Archivos Españoles de Urología ISSN: 0004-0614 urologia@arch-espanoles-de-urologia.es Editorial Iniestares S.A. España Martínez-Salamanca, Juan I. DESPISTAJE MEDIANTE PSA Y CÁNCER DE PRÓSTATA DE BAJO RIESGO: QUÉ ESTA PASANDO? ESTAMOS MATANDO AL MENSAJERO? Archivos Españoles de Urología, vol. 65, núm. 2, marzo, 2012, pp. 209-214 Editorial Iniestares S.A. Madrid, España Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=181024480001 Cómo citar el artículo Número completo Más información del artículo Página de la revista en redalyc.org Sistema de Información Científica Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal Proyecto académico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto
ARCHIVOS ESPAÑOLES DE UROLOGÍA FUNDADOS POR E. PEREZ CASTRO, A. PUIGVERT GORRO Y L. CIFUENTES DELATTE Director / Editor: E. Pérez-Castro Ellendt Editor Asociado: L. Martínez-Piñeiro Lorenzo Editor Asociado Internacional: J. I. Martínez-Salamanca 209 Arch. Esp. Urol. 2011; 65 (2): 209-214 DESPISTAJE MEDIANTE PSA Y CÁNCER DE PRÓSTATA DE BAJO RIESGO: QUÉ ESTA PASANDO? ESTAMOS MATANDO AL MENSAJERO? Juan I. Martínez-Salamanca Servicio de Urología. Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda. Madrid. España. Varios acontecimientos recientes, en forma de publicaciones en revistas de gran impacto y presentaciones en el Congreso de la American Urological Association (AUA) así como una comunicación especial muy reciente de un panel de expertos convocados para tal fin del Instituto Nacional de la Salud de los Estados Unidos (NIH) han convulsionado a la comunidad científica internacional relacionada con el diagnóstico y tratamiento del cáncer de próstata (CP) localizado. Desde la introducción masiva del uso del Antígeno Prostático Específico (PSA) en el año 1987 (programas de despistaje poblacional), se produjo un pico de incidencia en las tasas de diagnóstico de CP, pero sobre todo a expensas del aumento en el número de casos de tumores de bajo riesgo, y ahora sabemos 20 años después que tan sólo un 5% de estos pacientes fallecerá por CP (1). La detección de tumores se ha visto aumentada al disminuir los valores de corte de PSA para indicar una biopsia, que ha sido a expensas de tumores Gleason 3+3 (6). Por ejemplo en el año 2002 más del 63% de los tumores que se diagnosticaron fueron Gleason 6. Este aumento en el diagnóstico de tumores de bajo grado histológico fue acompañado de una disminución en los niveles de PSA (<10 ng/ml) (1). A modo de resumen y por detallar la hoja de ruta seguida hasta el momento, estas han sido, por orden cronológico, las diferentes publicaciones implicadas: Marzo/2009: La revista New England Journal of Medicine publica en su número de Marzo los resultados de dos estudios muy esperados sobre el papel del despistaje en CP ( European
210 Randomized Study of Screening for Prostate Cancer; ERSPC (2) y el Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening (3) ). Mayo/2011: Durante la celebración de la Congreso Americano de Urología en Washington DC, fueron presentados los primeros resultados del estudio VA/NCI/AHRQ CSP#407: Prostate Cancer Intervention Versus Observation Trial (PIVOT): Main Results From a Randomized Trial Comparing Radical Prostatectomy to Watchful Waiting in Men with Clinically Localized Prostate Cancer (4) donde se demuestra que la prostatectomía radical (PR) no aumenta la supervivencia en comparación con la espera vigilante en enfermos de bajo riesgo. Octubre/2011: El organismo público norteamericano Agency for Healthcare Research and Quality del U.S. Department of Health and Human Services publican la actualización del Prostate- Specific Antigen-Based Screening for Prostate Cancer: An Evidence Update for the U.S. Preventive Services Task Force (5), estos mismos autores dos meses después publican en la revista Annals of Internal Medicine un trabajo titulado Screening for Prostate Cancer: A Review of the Evidence for the U.S. Preventive Services Task Force (6). Como conclusión más importante, este Task Force por primera vez en su historia, no recomienda el despistaje en menores de 75 años y afirman tras la revisión de cinco estudios, que el despistaje mediante PSA no ha demostrado disminuir la mortalidad por CP. Diciembre/2011: El NIH hace público un borrador de un documento de consenso titulado: CONSENSUS DEVELOPMENT CONFERENCE STATEMENT: National Institutes of Health Stateof-the-Science Conference: Role of Active Surveillance in the Management of Men With Localized Prostate Cancer (1), concluyendo que la comunidad científica internacional tiene una necesidad urgente de considerar la vigilancia activa como la primera opción de tratamiento en pacientes con CP de bajo riesgo (definiendo bajo riesgo como PSA<10 ng/ml y Gleason 