PROTOCOLO DE UTILIZACIÓN DE FACTORES ESTIMULANTES DE LA ERITROPOYESIS EN ONCO-HEMATOLOGÍA

PROTOCOLO DE UTILIZACIÓN DE FACTORES ESTIMULANTES DE LA ERITROPOYESIS EN ONCO-HEMATOLOGÍA Hospital Universitario La Fe Borrador Febrero 2009 1

PROTOCOLO DE UTILIZACIÓN DE ERITROPOYETINA INTRODUCCIÓN La anemia es un problema infravalorado, frecuente (el 75% de los pacientes en tratamiento oncológico la padecen) e infratratado (sólo el 0% recibe tratamiento específico para la anemia y el 20% con factores estimuladores de la eritropoyesis (FEE)) 1. Todo ello condiciona un importante impacto sobre el bienestar físico y psíquico de los pacientes y por tanto un probable deterioro de su calidad de vida 2. Además, la anemia es un factor pronóstico independiente negativo en lo que se refiere a la supervivencia de los enfermos con cáncer y puede significativamente en los resultados de los tratamientos antineoplásicos. 3 Hasta los años 90 la anemia asociada a tratamientos quimioterápicos se trataba con transfusiones sanguíneas. Desde la comercialización de eritropoyetina humana recombinante (r-huepo/epoetina) a principios de los 90, sus indicaciones y utilización se han ido incrementando notablemente. Numerosos trabajos demuestran que el tratamiento con epoetina es efectivo, disminuyendo la necesidad de transfusiones en el 20%-50% de los casos y aumenta los niveles de hemoglobina (Hb), hematocrito (Hto) y reticulocitos mejorando la calidad de vida de los pacientes anémicos con tumores sólidos y síndromes linfoproliferativos 5 que están recibiendo quimioterapia, con o sin platino. 6 Los FEE se muestran muy eficaces en la práctica clínica ya que consiguen entre un 50%-70% de respuestas satisfactorias. El origen multifactorial de la anemia cancerosa y la ausencia de criterios uniformes de uso de FEE, derivados de la falta de homogeneidad en la metodología y en la heterogeneidad de resultados de los estudios realizados hasta la fecha, podrían explicar la diferencia de respuesta observada entre la enfermedad renal y oncológica. Se ha comprobado que existe una clara asociación entre la anemia, la astenia y la calidad de vida, por lo que los FEE, al incidir en la enfermedad actuando sobre la astenia, producen una mejoría de la calidad de vida que sería interesante cuantificar con herramientas sencillas de medición (LASA, FACT-An, PERFORM y otras). La indicación autorizada en España en pacientes oncológicos sólo contempla el tratamiento de anemia en los que reciben quimioterapia. 8-10 Sin embargo, se prescribe frecuentemente a pacientes con cáncer y anemia, a pesar de que la evidencia científica disponible sobre su beneficio en esta situación clínica ha quedado rezagada respecto a su utilización en la práctica clínica 11. Por otra parte, datos obtenidos de ensayos clínicos 12-15 y de investigación básica 16-17 recientemente publicados, han creado cierto grado de controversia en cuanto a su seguridad, ya que se plantean cuestiones sobre el efecto de los FEE sobre el crecimiento tumoral que puede afectar a la supervivencia de los pacientes que reciben estos fármacos para el tratamiento de la anemia relacionada con cáncer. Por último, no debemos olvidar que se trata de un grupo de fármacos de elevado coste, y así, en el año 2007, el consumo de FEE realizado por Oncohematología en la Unidad de Atención Farmacéutica a Pacientes Externos (UFPE) del Hospital La Fe fue de 1.026.575 euros. De estos, la presentación de epoetina 0.000 UI ha supuesto un consumo de 761.709 euros en la UFPE. 2

