CAPÍTULO 5 Tipos de reacciones de hipersensibilidad Alfredo Minguela Puras María Rosa Moya-Quiles En los capítulos previos se han descrito los componentes serológicos y celular que configuran el Sistema Inmunitario, poniéndose de manifiesto su especial transcendencia en el mantenimiento de la integridad del organismo, al responder de forma eficaz y exquisitamente regulada contra las infecciones. Sin embargo, en ocasiones ciertas respuestas del Sistema Inmunitario pueden causar daños tisulares y enfermedades, entre ellas las enfermedades conocidas como "enfermedades por hipersensibilidad". El término Hipersensibilidad se ha utilizado para describir la excesiva o inadecuada respuesta inmunitaria frente a antígenos ambientales, habitualmente no patógenos, que causa inflamación tisular y malfuncionamiento orgánico. En 1975 Gell y Coombs clasificaron las reacciones de hipersensibilidad en cuatro tipos (Tipo I-IV), habiéndose aclarado actualmente en gran medida los mecanismos moleculares implicados en cada uno de ellos. Se sabe, además, que las características clínicas de cada tipo de hipersensibilidad son el reflejo de la respuesta inmunológica que causó la inflamación del tejido u órgano, ya que cada una de ellas inducen un patrón peculiar de inflamación. No obstante, la mayoría de las respuestas alérgicas o de hirpersensibilidad son multifásicas, combinándose elementos de los diversos tipos de reacciones de hipersensibilidad en la cascada de la reacción alérgica. Así por ejemplo, la fase inicial del asma la desencadena normalmente reacciones de hipersensibilidad de tipo-i mediadas por IgE, sin embargo, las manifestaciones iniciales se siguen de respuestas de fase tardía más características de las reacciones de hipersensibilidad retardada o de tipo-iv. 1. RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO La respuesta inmune se compone de una compleja secuencia de eventos disparados por la entrada de un antígeno o inmunógeno, que normalmente culmina con la eliminación del agente causante. Cuando un antígeno irrumpe por primera vez en el organismo, la frecuencia de células del sistema inmune con capacidad de reconocerlo es muy baja, requiriendo que este, sea procesado por células presentadoras de antígeno (APC) tales como macrófagos, células dendríticas y de Langerhans, o linfocitos B, para que pueda ser efectivamente presentado en las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) a los linfocitos T, normalmente CD4 o linfocito T colaborador. Cuando esto ocurre, el linfocito T se activa y prolifera, colaborando con los linfocitos B en la producción de inmunoglobulinas o bien, transformándose en los efectores de las respuestas de hipersensibilidad retardada (TDH). A partir de entonces, el individuo queda inmunizado contra el antígeno o, en el caso de las reacciones alérgicas, "sensibilizado" contra un alergeno específico. Una vez que se produce la sensibilización, el individuo permanece asintomático hasta que se produzca una nueva exposición al alergeno contra el que se sensibilizó. En ese momento, la reacción del alergeno con el anticuerpo específico o linfocito T efector provocará una respuesta inflamatoria, y los síntomas y signos de una reacción alérgica. 79
No se sabe por qué algunos antígenos desencadenan respuestas de tipo Th2 intensas y respuestas alérgicas y otros no. Sin embargo se ha observado que los antígenos que desencadenan reacciones de hipersensibilidad inmediata (alergias) suelen ser proteínas o sustancias químicas unidas a proteínas a las que el individuo atópico está expuesto de manera crónica. No se conoce con exactitud que características de las proteínas desencadenan este tipo de respuestas, aunque algunas cualidades son comunes a muchos alergenos, como un peso molecular bajo, elevada glucosilación y una gran solubilidad en los líquidos corporales. Curiosamente, muchos alergenos potentes como la cisteína proteasa del ácaro del