PATOLOGÍA OVÁRICA Y PRESERVACIÓN DE LA FERTILIDAD

PATOLOGÍA OVÁRICA Y PRESERVACIÓN DE LA FERTILIDAD Ángel Santalla, Jorge Fernández Parra, María Setefilla López Criado INTRODUCCIÓN La cirugía laparoscópica constituye la vía de abordaje de elección para el tratamiento de los quistes de ovarios benignos. Proporciona, respecto a la cirugía laparotómica, una recuperación más rápida y menor estancia hospitalaria. Sin embargo, la quistectomía por laparoscopia ocasiona un daño en la dotación folicular del ovario incluso en manos de cirujanos expertos 1 que según su intensidad, edad de la paciente y el estado previo del ovario puede ser de máxima importancia en su función endocrina (pudiendo determinar una menopausia precoz) y reproductiva (siendo causa de esterilidad). Cómo se mide el daño ocasionado el ovario? La reserva folicular es la cantidad y calidad de los folículos que hay en el ovario en un momento determinado. El número de folículos primordiales existente en el ovario desciende desde los 10 millones existentes en el periodo fetal hasta 1,5 millones en el momento del nacimiento y 500000 en la menarquia. A partir de los 37 años ocurre un descenso sustancial de la reserva ovárica hasta unos 25.000 folículos, lo cual determina una importante disminución de la capacidad reproductiva de la mujer aunque existe cierta variabilidad individual en la velocidad con que esto ocurre 2. Los marcadores de reserva folicular son aquellos test que se utilizan para conocer cual es la reserva folicular en un momento dado. Son útiles como predictores de probabilidad de embarazo especialmente cuando se aplican técnicas de reproducción asistida y nos pueden ayudar en el diagnóstico de algunas enfermedades como la menopausia precoz. Los más importantes son: 1.- Marcadores hormonales: Hormona folículo estimulante (FSH): La determinación en suero de los niveles basales de FSH en día 2 ó 3 del ciclo se viene usando desde los años

80 como marcador de reserva ovárica, se puede realizar de forma fácil y barata, sin embargo, su secreción pulsátil y circadiana por la hipófisis, junto a fluctuaciones séricas de isoformas de la misma pueden inducir a errores. Niveles superiores a 10-11 UI/mL se relacionan con una baja respuesta y mala calidad embrionaria en ciclos de FIV. 3 Estradiol sérico (E2): El estradiol es una hormona esteroidea producida por las células de la granulosa. Existe una relación directa entre la edad avanzada y niveles séricos basales elevados. Sin embargo el valor de los niveles basales de estradiol como test predictivo de respuesta ovárica es escaso. Se ha observado que niveles séricos muy elevados los primeros días del ciclo (> de 75 pg/ml) 4 se asocian con pobre respuesta ovárica en ciclos de FIV y bajas tasas de embarazo. Hormona Antimulleriana: Es una glicoproteina relacionada con el crecimiento y diferenciación celular, producida en las células de la granulosa de los folículos preantrales y antrales, en las células de Sertoli testiculares y responsable de la regresión de los conductos mesonéfricos durante diferenciación sexual de los embriones masculinos. Sus niveles séricos reflejan la calidad y cantidad del pool de folículos ováricos, descendiendo progresivamente con la edad, llegando a ser indetectables en la menopausia 5. Tiene como principal ventaja que su producción es exclusivamente ovárica y que su secreción no guarda relación con el ciclo ovárico. Actualmente es considerado el marcador más fiable de reserva ovárica. En su contra tiene el alto coste de su determinación que hace que se use con poca frecuencia en la práctica clínica habitual. 2.- Marcadores ecográficos: Su mayor ventaja es que son test no invasivos y de fácil realización. Medición del volumen ovárico: La valoración ecográfica del volumen ovárico se ha relacionado con la capacidad de respuesta ovárica a las técnicas de reproducción asistida, de forma que su reducción se acompaña de baja respuesta en términos de reducción del nivel de E2, ovocitos reclutados y tasas de gestación. 6 Recuento de folículos antrales: Se considera actualmente el mejor test predictor de respuesta ovárica en reproducción asistida siendo su fiabilidad mayor que la de cualquier test hormonal o ecográfico. Un recuento menor de