ERITROPOYETINA: OBTENCIÓN Y ESTRUCTURA La epoetina es una forma biosintética de la hormona natural EPO que mantiene su mismo efecto biológico. Se trata, al igual que su homóloga endógena, de una glucoproteína que presenta en su forma activa una única cadena de 165 aminoácidos y tiene un peso molecular medio de 30.00 daltons, un 0% del cual corresponde a los restos de hidratos de carbono. 18 La EPO contiene dos puentes disulfuro internos, esenciales para la actividad biológica de la hormona. Tanto en la EPO como en epoetina alfa y beta, los hidratos de carbono se unen a la cadena proteica por cuatro puntos de anclaje, tres correspondientes a asparraginasas y uno a serina. Al parecer, la glucosilación es importante para prolongar la semivida, ya que protege a la molécula de la degradación tanto intracelular como hepática, pero no afecta a la actividad biológica de la hormona. Aunque las cadenas individuales de hidratos de carbono se pueden variar en estructura y grado de sialización, los restos hidrocarbonados de epoetina alfa son esencialmente idénticos a los de la EPO natural. Las distintas formas de epoetina, alfa y beta, se distinguen por la naturaleza y composición de la fracción carbohidratada de la molécula, ya que la secuencia de aminoácidos es prácticamente idéntica para todos los tipos de epoetina y para la EPO natural. La epoetina alfa se obtiene a partir de cultivos celulares de células de mamífero, concretamente células de ovario de hámster chino (CHO) modificados genéticamente empleando tecnología ADN-recombinante. Las células del cultivo contienen el gen de la EPO humana, obtenido de hepatocitos fetales humanos e incorporado mediante la adición de plásmidos. La epoetina beta, a diferencia de epoetina alfa, se obtiene a partir de la clonación del ADN complementario, no del ADN genómico, aunque se expresa igualmente en células CHO. Hay que señalar que el término epoetina se utiliza en este documento para referirse tanto a epoetina alfa como beta. Aunque no se han publicado análisis comparativos entre ambas la FDA considera que estos fármacos son miembros de la misma clase farmacológica; las diferencias bioquímicas entre ellos no se traducen en diferencias en sus propiedades farmacodinámicas cuando se emplean en las dosis recomendadas 19. FISIOPATOLOGÍA DE LA ANEMIA EN PACIENTES ONCOHEMATOLÓGICOS Las células tumorales son responsables por sí mismas del desarrollo de anemia de la enfermedad crónica (AEC) en los pacientes neoplásicos. Mediante la activación del sistema inmune se liberan diversas citoquinas (TNF, IF-gamma, IL-1...), que tienen un impacto negativo sobre la producción de hematíes, sobre la utilización del hierro y, de manera considerable, sobre la producción de eritropoyetina endógena, existiendo además un acortamiento de la vida media de los hematíes. 20 A este mecanismo fundamental se añaden innumerables factores favorecedores de anemia presentes en el paciente oncológico, como tratamientos mielosupresores, pérdidas hemáticas, fenómenos de hemólisis, infecciones asociadas, deficiencias nutricionales (hierro, vitamina B12 y ácido fólico), disfunción renal, infiltración neoplásica de la médula ósea, etc. 21,22 La infiltración del tumor en la médula ósea conduce a la sustitución del tejido sano por células cancerosas, lo que provoca una producción defectuosa de todos los componentes de la sangre, incluidos los glóbulos rojos. La quimioterapia (QT) produce un efecto similar, ya que actúa frenando la multiplicación tanto de las células tumorales como de la médula ósea intacta. La mielosupresión suele ser el principal mecanismo responsable de la anemia debida a la quimioterapia. El uso de derivados del platino provoca además toxicidad renal, por lo que disminuye la producción de eritropoyetina. 23 Finalmente, en los pacientes con cáncer existe una inadecuada respuesta de los niveles de eritropoyetina endógena cuando se producen descensos en la hemoglobina plasmática, a diferencia de los que ocurre en otros tipos de anemia. 3

