Nuevos tratamientos orales de la esclerosis múltiple José C Álvarez-Cermeño Unidad de EM. Servicios de Neurología e Inmunología Hospital Ramón y Cajal Universidad de Alcalá de Henares Madrid
Tratamientos de base Tratamientos sintomáticos
Tratamientos de base Tratamientos sintomáticos
Datos a analizar de las formas de evolución n de la E.M. Recidivante remitente Secundariamente progresiva Primariamente progresiva
Propiedades idóneas de un tratamiento nuevo para la EM Mejor eficacia que las actuales, con mejor control de la enfermedad. Administración más conveniente sin efectos secundarios inmediatos para mejorar la tolerabilidad y la adherencia. Ausencia de efectos secundarios a la larga.
Medicamentos orales para la EM Agente Mechanismo de acción Dosis Ensayo clínico Datos de 2 años BG00012 (Biogen Idec) Varios; neuroprotector anti-inflamatorio, inmunomodulador 3x día DEFINE CONFIRM DEFINE: 2010 Cladribina Comprimidos (Merck Serono) Preferentemente disminuye linfocitos Pautas cortas anuales CLARITY ONWARD ORACLE CLARITY Fingolimod (Novartis AG) Evita la invasión del SNC por los linfocitos Dosis diaria TRANSFORMS FREEDOMS I/II FREEDOMS Laquinimod (Teva/Active Biotech) Varios; presentación de Ag, inhibe infiltración, induce respuesta Th2 Dosis diaria BRAVO ALLEGRO BRAVO/ ALLEGRO: 2011 Teriflunomida (Sanofi-Aventis) Inhibe proliferación linfocitaria Dosis diaria TEMSO TENERE TOPICS TEMSO: 2010
Fingolimod
Fingolimod Resultados clínicos: Disminuye frecuencia de los brotes Disminuye la progresión de la discapacidad. Resultados radiológicos: Menos lesiones con contraste. Menos lesiones T1 Menos lesiones T2
Efectos secundarios Fingolimod Efectos secundarios cardio-vasculares: Bradicardia (enlentecimiento ritmo cardiaco) Hipertensión. Efectos secundarios oftalmológicos: Edema de mácula. Efectos secundarios infecciones (resp. ) En marcha estudio de seguridad
Cladribina
Estudio CLARITY Población de estudio Aleatorizados (n=1326) Placebo, n=437 n (%) Cladribina 3.5 mg/kg, n=433 n (%) Cladribina 5.25 mg/kg, n=456 n (%) Abandonos 57 (13.0) Pérdida seguimiento 4 (0.9) Efectos adversos 5 (1.1) Falta eficacia 21 (4.8) Violación protocolo 10 (2.3) Muerte 2 (0.5) Otros 15 (3.4) Abandonos 35 (8.1) Pérdida seguimiento 8 (1.8) Efectos adversos 5 (1.2) Falta eficacia 5 (1.2) Violación protocolo 4 (0.9) Muerte 1 (0.2) Otros 12 (2.8) Abandonos 50 (11.0) Pérdida seguimiento 11 (2.4) Efectos adversos 9 (2.0) Falta eficacia 4 (0.9) Violación protocolo 4 (0.9) Muerte 1 (0.2) Otros 21 (4.6) Medicación pendiente de autorización de uso por las Autoridades Sanitarias
Reducción significativa de la tasa de brotes: 57,6% vs. placebo (objetivo primario, ITT) Tasa anualizada de brotes (95% CI) 0.40 0.30 0.20 0.10 0.00 ITT, intent-to-treat population 0,33 Placebo (n=437) 57.6% reducción vs placebo p<0.001 Cladribina 3.5 mg/kg (n=433) 54.5% reducción vs placebo p<0.001 0,14 0,15 Cladribina 5.25 mg/kg (n=456) Medicación pendiente de autorización de uso por las Autoridades Sanitarias