polvo doméstico, o la fosfolipasa A2 del veneno de abejas son enzimas. Otras proteínas del polen, hongos, etc., a los que se asocian reacciones de hipersensibilidad inmediata son enzimas. Se ha sugerido que la capacidad de las enzimas de desencadenar respuestas de tipo Th2 se debe fundamentalmente a la presión selectiva, que favoreció el desarrollo respuestas inmunitarias adecuadas frente a parásitos, muchos de los cuales dependen de enzimas para invadir o migrar a través de los tejidos del huésped. Debido a que las reacciones de hipersensibilidad inmediata son dependientes de células T, los antígenos independientes de células T, como los polisacáridos, no pueden desencadenar estas reacciones a menos que estén unidos a proteínas. Algunos fármacos no proteicos como la penicilina a menudo desencadenan respuestas intensas de IgE, ya que dichos fármacos reaccionan químicamente con aminoácidos de proteínas propias, formando conjugados haptenotransportador. 2. VÍAS INMUNOLÓGICAS IMPLICADAS EN LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD Entre las vías inmunológicas inductoras de inflamación actualmente reconocidas, tres diferentes son responsables de las enfermedades alérgicas: (1) vía de IgE, (2) vía de IgG o IgM Inmunocomplejos-Neutrófilos y (3) vía del linfocito T-efector-linfoquinas. Algunos ejemplos de cada uno de estos procesos se dan en la tabla-i. Un cuarto mecanismo, con significación clínica desconocida en humanos es la Hipersensibilidad mediada por Basófilos cutáneos, que describiremos brevemente. Existen distintos sistemas de clasificación (tabla-ii). De acuerdo con Gell y Coombs, las reacciones alérgicas pueden clasificarse en cuatro tipos I-IV, dependiendo del tiempo transcurrido desde que un enfermo sensibilizado entra en contacto con el alergeno y comienza la reacción inmunológica que provoca la inflamación, y del tipo de respuesta inflamatoria implicada. Así, si la reacción ocurre en unos pocos minutos se denomina de tipo-i o "reacción REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD Vía de IgE Vía de IgE/M inmunocomplejos Vía de TDH Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IV Mastocito / Basófilo IgE FcERI Agregación Alergeno Degranulación Minutos Reacción inflamatoria IgG / IgM Rh + Lisis Neutrófilo Activación del complemento Activación y fagocitosis a través de receptor Fc y de complemento Neutrófilo C3b Inmunocomplejo Activación del complemento Quimiotaxis de Neutrófilos Liberación de Enzimas APC Ag TcR Activación del linfocitos TDH Secreción de ILs Vasodilatación y Quimiotaxis TDH Horas Horas Días Lisis celular/daño tisular Reacción inflamatoria Reacción inflamatoria Figura 1. Tipos de reacciones de hipersensibilidad. Gell y Coombs clasificaron las reacciones de hipersensibilidad en cuatro tipos: tipo-i o Hipersensibilidad inmediata, conducida por la vía de la IgE-Mastocito/Basófilo; tipo-ii y tipo-iii o Hipersensibilidad tardía, mediada por IgG/IgM-Inmunocomplejos-Neutrófilos; y tipo-iv o Hipersensibilidad retardada, generada por linfocitos T efectores y las interleuquinas (ILs) que producen. 80
TABLA I. Clasificación de enfermedades alérgicas basada en mecanismos inmunológicos 1. Vía de IgE - Enfermedades Atópicas Rinitis alérgica Asma alérgico Dermatitis atópica - Enfermedades Anafilácticas Anafilaxia sistémica Urticaria-Angioedema 2. Vía IgG o IgM inmunocomplejos-complemento- Neutrófilos - Enfermedad del suero (por transfusiones) - Enfermedad hemolítica del recién nacido. - Anemia hemolítica inducida por drogas. Pneumonitis por hipersensibilidad aguda - Reacciones autoinmunes de tipo-ii. 3. Vía de linfocito T efector-linfoquinas - Dermatitis alérgica de contacto - Pneumonitis por hipersensibilidad crónica de hipersensibilidad inmediata, alergia o atopia"; si los síntomas comienzan después de horas, de tipo-ii o III y se denomina "reacción de hipersensibilidad tardía" y si aparece después de días, de tipo IV y se considera como una "reacción de hipersensibilidad retardada" (figura 1). 