GUÍAS CLÍNICAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL USO DE ERITROPOYETINA EN PACIENTES CON CÁNCER 2-28 La American Society of Clinical Oncology (ASCO) y la American Society of Hematology (ASH) publicaron por primera vez en 2002 unas directrices sobre el uso de epoetina en la práctica clínica basadas en pruebas científicas. Un comité del grupo de expertos original actualiza periódicamente estas directrices. A continuación se detalla un resumen de la última actualización de 2007 de las recomendaciones ASCO-ASH. 1) El uso de epoetina se recomienda como opción de tratamiento para pacientes con anemia por quimioterapia y concentraciones de Hb < 10 g/dl. Las transfusiones de concentrados de hematíes son también una opción de tratamiento dependiendo de la gravedad de la anemia o las circunstancias clínicas. Nivel de Evidencia: II. Grado de recomendación: B. 2) Antes de iniciar tratamiento con FEE, se deben estudiar y, en su caso, corregir las posibles deficiencias nutricionales (hierro, vitamina B12 y ácido fólico) que puedan contribuir o justificar la anemia. 3) Para pacientes con disminución de los niveles de Hb pero con anemia menos grave (10-12 g/dl), la decisión del uso de epoetina justo por debajo de 12 g/dl o esperar a estar cercano a 10 g/dl debe estar determinada por las circunstancias clínicas (incluyendo, entre otros, a los pacientes de edad avanzada con reserva cardiopulmonar limitada, los que padecen enfermedad coronaria o enfermedad sintomática o los que presentan una disminución considerable de la capacidad de esfuerzo, la energía o la capacidad para realizar actividades cotidianas). Las transfusiones de concentrados de hematíes son también una opción terapéutica cuando esté justificada por condiciones clínicas graves. Nivel de Evidencia: II. Grado de recomendación: C. ) Las recomendaciones están basadas en evidencia de estudios en los que se usó EPO vía subcutánea tres veces por semana. La dosis inicial recomendada es de 150 UI/Kg (10.000 UI) 3 veces/semana o 0.000 UI/semana en dosis única por vía subcutánea y escalada de dosis a 300 UI/Kg 3 veces por semana o 60.000 UI/semana en dosis única si no aumenta la Hb en 1 g/dl después de semanas de tratamiento sin transfusiones de eritrocitos. Nivel de Evidencia: II. Grado de recomendación: B. 5) Los médicos deben sopesar cuidadosamente los riesgos de tromboembolia de los pacientes a los que se prescribe epoetina. 6) No parece ser beneficioso continuar el tratamiento con epoetina más allá de 6-8 semanas en ausencia de respuesta (incremento de Hb < 1-2 g/dl), asumiendo que en los no respondedores se les ha aumentado la dosis a las semanas. Los pacientes no respondedores deben ser estudiados por si existe una posible progresión de la enfermedad, deficiencia de hierro o de otras causas de anemia. Nivel de Evidencia: N/A. Grado de recomendación: Consenso. 7) El nivel diana de Hb es en torno a 12 g/dl. Se recomienda reducir dosis cuando el aumento de Hb exceda de 1g/dL en cualquier período de 2 semanas o cuando la cifra de Hb exceda de 11 g/dl. Si se excede de los 12 g/dl,

el tratamiento debe ser suspendido, reiniciándose cuando caiga de nuevo a niveles cercanos a 11 g/dl. Asimismo, se debe considerar el riesgo de tromboembolismo venoso al determinar las pautas de reducción de la dosis. Nivel de Evidencia: N/A. Grado de recomendación: Consenso. 8) Debe valorarse la monitorización basal y periódica del hierro, capacidad de fijación del hierro, saturación de transferrina y niveles de ferritina, para limitar la necesidad de epoetina, maximizando la mejoría sintomática de los pacientes y determinando la causa de la posible falta de respuesta adecuada a la epoetina. Nivel de Evidencia: N/A. Grado de recomendación: Consenso. 9) Hay un estudio aleatorizado bien diseñado, controlado con placebo del uso de epoetina en pacientes con anemia asociada a mielodisplasia de bajo riesgo, pero no hay publicados estudios que apoyen su uso exclusivo en pacientes anémicos con mieloma múltiple (MM), linfoma no hodgkiniano (LNH) o leucemia linfática crónica (LLC) en ausencia de QT. Los análisis de los primeros datos del estudio 20010103 enviados a la FDA en marzo de 2007 respaldan una recomendación más firme en contra del uso de FEE al tratar la anemia relacionada con neoplasias malignas o la anemia del cáncer en pacientes con tumores malignos hematológicos sólidos o no mieloides que no reciben QT concurrente. Por tanto, los FEE no están indicados en esta población. Nivel de Evidencia: II. Grado de recomendación: B. 10) Se recomienda a los médicos que traten pacientes con MM, LNH o LLC que comiencen el tratamiento con QT o corticoides y observen la respuesta hematológica conseguida exclusivamente mediante reducción del tumor antes de comenzar el tratamiento con epoetina. Si no se observa un aumento de la Hb después de la quimioterapia, debe usarse la epoetina según las indicaciones anteriores. Se recomienda una precaución especial al utilizar epoetina junto con quimioterápicos y/o inmunomoduladores, y en enfermedades con mayor riesgo de complicaciones tromboembólicas. El elevado riesgo de TVP/TEP que implica el uso concomitante de FEE e inmunomoduladores, tales como lenalidomida o talidomida, obliga a instaurar una profilaxis antitrombótica en aquellos pacientes que reciban esta combinación. La transfusión sanguínea es también una opción terapéutica. Nivel de Evidencia: IV. Grado de recomendación: C. 5