6). Dicho esto, pasemos a desgranar cuál es la situación, y qué debemos saber. Despistaje vs. no despistaje: Sobre diagnóstico y sobre tratamiento: Estudios ERSPC, PLCO e Informe del US Preventive Task Force Los despistajes basados en el PSA permiten identificar casos adicionales o extra de CP, pero la mayoría de los ensayos no encontraron beneficios estadísticamente importantes en la mortalidad específica por CP. Los recientes meta-análisis de ensayos aleatorios incluidos en el trabajo del Task Force (5, 6) no han encontrado un efecto positivo del despistaje en la mortalidad por CP. Sin embargo, los dos ensayos más grandes y de mayor calidad (ERSPC y PLCO) han comunicado resultados contradictorios (2,3). El ensayo ERSPC encontró que la realización de una determinación de PSA cada 2 a 7 años se puede relacionar con una reducción relativa del 20% en el riesgo de muerte por CP en una cohorte de hombres entre 55 y 69 años (2), mientras que el ensayo PLCO no encontró ningún efecto (3). Las altas tasas del despistaje previo a la realización del PSA y la contaminación en el grupo control del ensayo PLCO pueden haber reducido su capacidad para detectar beneficios, aunque estos factores no explican la tendencia hacia un mayor riesgo de mortalidad CP-específica en el grupo de cribado. La proporción de hombres que en el ensayo PLCO eligió inicialmente vigilancia activa o espera vigilante en lugar de tratamiento con intención curativa fue menor que en el estudio ERSPC (2) (10% vs. 19%), y el PLCO (3) evaluó un menor intervalo de cribado (anual frente a cada 2 a
211 7 años), lo que sugiere que el cribado y las estrategias de tratamiento más conservadoras podrían ser más eficaces que las más agresivas. La casualidad también podría explicar la aparente discrepancia entre los dos ensayos porque el riesgo estimado se superpone. Un seguimiento mas largo podría ayudar a resolver la discrepancia, dado el largo tiempo de latencia (10 a 15 años) que puede ser necesario para entender completamente el efecto del despistaje basado en el PSA. El despistaje se relaciona con daños potenciales, incluyendo infecciones graves o retención de orina en aproximadamente 1 de cada 200 hombres que se someten a una biopsia de próstata. También es posible que el despistaje implique un sobre diagnóstico, debido a la detección de CP de bajo riesgo que no hubiera causado morbilidad o muerte durante la vida de un hombre, y el sobre tratamiento, que expone a los hombres a daños innecesarios. Más de tres cuartas partes de los hombres con CP localizado (cerca del 90% de los cánceres detectados por despistaje son localizados) se someten a una PR o tratamiento mediante radioterapia sobre la base de los datos del ensayo ERSPC, se estimó que la tasa de sobre diagnóstico con el despistaje era tan alta como del 50%. De esta manera 48 hombres tuvieron que recibir tratamiento para prevenir una sola muerte por CP (2). Resultados Ensayo PIVOT: PR vs. Espera Vigilante Antes de entrar en los detalles de este importante estudio, es importante aclarar y definir los conceptos de Vigilancia Activa (Active Surveillance) y Espera Vigilante u Observación (Watchful Waiting). Ambos términos han evolucionado a lo largo del tiempo y no siempre han sido correctamente aplicados. La vigilancia activa, como forma de tratamiento, que consiste en retrasar un tratamiento con intención curativa hasta que se haga necesario, en función de que aparezcan unas serie de criterios de progresión de la enfermedad. En el caso del CP consiste en monitorizar al paciente mediante la determinación de los valores de PSA y realizar re-biopsias periódicas. Por el contrario, la espera vigilante u observación es otra forma de proceder que renuncia a un tratamiento con intención curativa hasta que aparezcan síntomas que obliguen a ello. De alguna manera, consiste en un seguimiento más laxo. Los resultados del estudio PIVOT fueron comunicados por su investigador principal el Dr. Timothy J. Wilt, afirmando que la PR no redujo de forma significativa la tasa global de muerte por cualquier causa o específicamente por CP comparando con vigilancia activa durante 12 años en hombres con CP clínicamente localizado de bajo riesgo que participaron en el ensayo PIVOT (4). Sin embargo la cirugía parece beneficiar a los pacientes con valores de PSA más altos y a aquellos con enfermedad de alto riesgo. Los resultados principales del ensayo PIVOT, aún pendientes de publicación, ofrecen un enfoque diferente sobre el valor de la PR, de los resultados publicados recientemente por el Grupo de Estudio Escandinavo del CP, Número 4 (SPCG-4) (7), un estudio pre era PSA que mostró un beneficio general significativo de la cirugía, incluso en hombres con tumores considerados de bajo riesgo.