de 7 folículos antrales entre ambos ovarios predice una mala respuesta a técnicas de reproducción asistida 7. Por qué mecanismos se produce el daño ovárico? La quistectomía laparoscópica provoca mayor daño ovárico que la laparotómica 8. Se han descrito varios mecanismos que podrían explicar este hecho pudiendo actuar estos de manera conjunta o aislada: 1.- Exéresis accidental de tejido ovárico sano junto con el patológico 9. 2.- Daño vascular del estroma ovárico producido por electrocoagulación. Se ha apreciado un descenso significativo en la velocidad del flujo ovárico en pacientes sometidas a quistectomía laparoscópica usando electrocoagulación bipolar respecto a las sometidas a quistectomía vía laparotómica. Esta alteración en la vascularización ovárica precede en meses a una disminución en el volumen ovárico medido por ecografía en estas pacientes y es irreversible8. 3.- Daño producido por le propio quiste. En quistes endometriósicos, el tejido sano circundante a la capsula del quiste muestra alteraciones morfológicas en el estudio anatomopatológico que tal vez determine una alteración funcional del mismo 10. Qué factores influyen en la intensidad del daño ovárico y cómo se puede prevenir? Se han descrito varios factores relacionados con la reserva ovárica después de la cirugía ovárica conservadora: 1. Factores previos a la cirugía: - Duración de la enfermedad: Shi y colaboradores 11 informan de mayor número de piezas de quistectomía que contienen folículos sanos y mayor número de medio de folículos sanos por pieza cuanto más tiempo de evolución de enfermedad en pacientes sometidas a quistectomía por laparoscopia por endometriosis. - Gravedad de la dismenorrea. En el mismo trabajo, se comunica mayor pérdida folicular cuanto mayor dolor presentaba la paciente y mayor grado de endometriosis según la escala de la ASRM.

- Bilateralidad: Se ha comprobado una disminución de reserva ovárica medida en forma de hormona antimulierana mayor en quistectomías bilaterales 11 12. - Naturaleza del quiste: El daño ovárico medido en AMH observado es mayor en quistes endometriósicos que en no endometriósicos 11, 13. - Volumen del quiste: Su relación con la pérdida de reserva folicular tras la cirugía es controvertida. Aunque algún trabajo describe una disminución de AMH tras cirugía proporcional al volumen preoperatorio del quiste extirpado 13 estos hallazgos no han sido confirmados en posteriores estudios 11. 14 Otros factores cuya influencia no ha sido demostrada son el tratamiento previo con análogos de la GnRH en endometriomas, el índice de masa corporal y el tiempo operatorio 11. 2- Factores intraoperatorios: - Vía de abordaje: La quistectomía y sutura del lecho ovárico por laparotomía se asocia a un menor daño ovárico medido en AMH, recuento de folículos antrales y FSH que la exéresis y electrocoagulación por laparoscopia. 13 - Tipo de cirugía: La quistectomía se asocia a un menor recuento de folículos antrales y volumen ovárico que la coagulación en endometriomas, aunque ésta última forma de tratamiento tiene una mayor tasa de recurrencias 15. Asimismo, el drenaje y vaporización en un segundo tiempo quirúrgico de endometriomas provoca una menor disminución de AMH que la exéresis del quiste 16. - Experiencia del cirujano: Aunque como se ha indicado, la quistectomía por laparoscopia reduce la reserva ovárica incluso cuando es realizada por cirujanos expertos1, Yu y colaboradores 17 describen un recuento de folículos antrales y mejores resultados a la posterior hiperestimulación ovárica controlada para FIV en el grupo de quistectomías laparoscópicas por endometrioma realizado por cirujanos expertos frente a las realizadas por equipo quirúrgicos inexpertos. Dicho hallazgo es justificado en el mismo trabajo por el exceso de electrocoagulación del lecho ovárico realizado por los cirujanos más jóvenes. Existe alguna forma de prevención o tratamiento del daño ovárico?

El conocimiento de la producción de daño ovárico en cualquier cirugía ovárica junto con el de los factores pronósticos de la intensidad del mismo y el uso de técnicas de reproducción asistida constituyen las principales formas de prevención. Formas de prevención primaria: - Correcta indicación de la cirugía: Puesto que toda quistectomía laparoscópica implica una disminución de la reserva ovárica sólo debemos indicarla ante situaciones muy justificadas como son dolor o esterilidad, intentado siempre priorizar los tratamientos expectantes sobre los quirúrgicos. - Adecuada experiencia y técnica quirúrgica. El equipo quirúrgico ha de tener un entrenamiento adecuado en este tipo de cirugía intentando minimizar lo máximo posible la exéresis de tejido sano y el uso de electrocoagulación. En casos seleccionados en los que se priorice la preservación de la fertilidad, se puede usar la coagulación o vaporización de endometriomas sobre la exéresis. - Criopreservación de ovocitos y embriones: Según las circunstancias personales de la paciente, edad, riesgo de daño ovárico irreversible y riesgo de anexectomía, es posible la realización de una hiperestimulación ovárica controlada con recuperación y criopreservación de ovocitos o embriones obtenidos. La vitrificación de embriones actualmente proporciona unas tasas de embarazo similares a las obtenidas con trasferencia de embriones en fresco. La vitrificación de ovocitos es una técnica de reciente aparición que aunque proporciona una tasa de embarazo algo menor que la de embriones, ofrece como principales ventajas que permite conservar gametos solo de la paciente sin necesidad de que participe ninguna otra persona y que desde el punto de vista legal simplifica el manejo del material criopreservado al no ser embriones. La única dificultad para la realización de estos procedimientos podría estar en que el quiste ovárico impidiese técnicamente la recuperación de ovocitos mediante punción folicular. En aquellos casos en que se produce la punción de un endometrioma en el trascurso de una punción folicular se ha descrito un aumento de riesgo de enfermedad inflamatoria pélvica.