En las siguientes tablas se muestra la clasificación de los niveles de evidencia y grados de recomendación de ASCO. Clasificación de las recomendaciones por Niveles de Evidencia I Evidencia obtenida de metaanálisis de estudios múltiples, bien diseñados; ensayos aleatorizados con bajo error de falsos positivos y falsos negativos. II Evidencia obtenida de al menos 1 estudio experimental bien diseñado; ensayos aleatorizados con alto error de falsos positivos y falsos negativos. III Evidencia obtenida de estudios bien diseñados, cuasi-experimentales como no aleatorizados, con grupo control simple... IV Evidencia de estudios no experimentales V Evidencia de proveniente de casos y ejemplos clínicos Clasificación de las recomendaciones por Grado de recomendación A Evidencia tipo I o resultados consistentes de estudios de tipo II, III o IV. B Evidencia tipo II, III o IV de tipo consistente. C Evidencia tipo II, III o IV de tipo NO consistente. D Poca evidencia o evidencia empírica no sistemática. Otra importante guía con recomendaciones sobre el uso en la práctica clínica de FEE es la National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Cuenta con la ventaja de su constante actualización, de modo que la última actualización es del año 2009, e incluye datos sobre seguridad del uso de agentes eritropoyéticos en pacientes con cáncer sin tratamiento activo. El nivel de evidencia y grado de recomendación se basa en las categorías de consenso de la NCCN. Categorías de consenso del NCCN Categoría 1 Existe consenso uniforme del NCCN basado en alto nivel de evidencia- de que la recomendación es apropiada Categoría 2A Existe consenso uniforme del NCCN basado en un menor nivel de evidencia, incluyendo la práctica clínica- de que la recomendación es apropiada Categoría 2B Existe consenso no uniforme del NCCN (pero no gran desacuerdo) basado en menor nivel de evidencia, incluyendo la práctica clínica- de que la recomendación es apropiada Categoría 3 Existe desacuerdo del NCCN en que la recomendación sea apropiada 6

RESUMEN DE LAS GUÍAS EORTC, ASCO/ASH, SEOM Y NCCN SOBRE EL USO DE FACTORES ESTIMULANTES DE LA ERITROPOYESIS EN PACIENTES ANÉMICOS CON CÁNCER 1,17,25,28 OBJETIVO HB DE INICIO HB DIANA COMPLICACIO- NES TROMBOEM- BÓLICAS SUPLEMENTOS DE HIERRO ANEMIA DEL CÁNCER EORTC 2007. Mejorar la calidad de vida y prevenir las transfusiones (grado A). Hb 9-11g/dL. Evaluar para transfusión si 9g/dL y considerar tto FEE. Puede considerarse iniciar el tratamiento con FEEs en pacientes con cáncer con anemia asintomática asociada a la quimioterapia con Hb 11-11,9 g/dl para prevenir nuevos descensos de Hb según factores individuales. Alrededor de 12 g/dl. Individualizar el tratamiento para mantener Hb diana con la mínima cantidad de terapia. Incremento del riesgo 1,6 veces con el tratamiento con FEEs. No hay evidencia de una mayor respuesta a los FEEs con la adición de suplementos orales de hierro (grado B). Hay evidencia de mejoría en la respuesta a FEEs con suplementos intravenosos de hierro (grado B). El uso de hierro iv debe reservarse para pacientes con deficiencia absoluta o funcional de hierro. En pacientes seleccionados con anemia relacionada con el cáncer no sometidos a quimioterapia y radioterapia. El tratamiento con FEEs podría iniciarse en un nivel de Hb de 9-11g/dL basándose en los síntomas relacionados con la anemia (grado B) y valoración cuidadosa de su necesidad. Esta indicación no está ASCO/ASH Diciembre 2007. Incrementar Hb y disminuir transfusiones. Hb que se aproxime o caiga por debajo de 10 g/dl. Transfusión: opción que dependerá de la gravedad. El inicio del tratamiento con FEEs en pacientes con Hb entre 10-12 g/dl debe ser determinado por las circunstancias clínicas incluidas: individuos de edad avanzada con reserva cardiopulmonar limitada, con enfermedad coronaria arterial subyacente o con reducida capacidad o energía para llevar a cabo las actividades de la vida diaria. Alrededor de 12 g/dl. Titulación de la dosis para mantener ese nivel. Riesgo aumentado con el tratamiento con FEEs. Instaurar tratamiento con hierro cuando esté indicado. Suplementos de Fe tanto por vía oral como iv mejoran la efectividad de la terapia con FEE. Los FEEs no están indicados en esta población. Existen evidencias que apoyan el uso de FEEs en mielodisplasias de bajo riesgo aprobada en algunos países EORTC European Organization for Research and Treatment of Cancer ASCO/ASH American Society of Clinical Oncology/ American Society of Hematology SEOM Sociedad Española de Oncología Médica FEEs Factores Estimulantes Eritropoyéticos Hb Hemoglobina SEOM Abril 2007 NCCN 2009. Mejorar los síntomas. Mejorar la calidad de vida y reducir número de transfusiones (consenso 2A). Hb <11 g/dl. Si es <9g/dL evaluar la necesidad de transfusión. Tener en cuenta las circunstancias clínicas (sintomatología y comorbilidad). El uso profiláctico no se aconseja de manera general, pero podría ser utilizado en regímenes muy anemizantes si la Hb <12 g/dl. En torno a 12 g/dl o incrementar la cifra de Hb en 1-2 g/dl (no pasar de 13g/dL). Aumento del riesgo. Se recomienda hacer una valoración riesgo/beneficio y una monitorización estricta de los enfermos. Suspender la administración de FEEs cuando la Hb >13 g/dl. No existe evidencia suficiente para el uso rutinario de hierro, pero se recomienda si la ferritina es <100 ng/dl y el ISS es menor del 20%. Cuando esté indicado el uso de hierro se recomienda su administración intravenosa. No se recomienda el uso de FEEs. Hb <11 g/dl(consenso 2A). En pacientes sintomáticos la transfusión y/o tto con FEE están recomendados (consenso 2A). El inicio de tratamiento con FEEs en pacientes asintomáticos debe ser determinado por las circunstancias clínicas individuales del paciente (presencia de factores de riesgo y deficiencia de hierro) (consenso 2A). Alrededor de 12 g/dl (no exceder dicho valor). Si se alcanzan los 12 g/dl se recomienda titulación de la dosis mínima necesaria para mantener el objetivo (consenso 2A). Riesgo aumentado de trombosis y mortalidad con el uso de FEEs (consenso 2A). La eritropoyetina tiene un efecto trombogénico independiente de los niveles de Hb. Se recomienda hacer una valoración riesgo/beneficio y una monitorización estricta (consenso 2A). Instaurar tratamiento con hierro intravenoso u oral cuando exista una deficiencia absoluta (ferritina <30 ng/ml o ISS <15%) (consenso 2A). El hierro intravenoso presenta mayor eficacia que el oral (consenso 2A). No se recomienda el uso de FEEs en la anemia relacionada con tumores sólidos (consenso 2A). Existen evidencias que apoyan el uso de FEEs en el síndrome mielodisplásico de riesgo bajo o intermedio-1 (consenso 2A) 7