2.1. VÍA DE LA IGE: "HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA O DE TIPO-I" La inflamación mediada por IgE, conocida como "Hipersensibilidad inmediata o de tipo-i", se refiere a la rápida respuesta inflamatoria mediada por la reacción de un alergeno con su anticuerpo específico de tipo IgE, unido a su vez a los receptores de alta afinidad para la IgE (FcERI) de los mastocitos y basófilos. Esta interacción, causa la liberación de ciertos mediadores preformados (Histamina) y genera otros mediadores de novo (derivados del Ácido Araquidónico -leucotrienos y prostaglandinas- y análogos del acetil-glicerol-eter de la fosfatidilcolina). El resultado, es una respuesta en dos fases, donde la acción farmacológica de los mediadores de los mastocitos/basófilos produce una rápida (pocos minutos) respuesta vasoactiva y de contracción de la musculatura, con aumento de la permeabilidad vascular, extravasación de líquidos y formación de edema. Estas reacciones tempranas se acompañan a las 2 o 4 horas de una reacción de fase tardía, con infiltración de células inflamatorias (eosinófilos, neutrófilos, basófilos y en menor medida células mononucleares como linfocitos T CD4+) atraídas por los factores quimiotácticos, que al activarse, liberan enzimas lisosomales y metabolitos del oxígeno, justificando las reacciones tardías que se producen después del contacto con el alergeno (figura 2). Los gránulos de los mastocitos contienen citoquinas como el factor de necrosis tumoral (TNF) que al liberarse regulan positivamente la expresión de moléculas de adhesión leucocitaria en células endoteliales, tales como Selectina E o ICAM-1 (molécula de adhesión intercelular-1), promoviendo con ello el reclutamiento de leucocitos en TABLA II. Mecanismos de la hipersensibilidad inmediata, retardada y de las lesiones mediadas por inmunocomplejos Características Hipersensibilidad Lesiones mediadas Hipersensibilidad inmediata por inmunocomplejos retardada Inductor Antígenos que inducen IgE Antígenos que inducen IgG o IgM Antígenos proteicos Reacción cutánea Urticaria Reacción Arthus Dermatitis por contacto Tiempo de inicio Minutos 2-6 horas 24-48 horas Lesiones Modo de transferencia Edema, dilatación vascular y contracción del músculo liso Suero Vasculitis necrótica Suero Infiltrados perivasculares (Granuloma) Linfocitos Anticuerpos IgE IgG, IgM Ninguno Células efectoras Mastocito/Basófilo con IgE Neutrófilos, monocitos Linfos T CD4, Macrófagos Mediadores Productos de los mastocitos aminas vasoactivas, lípidos Productos de lactivación del complemento Citoquinas, IFN-γ, TNF-α Clasificación de Gell y Cooms Tipo I Tipo II y III Tipo IV 81
A Célula presentadora TcR MHC Ag Linfocito Th2 Alergeno IL4 IgM Célula plasmática Linfocito B IgE Fase de síntesis de IgE Específica IgE B Mastocito o Basófilo FcERI IgE Fase de Sensibilización C Agregación de receptores Efecto vasoactivo y contracción del músculo liso REACCIÓN TEMPRANA Alergeno MEDIADORES Quimiotaxis (Neutrófilos, Eosinófilos) y activación celular REACCIÓN TARDÍA Fase de Degranulación Figura 2. Fases de la reacción de hipersensibilidad inmediata o de tipo-i. A) Fase de producción de IgE, el alergeno es procesado y presentado al linfocito T por la APC, este secreta IL4 y colabora con el linfocito B, que se diferencia a célula plasmática secretora de IgE específica. B) Fase de sensibilización del mastocito/basófilo por la IgE, la IgE específica de alergeno se une al FcERI. C) Fase de degranulación, la agregación de FcERI mediada por el alergeno induce la degranulación y liberación de mediadores, desencadenando del proceso inflamatorio. los tejidos. Muchas de las células T que se acumulan en las reacciones de fase tardía son células Th2 que secretan IL-4 e IL-5. El mecanismo por el que se reclutan células de tipo Th2 preferencialmente no ha sido completamente