Prevención secundaria: - Diagnostico precoz de fallo ovárico prematuro y baja reserva ovárica como causa de esterilidad. En pacientes sometidas a cirugía ovárica se debe investigar la existencia esterilidad, aparición de síntomas relacionados con la menopausia y eventualmente determinar reserva ovárica mediante los marcadores hormonales y ecográficos descritos. En este sentido, cabe recordar, que se recomienda el inicio de estudio de estudio de esterilidad tras 12 meses sin obtener embarazo o tras 6 meses si la paciente es mayor de 35 años o se ha identificado una causa probable de esterilidad como es la baja reserva folicular por cirugía ovárica previa. Prevención terciaria: - Técnicas de reproducción asistida: La fecundación in vitro (FIV) o la microinyección intracitosplasmática de espermatozoides (ICSI) permiten, mediante la hiperestimulación ovárica controlada, aumentar las posibilidades de embarazo en pacientes con baja reserva folicular. Su tasa global de embarazo se sitúa alrededor del 30 % por ciclo 18. En casos extremos en que la reserva folicular sea mínima o nula, los tratamientos de FIV/ICSI con donación de ovocitos permiten obtener tasas de embarazo cercanas al 50% 18. Consideraciones finales. Aunque la quistectomía por laparoscopia continúa siendo la técnica quirúrgica de elección para el tratamiento de los quistes ováricos benignos, esta provoca inherentemente un daño en el tejido sano ovárico que debe ser considerado y explicado a toda paciente cuando se plantea el tratamiento quirúrgico. Dicho daño, en función de la edad de la paciente y del estado funcional previo de los ovarios, puede llegar incluso a comprometer su futura fertilidad. La consideración y control de los factores pronósticos de daño ovárico descritos y sobretodo la rigurosidad en la indicación del tratamiento quirúrgico constituyen las principales medidas de prevención de dicho daño. En este sentido, las indicaciones clásicas de cirugía en quistes ováricos están en continua revisión. En concreto, en los quistes endometriósicos la indicación de cirugía en quistes de más de 3 cm previa a tratamientos de FIV esta

actualmente sometida a una fuerte controversia. Distintos trabajos 19, 20 han demostrado una respuesta similar a estimulación ovárica en pacientes con endometrioma presente o resecado. El daño que provoca la cirugía en pacientes que, frecuentemente ya de por si tienen comprometida su fertilidad por edad u otras causas, unido al retraso en la ejecución del tratamiento por la cirugía hacen que muchos autores 21 actualmente sólo recomienden el tratamiento de endometriomas asintomáticos cuando éste técnicamente impide el acceso a los ovarios durante la punción folicular. Esta misma consideración se podría extender, al menos temporalmente, a la indicación de cirugía en presencia de otros quistes ováricos benignos. Por todo lo expuesto, consideramos que la valoración de los deseos genésicos y situación de la reserva ovárica debería ser considerada en el momento de establecer la indicación de cirugía y al elegir la técnica quirúrgica. 1 Biacchiardi CP, Piane LD, Camanni M, Deltetto F, Delpiano EM, Marchino GL, Gennarelli G, Revelli A. Laparoscopic stripping of endometriomas negatively affects ovarian follicular reserve even if performed by experienced surgeons. Reprod Biomed Online. 2011 Dec;23(6):740-6. 2 Wallace WH, Kelsey TW. Human ovarian reserve from conception to the menopause. PLoS One 2010; 5:e8772. 3 Watt AH, Legedza ATR, Ginsburg ES, Barbieri RL, Clarke RN, Hornstein MD. The prognostic value of age and folliclestimulating hormone levels in women over forty years of age undergoing in vitro fertilization. J Assist Reprod Genet 2000; 17:264 8. 4 Broekmans FJ, Kwee J, Hendriks DJ, Mol BW, Lambalk CB: A systematic review of tests predicting ovarian reserve and IVF outcome. Hum Reprod Update 2006, 12:685 718. 5 La Marca A, Sighinolfi G, Radi D et al. Anti Mullerian hormone (AMH) as a predictive marker in assisted reproductive technology (ART). Human Reproduction Up.2010; Vol.16 2:113 130.