Un % mayor de pacientes con cladribina se encontraban libres de brotes, progresión de la discapacidad y lesiones T1-Gad+ y T2 100 Proporción pacientes LIBRES BROTES 90 Proporción pacientes LIBRES PROGRESIÓN 80 60 40 61 80 79 p<0.001 p<0.001 80 70 79 86 85 p=0.016 p=0.032 0 Placebo (n=437) 3.5 mg/kg (n=433) 5.25 mg/kg (n=456) 0 Placebo (n=437) 3.5 mg/kg (n=433) 5.25 mg/kg (n=456) Proporción pacientes LIBRES LESIONES T1 Gd+ en RM 100 100 Proporción pacientes LIBRES LESIONES T2 en RM 80 87 91 80 60 40 20 48 p<0.001 p<0.001 60 40 20 28 62 p<0.001 63 p<0.001 0 Placebo (n=437) 3.5 mg/kg (n=433) 5.25 mg/kg (n=456) 0 Placebo (n=437) 3.5 mg/kg (n=433) 5.25 mg/kg (n=456)
Efectos adversos en 2% de pacientes Término preferido, n (%) Placebo (n=435) Cladribina 3.5 mg/kg (n=430) Cladribina 5.25 mg/kg (n=454) Cladribina Global (n=884) Linfopenia 8 (1.8) 93 (21.6) 143 (31.5) 236 (26.7) Leucopenia 3 (0.7) 24 (5.6) 39 (8.6) 63 (7.1) Descenso recuento de linfocitos 0 13 (3.0) 26 (5.7) 39 (4.4) Neutropenia 2 (0.5) 8 (1.9) 10 (2.2) 18 (2.0) Vértigo 11 (2.5) 14 (3.3) 23 (5.1) 37 (4.2) Tinnitus 2 (0.5) 2 (0.5) 10 (2.2) 12 (1.4) Hipoestesia 4 (0.9) 2 (0.5) 9 (2.0) 11 (1.2) Pirexia 8 (1.8) 14 (3.3) 18 (4.0) 32 (3.6) IR de vías altas 5 (1.1) 13 (3.0) 7 (1.5) 20 (2.3) Herpes zoster 0 8 (1.9) 11 (2.4) 19 (2.1) Alopecia 5 (1.1) 15 (3.5) 14 (3.1) 29 (3.3) Rash 5 (1.1) 10 (2.3) 11 (2.4) 21 (2.4) Dermatitis alérgica 3 (0.7) 12 (2.8) 6 (1.3) 18 (2.0) Contusión 3 (0.7) 6 (1.4) 9 (2.0) 15 (1.7) Gastritis 9 (2.1) 3 (0.7) 5 (1.1) 8 (0.9) Leiomioma uterino* 1 (0.2) 5 (1.2) 4 (0.9) 9 (1.0) * Frecuencia menor del 2%; El porcentaje de pacientes en el grupo de tratamiento activo es 2 veces el porcentaje de pacientes en el grupo placebo o viceversa Medicación pendiente de autorización de uso por las Autoridades Sanitarias
Tratamientos de base Tratamientos sintomáticos
Síntomas Síntomas motores (piramidales): Reflejos musculares exaltados Pérdida de fuerza. Espasticidad (aumento del tono muscular) Espasmos flexores o extensores Calambres Amiotrofia (atrofia muscular) Fatiga Trastornos de coordinación: Ataxia de extremidades Ataxia truncal Disfunciones genito-urinarias: Alteraciones vesicales Disfunciones sexuales Alteraciones sensoriales: Neuritis óptica Nistagmus Disminución del tacto Otras: Alteración en la articulación del lenguaje Visión doble
Cannabinoides
Cannabinoides Disminuyen espasticidad Rigidez en extremidades Aumenta con la velocidad y el frío Placas en médula Espasmos Podrán utilizarse cuando hayan fracasado el baclofeno y la tizanidina Dolor
Efectos secundarios Sequedad de boca Mareo Somnolencia Visión borrosa Hipotensión No parecen inducir adicción, alteraciones comportamiento, intelectuales o psiquiátricas
Fampridina (fatiga)
Fampridina
Nuevos medicamentos orales Fingolimod Cladribina Cannabinoides Fampridina
Muchas gracias