esclarecido, pero podría deberse en parte a la expresión de ciertos receptores presentes en las células Th2, y a la expresión de determinadas quimioquinas en la zona de la reacción de hipersensibilidad inmediata. Así, el receptor CCR3 para la Eotaxina parece expresarse mayoritariamente en células Th2, y la Eotaxina se secretada en ciertos focos inflamatorios de hipersensibilidad inmediata como el pulmón asmático. Otras quimioquinas que contribuyen al reclutamiento de células al foco inflamatorio en este tipo de reacciones son Eotaxina 1 y 2, MCP-1, -2, -3, -4, RANTES y MIP-1a quimioatrayentes de Eosinófilos y Basófilos, células a las que además inducen su degranulación y rápida liberación de histamina, amplificando la reacción inflamatoria. El principal componente en este mecanismo inflamatorio es la IgE específica del alergeno presente en el individuo sensibilizado y, que se encuentra unida a los mastocitos y basófilos a través de receptores FcERI. El mecanismo que controla la síntesis de IgE se ha tratado con mayor profundidad en capítulos precedentes. Brevemente, mencionaremos que dependiendo de las citoquinas que intervienen, los linfocitos B pueden producir diferentes isotipos de inmunoglobulinas tras su activación por el antígeno. Se sabe que IL- 4 favorece el cambio de isotipo de IgM a IgE, mientras que el IFN-γ lo inhibe, igualmente IL-5 potencia el efecto de IL-4, e IL-6 incrementa la producción espontánea de IgE. Por ello, el balance en la producción de citoquinas gobernaría en último término la síntesis de IgE, así se piensa, que en individuos atópicos habría un desequilibrio, heredado genéticamente, hacia la mayor producción de IL4 por linfocitos Th2. Por otro lado, se ha dado últimamente gran relevancia al papel de la molécula CD23, receptor de baja afinidad para la IgE (FcERII), como reguladora de la síntesis de IgE, pues su forma soluble CD23s tiene la capacidad de aumentar la síntesis de IgE de una forma independiente a la IL4. Manifestaciones clínicas. La inflamación mediada por IgE es responsable de las enfermedades atópicas (fiebre del heno, asma), anafilaxia sistémica y urticarias alérgicas. Es también en parte responsable de la inmunidad a la infección por Helmintos. En ocasiones la hirpersensibilidad inmediata puede ser sistémica, los mediadores de los mastocitos/basófilos acceden a los lechos vasculares de todo el organismo y causan vasodilatación y exudación de plasma, lo que provoca un descenso brusco de la presión arterial y shock, denominado shock 82
anafilactico, que a menudo es mortal. La afectación sistémica suele implicar la presencia sistémica de antígeno introducido por inyección, picadura de insecto o absorción a través de una superficie epitelial o mucosa. El tratamiento más importante es la adrenalina por vía general, que puede salvar la vida al corregir los efectos broncoconstrictores y vasodilatadores de los mediadores de los mastocitos. Por lo general, este tipo de reacciones suelen ser localizadas, afectando a un órgano en particular. Por ejemplo, el asma bronquial es una enfermedad inflamatoria causada por reacciones de hipersensibilidad inmediata repetidas en el pulmón, que dan lugar a la tríada clínico-anatomopatológica de obstrucción intermitente y reversible de las vías respiratorias, inflamación bronquial crónica con eosinófilos, e hipertrofia e hiperreactividad a los broncoconstrictores de las células musculares lisas bronquiales. Otros órganos afectados con este tipo de reacciones son las vías respiratorias superiores (rinitis alérgica), aparato digestivo (alergias alimentarias), la piel (reacciones cutáneas), etc. 2.2. VÍA DE IGG O IGM INMUNOCOMPLEJOS-NEUTRÓFILOS Este mecanismo se desencadena al interaccionar anticuerpos de tipo IgG o IgM unidos al antígeno con el sistema del complemento, que dispara la respuesta inflamatoria atrayendo a neutrófilos, macrófagos y otras células inflamatorias. En la clasificación de