INDICACIONES TERAPÉUTICAS Y POSOLOGÍA DE ERITROPOYETINA EN PACIENTES ONCOHEMATOLÓGICOS Desde la comercialización de epoetina a principios de los 90, sus indicaciones y utilización se han ido incrementando notablemente. En nuestro país, la epoetina alfa tiene reconocidas las siguientes indicaciones en pacientes oncológicos 8 : tratamiento de anemia y reducción de los requerimientos transfusionales en pacientes adultos que reciben quimioterapia para el tratamiento de tumores sólidos, linfoma maligno o mieloma múltiple y en los que la valoración del estado general (ej.: estado cardiovascular, anemia previa al inicio de la quimioterapia) indique riesgo de transfusión. Las indicaciones autorizadas de la epoetina beta son similares 9 : tratamiento de la anemia sintomática en pacientes adultos con neoplasias no mieloides tratados con quimioterapia. La vía de administración recomendada de epoetina alfa y beta es la vía subcutánea. El objetivo principal del tratamiento con FEE debe ser la mejora de la calidad de vida y la prevención de transfusiones. De inicio, en todo paciente que padece anemia es preciso descartar y tratar otras causas de la misma, además, deberá considerarse la sintomatología y la comorbilidad: riesgo de tromboembolia en pacientes con antecedentes de trombosis, intervenciones quirúrgicas y períodos prolongados de inmovilización o disminución de la actividad. Tienen mayor riesgo los pacientes con mieloma múltiple tratados con talidomida o lenalidomida y doxorrubicina o corticosteroides 29. No se dispone de datos acerca del uso concomitante de anticoagulantes o ácido acetilsalicílico para reducir este riesgo. Hasta 2007 ha existido una cierta controversia acerca del nivel basal de hemoglobina que motiva el inicio con FEE. En ese año, la ASCO/ASH estableció unas recomendaciones que posteriormente se han visto avaladas en 2008 por las revisiones de la EMEA sobre la seguridad del uso de FEE, y que se han reflejado en las fichas técnicas de las especialidades comercializadas con eritropoyetina. Según ficha técnica, el tratamiento con FEE se debe iniciar cuando la hemoglobina basal sea igual o inferior a 10 g/dl (podría considerarse 10,5 g/dl en hombres y 10 g/dl en mujeres). Además, se ha establecido que el intervalo diana del Hb es entre 10-12 g/dl, sin superar los 12 g/dl. No es aconsejable su uso en pacientes con cáncer que no reciben quimioterapia ya que estudios recientes han indicado un incremento del riesgo tromboembólico y una disminución de la supervivencia en estas circunstancias. La dosis inicial de epoetina alfa y beta es de 150 UI/Kg administrada 3 veces por semana o una dosis a la semana de 50 UI/Kg (la dosis semanal se ajustará a 30.000 UI en pacientes con peso inferior a 78 Kg, y 0.000 UI en pacientes con peso igual o superior a 78 kg). Si después de semanas de tratamiento la hemoglobina ha aumentado por lo menos 1 g/dl, o el recuento de reticulocitos ha aumentado 0.000/µl por encima de los valores basales, la dosis deberá mentenerse en 150 UI/Kg 3 veces por semana ó 50 UI/Kg una vez a la semana. Si el aumento de hemoglobina es < 1g/dL y el recuento de reticulocitos es < 0.000/µl, se debe duplicar la dosis. Si después de semanas adicionales de tratamiento (8 semanas desde el inicio), la hemoglobina ha aumentado 1g/dL, la dosis deberá permanecer en 300 UI/Kg 3 veces por semana (ó 900 UI/Kg semanal). Sin embargo, si la hemoglobina ha aumentado < 1 g/dl, es poco probable que se produzca respuesta y se debería interrumpir el tratamiento. El tratamiento con epoetina se continuará durante aproximadamente 3 - semanas después de terminada la quimioterapia. Como se ha mencionado previamente, antes de comenzar el tratamiento con epoetina hay que tener en cuenta otras causas de anemia (deficiencia de hierro, hemólisis, pérdida de sangre, deficiencias de vitamina B12 o folato). Con objeto de asegurar una eritropoyesis efectiva, se deben determinar los niveles de hierro en todos los pacientes antes y durante el tratamiento. En el caso de presentar deficiencias de hierro con índice de 8

