GUÍA DE USO PRÁCTICO DE AZATIOPRINA EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL Autores: Fernando Gomollón Servicio de Aparato Digestivo Hospital Universitario Clínico Lozano Blesa Zaragoza Santiago García Servicio de Aparato Digestivo Hospital Universitario Miguel Servet Zaragoza Preámbulo Uno de los avances con mayor repercusión práctica en el tratamiento de los pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales (EII) en los últimos años, ha sido la generalización del uso clínico de los inmunomoduladores en el tratamiento. Si bien su uso se sugirió ya en la década de los 60, los resultados aparentemente negativos de la azatioprina en el NCCDS 1. Sólo la perseverancia de algunos clínicos, siendo de justicia destacar el trabajo del grupo del Hospital Mount Sinai de Nueva York, llevó a la realización de estudios que demostraron no sólo la eficacia de la azatioprina y/o 6- mercaptopurina en el tratamiento de la EC (EC) y de la colitis ulcerosa (CU), sino también las razones por las que los estudios previos habían fracasado en demostrar una efectividad clínica real de estos fármacos. Básicamente el uso de dosis inadecuadas, y, sobre todo, la dificultad en reconocer que hacía falta un período de latencia antes de aparecer el efecto terapéutico (los ensayos clínicos a medio y largo plazo son de difícil y costosa realización, a pesar de que las enfermedades de las que tratamos son crónicas) dificultaron el demostrar la efectividad real de estos fármacos. En estos momentos existen datos acumulados que apoyan el uso de estos fármacos, bajo el riguroso prisma de la Medicina Basada en la Evidencia (véase bibliografía). No es nuestro objetivo revisarlo, sino proporcionar una guía práctica de manejo al médico responsable de estos pacientes, y ( por qué no?) al paciente que recibe el fármaco. Basaremos nuestras afirmaciones en los datos disponibles salvo en las áreas en las que no disponemos de información basada en hechos, indicándolo específicamente. 1 NCCDS: National Cooperative Crohn s Disease Study. Estudio multicéntrico americano llevado a cabo durante los años 70, para el que se desarrolló el CDAI, cuyos resultados influyeron decisivamente en las guías de tratamiento recomendadas en la EC.
Indicaciones Dos motivos hacen que no se emplee con carácter general en todos los pacientes la azatioprina/6-mercaptopurina en la EII: a) su toxicidad potencial y la necesidad de controles clínicos periódicos y b) el hecho de que en algunos pacientes la remisión de la enfermedad se mantiene de forma espontánea, con cirugía, o con tratamientos ocasionales. Por otra parte, el período de latencia antes de ser activos (entre un mínimo de 4 semanas y un máximo de 52, con una mediana de 17 semanas), hace que la azatioprina se emplee esencialmente en el mantenimiento y no sea un fármaco importante en las reactivaciones. Podemos clasificar las indicaciones en: 1) Indicaciones establecidas: a. Mantenimiento (prevención de la recaída) de la EC corticodependiente. b. Mantenimiento (prevención de la recaída) de la colitis ulcerosa corticodependiente. c. Tratamiento de la EC perianal. d. Mantenimiento de la EC en la que se ha inducido la remisión con ciclosporina (o tacrolimus). e. Mantenimiento de la CU en la que se ha inducido la remisión con ciclosporina (o tacrolimus). 2) Indicaciones no establecidas (aunque probablemente recomendables): a. Tratamiento de la EC corticorresistente en brotes moderados o leves. b. Mantenimiento de pacientes con EC con un brote inicial muy grave y/o asociado a enfermedad perianal. c. Mantenimiento de la EC intervenida quirúrgicamente (prevención de la recurrencia). d. Mantenimiento de los pacientes tratados con Infliximab. e. Mantenimiento en la CU con brote inicial grave, si no se considera indicada la cirugía. Detalles prácticos del tratamiento Aspectos previos al tratamiento: es necesario revisar el calendario vacunal del paciente. En algunos casos solicitar serologías y PPD y a veces remitir a medicina preventiva o médico de familia para su vacunación (valorar neumococo, tétanos y hepatitis B). Anualmente, mientras esté en tratamiento, se recomienda vacunación contra la gripe. En las niñas se seguirán las recomendaciones generales de vacunación con el virus del papiloma humano. Véase protocolo a tal efecto. Dosis inicial: 50 mg, con aumento semanal de 25 o 50 mg hasta alcanzar la dosis de 2 a 3 mg/kg, si no aparece toxicidad clínica ni analítica. Si se utiliza mercaptopurina la dosis debe reducirse, dividiendo la de azatioprina por 2,08, o en otros términos una dosis media de 1,5 mg/kg de 6- mercaptopurina. El empleo de la dosis de 2,5-3 mgr/kgr es importante porque así se alcanza la máxima eficacia del