Gell y Coombs, el mecanismo mediado por IgG o IgM se desdobla en dos: de tipo-ii, en el que los anticuerpos que intervienen van dirigidos contra antígenos de la superficie celular o antígenos específicos de tejidos, y de tipo-iii en el que los anticuerpos se dirigen contra antígenos ampliamente distribuidos, o antígenos solubles en suero formando inmunocomplejos. a) Hipersensibilidad de tipo-ii: en este tipo de reacciones se produce destrucción de células mediada por anticuerpos. Un ejemplo claro son las "reacciones transfusionales", en las que el receptor de la sangre reacciona contra antígenos extraños que expresan las células transfundidas del donante. Los anticuerpos pueden mediar la A VASO SANGUÍNEO B 1 Receptor de Complemento Rh+ Rh- Rh+ Neutrófilos y Macrófagos IgG o Rh- Rh- Hematies Neutrófilo 2 Receptor Fc de Igs Receptor Fc de Igs Activación del Complemento 2 1 Lísis Poro de lísis Madre Rh- Fagositosis frustrada 3 Liberación de gránulos Figura 3. En las reacciones de hipersensibilidad de tipo II se produce destrucción celular mediada por anticuerpo y complemento. Si la célula blanco es de pequeño tamaño (A), como por ej. los hematíes portadores del factor Rh en la anemia hemolítica del recién nacido, los antígenos extraños de los hematíes del bebe son reconocidos por el anticuerpo específico de tipo IgG de la madre, y dispara la vía lítica del complemento (1); la célula blanco es también atrapada -fundamentalmente en el hígado y el bazo- a través de los receptores de Igs y complemento de las células fagocitarias donde serán digeridas (2). Si la diana es demasiado grande (B), como una membrana basal, las células fagocitarias, reconocen las Igs y el complemento pegado a la misma por sus receptores específicos (1), pero no pueden englobarlo (2), por lo que liberan el contenido de sus lisosomas produciendo daño tisular (3). 83
destrucción de las células a través de la activación de la vía lítica del complemento, o bien a través de células citotóxicas que reconocen la fracción constante de las inmunoglobulinas pegadas a la célula blanco mediante sus receptores contra la fracción constante de las Igs (Receptores Fc) o por sus receptores de moléculas del sistema de complemento. Esos anticuerpos, junto al complemento unido a ellos, funcionan como opsoninas que facilitan la fagocitosis de la célula blanco y disparan la actividad lisosómica de los fagocitos, así como la producción de metabolitos del oxígeno (figura 3a). Otras enfermedades causadas por este tipo de reacciones de hipersensibilidad son la "Enfermedad hemolítica del recién nacido" (fundamentalmente causada por incompatibilidad Rh), o la "Anemia hemolítica inducida por drogas", donde ciertos fármacos se unen a proteínas de la membrana celular funcionando como haptenos. Es importante destacar que este tipo de reacciones además están implicadas en la patogenia de numerosas enfermedades de carácter autoinmune, donde anticuerpos dirigidos contra antígenos propios (autoanticuerpos) atacan y destruyen diferentes tipos de tejidos. Entre estas patologías destacan las del sistema hematopoyético, anemia hemolítica, púrpura trombopénica y neutropénias autoinmunes. Así como otras muchas enfermedades autoinmunes específicas de órganos como la diabetes insulinorresistente, miastenia grave, pénfigo vulgaris, enfermedad de Graves, etc. Cuando los anticuerpos van dirigidos contra algún tejido específico, por ejemplo una membrana basal, las dianas son de gran tamaño y los neutrófilos no pueden fagocitarlas adecuadamente, por ello al reconocer los anticuerpos y el complemento unido a ella, se activan y liberan sus gránulos y lisosomas sobre la diana, lo que causa lesión en el tejido del huésped (figura 3b). b) Hipersensibilidad de tipo-iii: Cuando el antígeno es abundante o se presenta de forma soluble, su unión con anticuerpos genera inmunocomplejos que son eliminados a través de las células fagocíticas. En algunos