saturación de transferrina inferior o igual al 20 % y/o niveles de ferritina sérica inferiores a 100 ng/ml, se administrarían suplementos de hierro por vía oral o parenteral. AJUSTE DE LA DOSIS Considerando las recomendaciones de la guía de la ASCO/ASH y la EORTC, así como las alertas de la FDA y la EMEA, se deberá evitar que los niveles de hemoglobina sean > 12 g/dl y que se produzca un incremento de la concentración de hemoglobina superior a 2 g/dl al mes o superior a 1 g/dl en dos semanas. Si los niveles de Hb se están aproximando a 12 g/dl o bien se incrementan más de 2 g/dl en un mes o 1g/dL en 2 semanas, se recomendará reducir la dosis de epoetina en un 25 %. Si la hemoglobina excede de 12 g/dl, se debe interrumpir el tratamiento hasta Hb 11g/dL, reinstaurando la epoetina con una dosis un 25% inferior a la dosis previa. Además, en pacientes que no responden en -8 semanas, asumiendo los incrementos de dosis a las semanas en pacientes no respondedores, no es recomendable continuar el tratamiento. El siguiente algoritmo muestra las recomendaciones para el tratamiento de la anemia en pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia. 9

! #$%& '( )*! #$ '(+ Corregir las causas de anemia distintas del cáncer Si ferritina <100 ng/dl ó ISS 20% Presente Ausente Suplemento Fe Tratar Problema Epo beta 30.000 UI ó Epo alfa 0.000 UI /semana 50 UI/Kg/semana semanas Hb 1g/dL y reticulocitos 0.000/µL Hb 1g/dL y reticulocitos 0.000/µL 900 UI/Kg/semana Continuar misma pauta semanas Hb 1g/dL y reticulocitos Hb 1g/dL y reticulocitos 0.000/µL Suspender tratamiento Hb diana (aprox. 12 g/dl) Hb 12g/dl Suspender EPO hasta Hb <11g/dL; reiniciar tto con dosis 25% menor *Tumores sólidos y síndromes linfoproliferativos (SLP): mieloma múltiple, linfoma no hodgkiniano indolente o leucemia linfática crónica. **Deficiencia de hierro, carencias nutricionales, hemorragias o hemólisis. 10

SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS Y ERITROPOYETINA Los pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) suelen desarrollar anemia moderada-grave (en más del 80% de los casos), trombocitopenia y neutropenia, por lo que con frecuencia se convierten en dependientes de transfusiones sanguíneas. El tratamiento de la anemia con EPO en pacientes con SMD no es una indicación autorizada en ficha técnica. Por tanto, en España sería necesaria la tramitación de la autorización al Ministerio de Sanidad y Consumo por la vía del Uso Compasivo. Sin embargo, debido a la evidencia disponible sobre el uso de la epoetina como tratamiento de soporte en SMD reservaremos su tramitación por esta vía para pacientes con EPO endógena superior a 500 U/L en los que la probabilidad de respuesta es menor. Las tablas siguientes muestran las dos clasificaciones más utilizadas de los SMD: Clasificación FAB (French-American-British) de SMD 30-31 (Benett et al, 1982). Subtipo FAB % Blastos en % Blastos en sangre periférica médula ósea Anemia refractaria (AR) < 1 < 5 Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARS) < 1 < 5 Anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) < 5 5-20 Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (AREB-t) 5 21-30 Leucemia Mielomonocítica Crónica (LMMC) < 5 5-20 Clasificación de la OMS de los SMD 31 (2008). Subtipo % Blastos en médula ósea AR Anemia refractaria con displasia de una sola línea < 5 ARS Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (> 15%) (displasia de una < 5 línea eritroide) CRDM Citopenia refractaria con displasia de múltiples líneas < 5 CRDM-S Citopenia refractaria con displasia de múltiples líneas y sideroblastos en < 5 anillo (> 15%) AREB-I Anemia refractaria con exceso de blastos con 5-9% blastos 5-9% AREB-II Anemia refractaria con exceso de blastos con 10-20% blastos 10-20% SMD 5q- SMD con 5q- como única anomalía < 5 SMD no clasificable No se puede clasificar en ninguna categoría < 5 La antigua clasificación FAB no requiere un análisis cromosómico y se sigue utilizando en numerosos centros. La European LeukemiaNet recomienda fuertemente el uso de la clasificación de la OMS (edición 2008). Paralelamente se pueden utilizar las dos clasificaciones, aunque no es obligatorio. En la siguiente tabla se muestra la clasificación de SMD por grupos de riesgo (International Prognostic Scoring System (IPSS)) 32 (Greenberg et al, 1997): 11

Grupo de riesgo Puntuación Supervivencia media (años) Tiempo de transformación a LMA (25% años) Bajo riesgo 0 5,7 9, Intermedio-1 0,5-1 3,5 3,3 Intermedio-2 1,5-2 1,1 1,1 Alto riesgo 2,5 0, 0,2 Pronóstico variable 0 0,5 1 1,5 2 Blastos en MO (%) < 5 5-10 11-20 21-30 Cariotipo Bueno Intermedio Malo Citopenias 0/1 2/3 Bueno: normal, -Y, del(5q), del (20q). Malo: complejo ( 3 alteraciones) o cromosoma con 7 anomalías. Intermedio: otras anomalías. En principio, la EPO no está indicada en enfermos con mal pronóstico (IPSS intermedio-2 y alto), para los que se recomiendan tratamientos más agresivos, mientras que sí que está indicada en la anemia de pacientes con SMD de buen pronóstico (IPSS bajo e intermedio-1) y en los de mal pronóstico cuya edad o estado general no permita la utilización de terapias más intensivas. Subgrupos Bajo Intermedio-1 Intermedio-2 Alto Pacientes candidatos a EPO Si Si No No IPSS Bajo Anemia EPO suero Eritropoyetina alfa/beta INT-1 sintomática 500 mu/ml ± G-CSF La posología recomendada por el grupo de trabajo WorkPackage de la European LeukemiaNet constituido por 12 expertos europeos en SMD es comenzar el tratamiento con una dosis de EPO de 30.000-0.000 UI 2 veces/semana ó 60.000-80.000 UI una vez/semana. En cuanto a la duración de la terapia, el grupo de expertos europeo recomienda evaluar la respuesta a las 8 semanas y si no es la adecuada doblar la dosis de EPO o asociar G-CSF y continuar el tratamiento durante 8 semanas más. Los pacientes no respondedores a las 16 semanas de inicio del tratamiento deberían suspenderlo. CRITERIOS DE RESPUESTA ERITROIDE A LA TERAPIA CON EPO EN SMD En la siguiente tabla se recogen los criterios de respuesta propuestos por Cheson BD et al (Blood 2006) 3 que son una modificación de los establecidos por el International Working Group 35 : 12