6 Syrop CH, Dawson JD, Husman K, Sparks AET, Van Voorhis BJ. Ovarian volume may predict assisted reproductive outcomes better than follicle stimulating hormone concentration on day 3. Hum Reprod 1999;14:1752 6. 7 Scheffer GJ, Broekmans FJM, Looman CWN, Blankenstein M, Fauser BCJM, de Jong FH, et al. The number of antral follicles in normal women with proven fertility is the best reflection of reproductive age. Hum Reprod 2003;18:700 6. 8 Li CZ, Liu B, Wen ZQ, Sun Q. The impact of electrocoagulation on ovarian reserve after laparoscopic excision of ovarian cysts: a prospective clinical study of 191 patients. Fertil Steril. 2009 Oct;92(4):1428-35. 9 Muzii L, Bianchi A, Crocè C, Manci N, Panici PB. Laparoscopic excision of ovarian cysts: is the stripping technique a tissue-sparing procedure? Fertil Steril. 2002 Mar;77(3):609-14. 10 Hachisuga T, Kawarabayashi T. Histopathological analysis of laparoscopically treated ovarian endometriotic cysts with special reference to loss of follicles. Hum Reprod. 2002 Feb;17(2):432-5. 11 Shi J, Leng J, Cui Q, Lang J. Follicle loss after laparoscopic treatment of ovarian endometriotic cysts. Fertil Steril. 2011 Dec;96(6):1396-400. 12 Hirokawa W, Iwase A, Goto M, Takikawa S, Nagatomo Y, Nakahara T, Bayasula B, Nakamura T, Manabe S, Kikkawa F. The post-operative decline in serum anti-mullerian hormone correlates with the bilaterality and severity of endometriosis. Hum Reprod. 2011 Apr;26(4):904-10. 13 Chang HJ, Han SH, Lee JR, Jee BC, Lee BI, Suh CS, Kim SH. Impact of laparoscopic cystectomy on ovarian reserve: serial changes of serum anti- Müllerian hormone levels. Fertil Steril. 2010 Jun;94(1):343-9 14 Ercan CM, Sakinci M, Duru NK, Alanbay I, Karasahin KE, Baser I. Antimullerian hormone levels after laparoscopic endometrioma stripping surgery. Gynecol Endocrinol. 2010 Jun;26(6):468-72. 15 Var T, Batioglu S, Tonguc E, Kahyaoglu I. The effect of laparoscopic ovarian cystectomy versus coagulation in bilateral endometriomas on ovarian reserve as determined by antral follicle count and ovarian volume: a prospective randomized study. Fertil Steril. 2011 Jun;95(7):2247-50.

16 Tsolakidis D, Pados G, Vavilis D, Athanatos D, Tsalikis T, Giannakou A, Tarlatzis BC. The impact on ovarian reserve after laparoscopic ovarian cystectomy versus three-stage management in patients with endometriomas: a prospective randomized study. Fertil Steril. 2010 Jun;94(1):71-7. 17 Yu HT, Huang HY, Soong YK, Lee CL, Chao A, Wang CJ. Laparoscopic ovarian cystectomy of endometriomas: surgeons' experience may affect ovarian reserve and live-born rate in infertile patients with in vitro fertilization-intracytoplasmic sperm injection. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010 Oct;152(2):172-5. 18 De Mouzon J et al. Assisted reproductive technology in Europe, 2006: results generated from European registers by ESHRE. Hum Reprod. 2010 Aug;25(8):1851-62. 19 Benaglia L, Pasin R, Somigliana E, Vercellini P, Ragni G, Fedele L.Unoperated ovarian endometriomas and responsiveness to hyperstimulation. Hum Reprod. 2011 Jun;26(6):1356-61. 20 Tsoumpou I, Kyrgiou M, Gelbaya TA, Nardo LG.The effect of surgical treatment for endometrioma on in vitro fertilization outcomes: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2009 Jul;92(1):75-87. 21 Gelbaya TA, Nardo LG.Evidence-based management of endometrioma. Reprod Biomed Online. 2011 Jul;23(1):15-24.