casos, los inmunocomplejos pueden ser la causa de lesiones dando lugar a reacciones de hipersensibilidad de tipo-iii. La patogenicidad de los inmunocomplejos depende de sus características fisicoquímicas, de su Enzimas lisosomales Neutrófilo Antígeno C3b C3b FOCO INFLAMATORIO Activación del complemento C3a, C4a, C5a PIEL Mastocito Plaquetas Histamina VASO SANGUÍNEO Aumenta permeabilidad vascular y Quimiotaxis Figura 4. Reacción de hipersensibilidad tipo-iii (Ej. Reacción de Arthus). Cuando un antígeno o alergeno penetra en la piel, se une a anticuerpos preformados de tipo IgG o IgM generando inmunocomplejos. Estos se depositan y activan el sistema de complemento, que aumenta la permeabilidad vascular y atrae a neutrófilos y monocitos por sus propiedades quimiotácticas. El complemento induce agregación de plaquetas reduciendo el flujo sanguíneo y aumentando la reacción inflamatoria. Los neutrófilos y monocitos se activan y secretan enzimas lisosomales que producen lesión tisular. 84
Complemento Antígeno Lesiones articulares, renales y vasculares Anticuerpo libre Niveles séricos Immunocomplejos 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Antígeno Figura 5. Secuencia de las respuestas inmunológicas en la enfermedad del suero. La exposición al antígeno en altas dosis conlleva la formación de inmunocomplejos al reaccionar con los anticuerpos preformados. Esto complejos se depositan en numerosos tejidos, activan el complemento (lo que reduce sus niveles séricos) y causan lesiones inflamatorias, que se resuelven a medida que el antígeno restante y los inmunocomplejos son eliminados. Días carga y de su composición. Por otro lado, las características anatomopatológicas de las enfermedades mediadas por inmunocomplejos se condicionan por el sitio (o sitios) en los que se depositan, y no están determinadas por la fuente celular del antígeno. Por consiguiente, las enfermedades mediadas por inmunoclomplejos tienden a ser sistémicas, con una especificidad escasa o nula por un antígeno particular localizado en un tejido u órgano determinado. En la mayoría de los casos los anticuerpos suelen ser autoanticuerpos, aunque en algunas ocasiones pueden producirse contra un antígeno extraño que presenta reactividad inmunológica cruzada con un componente de los tejidos propios. Las reacciones de tipo-iii se desencadenan cuando los productos de degradación del complemento (C3a, C4a y C5a) que reacciona con los depósitos de inmunocomplejos, inducen la degranulación local de mastocitos, aumentando la permeabilidad vascular, y el C5a, C3a y C5b67, actúan como factores quimiotácticos de neutrófilos y monocitos. En un intento de eliminar los inmunocomplejos, los neutrófilos y monocitos reclutados se unen a la molécula C3b de los mismos y liberan enzimas líticos, que producen lesiones tisulares. El complemento activado induce la agregación de plaquetas formándose trombos que disminuyen el flujo sanguíneo, aumentando la reacción inflamatoria. Estas reacciones pueden darse de forma localizada, por inyección intradérmica o subcutánea de un antígeno (Ej. picaduras de insectos) contra el cual el individuo ha desarrollado una alta tasa de anticuerpos, produciéndose un fenómeno inflamatorio dentro de las primeras 4-8 horas conocido como reacción de Arthus (figura 4). O bien, de forma generalizada, al entrar en la circulación grandes cantidades de antígeno y formar inmunocomplejos circulantes al unirse con su anticuerpo, que se depositan en distintos tejidos donde desencadenarán la reacción inflamatoria. Estas reacciones eran muy frecuentes en las infusiones de sueros antitetánico o antidiftérico, y se denominaron enfermedad del suero (figura 5). En este tipo de patologías, los complejos se depositan principalmente en las arterias de pequeño calibre, los glomérulos renales y la membrana sinovial de las articulaciones, por ello las manifestaciones clínicas de estos pro- 85