212 El estudio PIVOT (ensayo clínico aleatorizado) se inició en 1994, e incluyó 731 hombres de hospitales de veteranos de todos Estados Unidos para recibir PR o espera vigilante. Los criterios de inclusión fueron: edad 75 años, CP clínicamente localizado y un valor de PSA menor de 50 ng/ml (4). La edad media fue de 67 años, y casi una tercera parte eran afroamericanos. La media y mediana de PSA fueron 10,2 ng/dl y 7,8 ng/dl, respectivamente. Utilizando la clasificación de riesgo de D Amico aproximadamente el 43% tenían tumores de bajo riesgo, 36% de riesgo intermedio, y el 21% de alto riesgo, de manera respectiva (4). Se completó el reclutamiento en 2002 y se realizó seguimiento de los pacientes hasta 2010 (con una mediana de seguimiento de 10 años), determinando las tasas acumuladas de muerte en momentos específicos a través de un análisis por intención de tratar. En un corte transversal a 12 años, 354 de los 731 hombres (48,4%) habían fallecido, con una reducción absoluta en la mortalidad por cualquier causa y cáncer-específica, de aproximadamente 3% en el grupo de PR en comparación con el grupo de observación vigilada. En concreto, la reducción absoluta de la mortalidad por cualquier causa fue del 2,9% (tasa de riesgo relativo (RR) de 0,88), y la reducción absoluta de la mortalidad por CP fue del 2,7% (RR, 0,63), valores que no fueron estadísticamente significativos (4). El efecto de la cirugía en la mortalidad por todas las causas y especialmente en la cáncerespecífica no varió con la edad, la raza, la percepción subjetiva del estado de salud, o la presencia de comorbilidades. También hubo un efecto significativo de la PR en las tasas de mortalidad cuando los hombres fueron clasificados únicamente por su puntuación de Gleason ( 6 vs. 7-10) (4). Se calculó la mortalidad por CP en función del grupo de riesgo, que fue del 3% en el de bajo riesgo y del 13% en el de alto riesgo (4). En los pacientes con enfermedad de bajo riesgo, no se encontró una diferencia absoluta en la mortalidad por CP entre los grupos de tratamiento y en cambio si se observó un beneficio de 1,4% a favor de la espera vigilante. Sin embargo, en hombres con enfermedad de alto riesgo, la diferencia absoluta fue del 8,4%, en favor de la PR. Se valoró el posible sesgo del informe del patólogo, pero el impacto de la cirugía en la mortalidad por CP en el grupo de alto riesgo fue independiente de que fuera informado por un patólogo local o centralizado, no en cambio en el grupo de riesgo intermedio, donde si variaba en función de quien fuera el patólogo que informará la pieza. La cirugía no redujo la mortalidad (ya sea por todas las causas o enfermedad-específica) de los pacientes con niveles de PSA menor o igual a 10, y por el contrario se demostró que la PR reduce tanto la mortalidad global y la cáncer-específica en hombres con PSA 10 ng/ml. Para poder comparar ambos estudios (PIVOT (4) y SPCG-4 (7)) debemos señalar que la mayoría de los pacientes en el ensayo escandinavo fueron diagnosticados mediante tacto rectal (tumores palpables) o síntomas significativos de obstrucción urinaria inferior. Por el contrario los participantes en el ensayo PIVOT (4) son más representativos de los hombres diagnosticados y tratados en los Estados Unidos y en Europa hoy en día, ya que fueron diagnosticados la mayoría, tan sólo por elevación de las cifras de PSA. Este estudio pone de manifiesto los efectos deletéreos del sobretratamiento. Tratando a 3 hombres mediante PR o a 7 con radioterapia en lugar de vigilancia activa daría como resultado
213 un caso adicional de disfunción eréctil, y el tratamiento de aproximadamente 5 hombres con PR en lugar de vigilancia activa se traduciría en un caso adicional de incontinencia urinaria. No se relacionaron la PR y la radioterapia con peores resultados en la mayoría de las medidas relacionadas con la calidad de vida en general en comparación con la vigilancia activa, lo que sugiere que los efectos negativos relacionados con daños específicos pueden ser compensados por los efectos positivos (tal vez relacionados con menos preocupación sobre el CP sin tratar). También se asoció la PR con mortalidad perioperatoria (30 días) (alrededor del 0,5%) y episodios cardiovasculares (0,6% a 3%), y la radiación se relacionó con disfunción intestinal (4). Posición del Panel Expertos sobre el manejo del CP de Bajo Riesgo Un panel independiente convocado por el Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos (NIH), ha aprobado el uso de la vigilancia activa y así, un retraso en la indicación de tratamiento para los hombres con CP localizado de bajo riesgo. El panel definió para esta revisión la enfermedad de bajo riesgo con PSA < 10 ng/ml y una puntuación de Gleason 6. Según esta definición, se estima que más de 100.000 hombres diagnosticados de CP cada año en los Estados Unidos serían candidatos a vigilancia activa en lugar de un tratamiento inmediato (1). El estudio PIVOT ha supuesto la fuente de