MEJORÍA HEMATOLÓGICA CRITERIOS DE RESPUESTA (RESPUESTAS MANTENIDAS POR LO MENOS 8 SEMANAS) Respuesta eritroide (Hb pre-tto < 11g/dL) Aumento Hb 1,5 g/dl Reducción relevante del número de transfusiones de concentrados de hematíes en unidades en un período de 8 semanas comparado con el número de transfusiones antes de iniciar tto. En la evaluación de la respuesta sólo se incluyen las transfusiones recibidas con Hb < 9 g/dl MEDIDA DE LA CALIDAD DE VIDA EN PACIENTES ONCOLÓGICOS QUE RECIBEN FEE La administración de FEE en pacientes oncológicos no sólo mejora la anemia y la necesidad de transfusiones, sino que además mejora la calidad de vida (CDV) percibida por los pacientes. Debido a la importancia que tiene en pacientes oncológicos la medición de la CDV, se han desarrollado diferentes escalas, como las escalas LASA, FACT-An, PERFORM 36-0. Estas escalas hacen referencia a diferentes aspectos de la CDV, que el paciente puede cumplimentar en función de su estado actual (desde el peor estado al mejor). Un cuestionario importante por su contenido, por haber sido utilizado en gran variedad de pacientes y por presentar adecuadas propiedades psicométricas es el FACT-An. Por todo ello, y por haber sido evaluada su validez y sensibilidad, hemos elegido el FACT-An para la medición de la CDV percibida por los pacientes (Anexo I). CIRCUITO DE PRESCRIPCIÓN, DISPENSACIÓN, ADMINISTRACIÓN Y SEGUIMIENTO DE ERITROPOYETINA 1. Se creará un comité multidisciplinar de seguimiento de los tratamientos con epoetina formado por un representante de la dirección, un hematólogo, un oncólogo y un farmacéutico. Se reunirá con una periodicidad mensual para valorar ajustes posológicos y continuaciones de tratamiento. El farmacéutico facilitará previamente un listado de los pacientes a valorar, y lo remitirá a los jefes de Servicio de Hematología y Oncología. El farmacéutico llevará los informes de seguimiento de cada paciente (analíticas más recientes incluidas). 2. El médico prescribirá la epoetina en el impreso normalizado, el cual deberá estar debidamente cumplimentado. Junto con el impreso, se acompañará el correspondiente control analítico (descrito en la hoja de prescripción de eritropoyetina) en todas las dispensaciones: visita 0 (al inicio de tratamiento), a las semanas (1 mes), 8 semanas (2 meses), 16 semanas ( meses), 2 semanas (6 meses). Excepto en el primer mes, los controles serán bimestrales. Si la hoja de prescripción de eritropoyetina no está debidamente cumplimentada, el paciente será remitido de nuevo a la consulta del médico. En la hoja de prescripción se admitirán analíticas de fecha inferior o igual a los 7 días previos a la dispensación. 3. El farmacéutico validará la prescripción antes de su dispensación. Además informará al paciente del circuito de control y seguimiento de su tratamiento. Se solicitará al paciente su participación para cumplimentar encuestas de calidad de vida.. A las cuatro semanas de tratamiento con epoetina, se valorará la respuesta al mismo y el aumento de la dosis en caso de no obtener respuesta. En los casos en los que no se haya obtenido respuesta y no se 13

haya aumentado la dosis, el farmacéutico se pondrá en contacto con el médico para su confirmación. En caso de no localizarlo, se dispensará medicación hasta la fecha de próxima reunión del comité. 5. A las 8 semanas de tratamiento con epoetina se volverá a valorar la respuesta del paciente al tratamiento (aumento de Hb 1 2 g /dl) y la continuación del mismo. En caso de disconformidad en la continuación del tratamiento o ajuste de la dosis, el farmacéutico localizará al médico prescriptor para confirmar los datos. En caso de no localizarlo, se dispensará medicación hasta la fecha de próxima reunión del comité. 6. El objetivo del tratamiento es alcanzar un nivel de Hb en torno a los 12 g/dl. Si en algún momento del tratamiento el valor de Hb supera los 13 g/dl (sin transfusión en los 7 días previos) y el paciente continúa con la misma pauta de eritropoyetina, el farmacéutico se pondrá en contacto con el médico responsable para valorar la suspensión del tratamiento. En caso de no localizarlo, se dispensará medicación sólo para 2 semanas, período en el que el médico confirmará la continuación o suspensión de tratamiento. En todos los casos en que la Hb sea 1 g/dl (sin transfusión en los 7 días previos) y el farmacéutico no consiga localizar al médico, se suspenderá el tratamiento con eritropoyetina y se remitirá al paciente a la consulta para que se solicite control analítico y valoración médica en 3 semanas). 7. Encuestas de calidad de vida: el farmacéutico facilitará a los pacientes el cuestionario de calidad de vida para que lo contesten en la visita 0 (antes de comenzar el tratamiento), a las 8 semanas de tratamiento, y a las 2 semanas (6 meses) de tratamiento. El circuito varía en el caso de pacientes con SMD donde la evaluación de la respuesta se realizará en la semana 8 y en la semana 16 del tratamiento y las encuestas de calidad de vida se realizarán en la visita 0, en la semana 16 y en la semana 2. 1

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