cesos suelen ser vasculitis, nefritis y artritis. En la actualidad se sabe que este mecanismo está implicado en el desarrollo de gran número de enfermedades autoinmunes. 2.3. VÍA DEL LINFOCITO T EFECTOR-LINFOQUINAS Las reacciones de hipersensibilidad retardada (tipo IV), o inmunidad mediada por célula (IMC), son dos términos que describen el mismo fenómeno, pero se aplican diferencialmente dependiendo de que la respuesta inducida en el huésped sea dañina o protectora. La inflamación generada en este caso, se caracteriza por la gran infiltración de células mononucleares, con predominio de induración sobre el edema, siendo máxima a las 24-48 horas de su exposición al antígeno. Estas reacciones, se desencadenan cuando un linfocito T previamente activado (o sensibilizado), entra en contacto con su antígeno específico, pudiendo producir daño tisular Antígeno o Alergeno MHC TcR Ag T CH T CH Activación y proliferación MIF MAF IFN-γ IL2 -vasodilatación -quimiotaxis -activación de macrófagos -inflamación y daño tisular Figura 6. Esquema abreviado de la inflamación mediada por célula, o hipersensibilidad retardada. La célula presentadora de antígeno (APC) fagocita un antígeno o alergeno, lo procesa y presenta unido a moléculas de MHC de clase II a un linfocito TDH. Este lo reconoce a través de su receptor específico (TcR), activándose y proliferando, a la vez que secreta: el factor inhibidor de la migración de monocitos (MIF), factor activador de macrófagos (MAF), interferón gamma (IFNγ), interleuquina 2 (IL-2) y otras citoquinas. Todas ellas desencadenan la respuesta inflamatoria. en ausencia de anticuerpos. Las células T efectoras de la IMC, conocidas como TDH, del inglés "delayed-type hypersensitivity", suelen pertenecer al subgrupo de linfocitos Th1, habitualmente CD4+CD8- pero también CD4-CD8+, productoras de IL2, IFN-γ, GM-CSF, IL3, pero no IL4 o IL5. Mecanismo de acción. Cuando un antígeno o alergeno, invade el organismo en un punto localizado, por ejemplo en la piel en la "prueba de Mantoux", este es fagocitado y procesado por las APC (fundamentalmente macrófagos y células de Langerhans) que lo presentaran en pequeños fragmentos sobre las moléculas de MHC de clase II a los linfocitos TDH, en ese momento los linfocitos TDH se activan y proliferan, produciendo una serie de citoquinas desencadenantes del proceso inflamatorio. Estas citoquinas generan vasodilatación directa, o indirectamente induciendo a los mastocitos a liberar factores quimiotácticos, que facilitan el acceso de células provenientes de la circulación. Entre las células reclutadas encontramos monocitos, granulocitos, basófilos, linfocitos T y B. Los macrófagos, son activados por citoquinas como el factor estimulador de macrófagos (MAF), aumentando su capacidad fagocítica y bactericida, y liberando mediadores de la inflamación y sustancias potencialmente tóxicas, que son responsables del daño hístico acompañante a estas reacciones (figura 6). Manifestaciones clínicas. Las reacciones de hipersensibilidad retardada se suelen producir como una respuesta defensiva frente a numerosos microorganismos, principalmente patógenos intracelulares. Sin embargo, en determinadas circunstancias, con frecuencia asociada a ciertas actividades profesionales, se pueden producir reacciones TDH asociadas a daño hístico. La "Hipersensibilidad por contacto", es una enfermedad eczematosa de la piel inducida por alergenos ambientales, fundamentalmente químicos orgánicos y algunos metales, que actúan como haptenos al acoplarse con proteínas de la piel. La sensibilización primaria requiere varios días, pero una vez inducida puede durar años o toda la vida. El tiempo de aparición de la respuesta secundaria varía de 6 horas a días, dependiendo de la potencia de la sensibilización primaria, y se manifiesta como erupciones de la piel con eritema, inflamación y vesiculación, con prurito y dolor. "La pneumonitis por hipersensibilidad o Alveolitis alérgica extrínseca", es una reacción de Arthus en el parénquima pulmonar, causada por inmunocomplejos 86