referencia fundamental para las deliberaciones del panel de expertos, ya que se trata del único ensayo controlado aleatorizado llevado a cabo sólo en hombres identificados a través del despistaje de PSA,que compara la espera vigilante con la PR. Según el documento, sólo el 10% de los hombres que reúnen los requisitos para las estrategias de observación (enfermedad de bajo riesgo) eligen este método. Probablemente, las razones están relacionadas con el propio diagnóstico de cáncer como entidad nosológica general y tiene mucho que ver con la forma y contenido de la comunicación médico-paciente, factores socioculturales no analizados así como las expectativas del paciente (1). Por esta razón, el panel también refrendó la consideración de un cambio de nombre para eliminar el término cáncer que provoca ansiedad, para describir esta enfermedad de bajo riesgo, tal como se hizo con neoplasia intraepitelial cervical para las primeras etapas de las neoplasias de cuello uterino y carcinoma ductal in situ en las lesiones de mama de bajo riesgo (1). El panel recalcó la importancia de la información al paciente y el papel del médico de atención primaria a la hora de decidir pedir un primer PSA al paciente. Los 14 miembros del panel incluían expertos en los campos de la prevención y control del cáncer, urología, anatomía patológica, epidemiología, genética, trasplante, bioética, economía, investigación de servicios sanitarios, sociología, toma de decisiones compartida y comunicación en el campo de la salud (1). Dejan abiertas una serie de interrogantes y campos en los que se deben centrar los esfuerzos en los próximos años, para mejorar y complementar esta estrategia de seguimiento activo, entre ellos destacan los siguientes:
214 - Consenso de quiénes serían los mejores candidatos a observación vigilada - Protocolo óptimo de observación vigilada y posible individualización en función de variables conocidas en el paciente - Mejorar y definir la mejor forma de comunicación con el paciente para abordar el tema de la observación vigilada - Métodos para llevar a cabo el proceso de decisión conjuntamente con el paciente - Criterios de inclusión/exclusión para optar por una estrategia de seguimiento - Resultados a corto y largo plazo de la observación vigilada Conclusiones El despistaje basado en PSA se asocia con la detección de un mayor número de cánceres de próstata, pero a expensas de aumentar el número de casos de bajo riesgo. Al mismo tiempo las estrategias de despistaje poblacional no han demostrado después de 10 años una reducción importante en las cifras de mortalidad específica por CP. Asimismo se han demostrado que la mortalidad asociada al CP de bajo riesgo es extremadamente baja, lo que conlleva indirectamente un elevado sobre tratamiento no exento de importantes efectos secundarios en un gran grupo de enfermos sobre diagnosticados. La evidencia reciente pone de manifiesto que el tratamiento quirúrgico mediante PR no ha demostrado aumentar la supervivencia en enfermos de bajo riesgo, y si exponerlos a un riesgo de padecer importantes efectos secundarios (disfunción sexual e incontinencia urinaria). Las estrategias de vigilancia activa pueden convertirse en breve plazo, en una nueva forma de abordar muchos pacientes de bajo riesgo para retrasar en algunos e incluso evitar en muchos, un sobre tratamiento con potenciales efectos deletéreos. Por tanto, a parte del respetable debate intelectual sobre la pertinencia del despistaje poblacional mediante PSA y sus implicaciones socioeconómicas y éticas, quizás el objetivo de los esfuerzos científicos no debe centrarse en el mensajero sino en el mensaje, qué hacer ante un diagnóstico de un CP de bajo riesgo con la información que disponemos actualmente. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH CONSENSUS DEVELOPMENT CONFERENCE STATE- MENT: Role of Active Surveillance in the Management of Men With Localized Prostate Cancer 2011; Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ et al: Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med 2009; 360: 1320-1328. Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL,3rd et al: Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial. N Engl J Med 2009; 360: 1310-1319. Wilt T: Prostate Cancer Intervention Versus Observation Trial (PIVOT):A Randomized Trial Comparing Radical Prostatectomy Versus Palliative Expectant Management for the Treatment of Clinically Localized Prostate Cancer 2011;. Lin, K., Croswell, J.M., Koening, H., y cols.: Prostate-Specific Antigen-Based Screening for Prostate Cancer: An Evidence Update for the U.S. Preventive Services Task Force 2011;. Chou R, Croswell JM, Dana T et al: Screening for prostate cancer: a review of the evidence for the u.s. Preventive services task force. Ann Intern Med 2011; 155: 762-771. Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M et al: Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364: 1708-1717. Juan I. Martínez-Salamanca