificado Esteres de colesterol 17 HISTRICAMENTE LAS LIPPRTEINAS SE CLASIFICARN PR SU MVILIDAD ELECTRFRETICA rigen Beta Pre-beta Alfa QM LDL VLDL HDL IDL 18
LIPPRTEINAS PLASMATICAS Quilomicrones (hasta 500 nm de diámetro) VLDL (28-70 nm de diámetro) LDL (20-25 nm de diámetro) HDL (8-11 nm de diámetro) 19 CLASIFICACIN Y PRPIEDADES DE LIPPRTEINAS CLASE CMPSICIN Diametro (nm) rigen y función Apolipoproteínas principales Quilomicrones 90% TAG Hasta 500 Transporte de los TAG de la dieta A-I, A-II, B-48 C-I, C- II, C-III E Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) 65% TAG 28-70 Transporte de los TAG sintetizados en el hígado B-100 C-I, C-II, C-III E Lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) 35% Fosfolípidos 25% Colesterol 25-27 Formadas por la digestión parcial de VLDL. Precursores de LDL B-100, C-III E Lipoproteínas de baja densidad (LDL) 50% Colesterol 25% Proteína 20-25 Formadas por digestión de IDL. Transporta colesterol a los tejidos periféricos B-100 Lipoproteínas de alta densidad (HDL) 55% Proteínas 25% Fosfolípidos 8-11 Transporte reverso de colesterol Intercambio de apolipoproteínas y ésteres de colesterol con QM y VLDL A-I, A-II, C-I, C-II, C- III, D, E 20
PRINCIPALES APLIPPRTEINAS Apolipoproteína ApoAI ApoB Masa molecular 28.000 513.000 Función Activa LCAT Se une al receptor de LDL ApoCII ApoCIII ApoE 8.800 8.700 34.000 Activa LPL Inhibe LPL Se une al LDLr y a LPR 21 METABLISM DE QUILMICRNES TAGs dieta Colesterol dieta Quilomicrones nacientes Apo B-48, Apos tipo A Ricos en TAGs y en Esteres de colesterol INTESTIN Maduración (intercambio con HDL) Quilomicrones maduros Apos tipo A Apo B48 Apos tipo C (CII) ApoE AGL Tejido adiposo y muscular (LPL) Remanentes ApoB48 ApoE HÍGAD LDLr y LRP 22
LIPPRTEIN LIPASA. 1 Sitio catalítico ApoCII Lipoproteínas ricas en TAGs (Qm o VLDL) Sitio de unión a apocii Membrana músculo/adipocito 23 LIPPRTEIN LIPASA. 2 CAPILAR Lipoproteínas ricas en TAGs Pérdida de TAGs (aumento de densidad) LPL Acidos grasos Célula muscular/adipocito Reesterificación Producción de E 24
METABLISM DE QUILMICRNES TAGs dieta Colesterol dieta Quilomicrones nacientes Apo B-48, Apos tipo A Ricos en TAGs y en Esteres de colesterol INTESTIN Maduración (intercambio con HDL) Quilomicrones maduros Apos tipo A Apo B48 Apos tipo C (CII) ApoE AGL Tejido adiposo y muscular (LPL) Remanentes ApoB48 ApoE HÍGAD LDLr y LRP 25 METABLISM DE VLDL VLDL nacientes ApoB-100 Ricas en TAGs y en Esteres de colesterol HÍGAD LDLr y LRP Lipasa Hepática VLDL ApoB-100 Apos tipo C (apocii) ApoE IDL ApoB-100 Apos tipo C (apocii) ApoE AGL Lipoproteínas ricas en colesterol (apob) LDL Tejido adiposo y muscular (LPL) TRS tejidos periféricos (LDLr) 26
ESQUEMA DEL METABLISM DE HDL. TRANSPRTE REVERS DE CLESTERL Bilis ABCG5 ABCG8 HIGAD TEJIDS PERIFERICS ABCG1 Colesterol no esterificado LCAT HDL pequeñas ApoAI ApoE Intercambio de lípidos con otras lipoproteínas que transportan el colesterol al hígado (PTEC) HDL grandes 27 EL CLESTERL SE PUEDE ESTERIFICAR CN ACIDS GRASS CLESTERL Acil CoA- colesterol Acil transferasa (ACAT) Lecitin colesterol acil transferasa (LCAT) Acil graso CoA CoA SH ESTERES DE CLESTERL 28
FLUJ DE CLESTERL ENTRE EL HIGAD Y LS TEJIDS PERIFERICS HDL (con EC) LCAT CL ACAT EC LDLR Colesterol no esterificado (CL) Esteres de Colesterol (EC) LDL SALES BILIARES 29 El exceso de LDL es el origen de las células espumosas Superóxido Peróxido + - Antioxidantes (vitaminas A, C, E) LDL oxidada RECEPTR SCAVENGER SRA-1, SRA-2 Macrófago Célula espumosa 30
BASE BIQUIMICA DE LAS DISLIPEMIAS PRIMARIAS Tipo de dislipemia Aumento de la fracción Aumento de colesterol Aumento de TAGs (Fredrikson) electroforética I Quilomicrones Sí Sí IIa Beta (LDL) Sí No IIb Pre-beta y beta (VLDL y LDL) Sí Sí III Banda beta ancha (IDL) Sí Sí IV Pre-beta (VLDL) No Sí V Pre-beta más QM Sí Sí INTESTIN Síntesis aumentada de ApoB (TIP IIb) Sobreproducción de VLDL (IV y V) HÍGAD Con LDLr y otros receptores de apoe Lipoproteínas ricas en TAG (QM o VLDL) TIP III Remanentes con apoe QMr o IDL LDL (apob) TIP I Tejido adiposo y muscular (LPL, ApoCII) TRS tejidos periféricos (LDLR) TIP IIa 31