de alergenos inhalados y anticuerpos IgG, y mediada fundamentalmente por linfocitos TDH. Ejemplos bien conocidos son "el plumón de granjero" o "la enfermedad del cuidador de aves". Otras manifestaciones clínicas conducidas por este mecanismo, son algunas "enfermedades autoinmunes órgano-específicas" como la diabetes mellitus insulinodependiente, la esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, etc. Igualmente se implica como una de las principales causas del "Rechazo de Aloinjertos". 3. De acuerdo con Gell y Coombs, las reacciones de hipersensibilidad pueden clasificarse en cuatro tipos: si la reacción ocurre en unos pocos minutos desde el encuentro con el elergeno, de tipo-i o "reacción de hipersensibilidad inmediata, alergia o atopia", si los síntomas comienzan después de horas, de tipo-ii y III o "reacción de hipersensibilidad tardía" y, si aparece después de días, de tipo IV o "reacción de hipersensibilidad retardada". 4.- Las reacciones tipo-i utilizan la vía de IgE, las de tipo-ii y III la vía de IgG o IgM Inmunocomplejos-Neutrófilos, y las de tipo- IV la vía del linfocito-t-efector-linfoquinas. 2.4. HIPERSENSIBILIDAD POR BASÓFILOS CUTÁNEOS Conocida como Hipersensibilidad Jones- Mote, su importancia en la generación de inflamación en humanos y su significación clínica se desconoce. Se induce experimentalmente con antígenos proteicos inyectados en la piel, que causan una inflamación localizada, con prurito, y sigue una dinámica semejante a la TDH pero de menor magnitud. Histológicamente se diferencia de la TDH por una inflamación prominente de basófilos, sin la aparición de los granulomas típicos de la TDH. Es trasmitido por suero o linfocitos B, pero requiere células T para su expresión. 3. RESUMEN 1. Las características clínicas de cada enfermedad alérgica, son el reflejo de la respuesta inmunológica que causó la inflamación del tejido u órgano. De esta manera, la clasificación de las reacciones de hipersensibilidad se basa en los tipos de mecanismos inmunológicos involucrados. 2. Entre las vías inmunológicas inductoras de inflamación, tres diferentes son responsables de las reacciones de hipersensibilidad conocidas: 1) vía de IgE, 2) vía de IgG o IgM Inmunocomplejos-Neutrófilos y 3) vía del linfocito-t-efector-linfoquinas. 4. BIBLIOGRAFÍA 1. ABBA Y, TERR MD. Mechanisms of Hypersensitibity. En: Stites DP, Terr AI eds. Basic and Clinical Immunology, 7th Ed. East Norwalk: Appleton and Lange, 1991; 367-379. 2. ABBAS AK, LICHTMAN AH, POBER JS. Enfermedades causadas por respuestas inmunitarias: hipersensibilidad y autoinmunidad. En Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS eds. Inmunología celular y molecular, 4ª ed. Ed McGraw-Hill-Interamericana, 2002: 419-440. 3. CELADA A. Tipos de enfermedades inmunológicas. Enfermedades causadas por anticuerpos. En: Celada A ed. Inmunología Básica, Ed. Labor, 1994; 557-566. 4. COOMBS RRA, GELL PGH. Classification of allergic reactions reponsable for clinical hypersensitibity and disease. En: Gell PGH y Coombs RRA, Lackman PJ eds. Clinical aspects of immunology, 3rd Ed. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1975; 761-782. 5. SOLANA R, ALONSO C. Hipersensibilidad Inmediata. En: Celada A ed. Inmunología Básica, Ed. Labor, 1994; 521-35. 6. SUBIZA JL, CATURLA A, BUSTOS A. Bases inmunológicas de la atopia. En: Gomez de la Concha ed, Inmunología, Ed. IDEPSA, 1992: 62-70. 7. SUBIZA JL, GARCÍA JM, RODRÍGUEZ R, ANGULO I. Mecanismos de producción de enfermedad por anticuerpos y reacciones de hipersensibilidad retardada. En: Gomez de la Concha ed, Inmunología, Ed. IDEPSA, 1992; 71-80. 8. Wills-Karp M Khurana GK. Immunological mechanisms of allergic disorders. En: William E. Paul ed. Fundamental Immunology, fifth edition. Ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2003; 1439-1479. 87