fármaco (NNT para mantener la remisión en torno a 3). Si se dispone de una determinación previa de TPMT (tiopurina-metil-transferasa), y ésta muestra actividad normal, puede comenzarse con la dosis plena (2 a 3 mg/kg) desde el principio. Si no se dispone de la TPMT, podría utilizarse el fármaco (cambiaría nuestra actitud en un 0,3% de pacientes), pero preferiblemente escalando la dosis. - Determinación de la TPMT. Hay diversas variantes genotípicas que determinan al menos tres subgrupos fenotípicos en cuanto a la actividad TPMT. Un 0,3% de la población tiene una actividad muy baja, y en ellos el riesgo de toxicidad hematológica de la azatioprina es tan alto, que su uso debe evitarse. Estos pacientes tienen una actividad <5. Un 11% aproximadamente tienen una actividad baja (>5 y <15), y en ellos probablemente se deban utilizar dosis menores. El resto de los pacientes muestran una actividad normal, y la dosis puede ser la intermedia. La expresión fenotípica de la TPMT, e incluso su análisis genotípico sólo identifican una fracción de los pacientes en riesgo, por lo que su normalidad no evita el que se realicen controles hematológicos. La variabilidad interindividual es muy grande, por lo que la guía fundamental debe seguir siendo el control analítico individualizado. Si se dispone de la técnica, la TPMT debería ser determinada siempre, no obstante, antes de iniciar un tratamiento. Si el paciente ha recibido recientemente (<90 días) una transfusión de sangre, la actividad medida de la TPMT puede reflejar la de los hematíes del donante, y por tanto se debería realizar un análisis genotípico, o, en su defecto, ser muy cauto con las dosificaciones. Forma de administración: habitualmente se recomienda administrarla en una única dosis diaria, habitualmente tras la comida principal, lo que mejora el cumplimiento. Sólo en casos aislados tendría sentido fraccionar la dosis, puesto que no mejora la efectividad y aumenta el riesgo de incumplimiento. Controles analíticos: se debe hacer un análisis al menos los días 7, 14, 28 y 56. En estos análisis hay que incluir transaminasas, hemoglobina, plaquetas, y leucocitos y otros datos en dependencia de las particularidades clínicas de cada caso. Posteriormente hay que realizar un análisis al menos en los meses 4º y 6º, y posteriormente cada 2 meses hasta el año, y posteriormente cada 2 o 3 meses mientras dure el tratamiento. - Un momento especialmente clave en el control analítico es cuando se retiran los corticoides. Estos
fármacos inducen leucocitosis, como es sabido, y pueden estar enmascarando una leucopenia producida por la azatioprina. Por ello, resulta prudente no esperar más de 1 mes para controlar analíticamente al paciente al suspender los corticoides. - La frecuencia de controles analíticos que proponemos es la mínima. En muchos centros se lleva a cabo un análisis cada mes durante el primer año, y posteriormente uno cada dos meses, pero no faltan autores que recomiendan un hemograma mensual durante todo el tratamiento. Muy probablemente ello no es necesario. La mayoría de los efectos tóxicos graves se producen en los primeros meses de tratamiento. Si el paciente permanece 6 meses estable, no hay razón para no posponer los análisis a cada 2 meses. Tras un año de estabilidad un control cada 3 meses parece razonable. Hay incluso dudas de que fuera seguro aumentar los controles un poco más pero lo recomendable de momento es un máximo de cada 3 meses. - No tiene sentido llevar a cabo lipasa y/o amilasa sistemáticamente. Sólo hay que realizarlas si el paciente presenta clínica sugestiva de pancreatitis. Toxicidad en las primeras cuatro semanas: - Dispepsia: a veces el paciente presenta molestias epigástricas que pueden incluir dolor, náuseas, o vómitos o una combinación de síntomas. La mayoría de las veces es perfectamente tolerable, y pueden utilizarse empíricamente reducciones de la dosis, o (aunque no hay evidencia científica) IBPs. En la experiencia de los autores la mayoría de los pacientes toleran el fármaco con estas sencillas medidas. Este tipo de molestias motivan con demasiada frecuencia abandonos del medicamento, que no están justificados, especialmente si el clínico tiene escasa experiencia en el manejo de estos fármacos. En caso de no tolerar uno de los dos medicamentos a pesar de estas medidas, sería razonable probar con el otro. Hay quien sugiere el fraccionamiento de la dosis como útima alternativa, o su adminsitración en la cena. - Pancreatitis. Usualmente el paciente acudirá con dolor abdominal y/o vómitos. Si se confirma una pancreatitis por la analítica y/o las exploraciones morfológicas, debe ser tratada de la forma habitual. La mayoría son leves y autolimitadas, pero se puede producir un cuadro muy grave. Esta complicación, que se presenta en un 2 a 3% de los pacientes, contraindica de forma absoluta el uso posterior de azatioprina o de 6 mercaptopurina.
- Fiebre no explicada y erupciones cutáneas. Especialmente entre las semanas 2 y 4 pueden presentarse este tipo de cuadros, de naturaleza mal comprendida, atribuidos a mecanismos alérgicos. Si son persistentes y no se encuentra otra explicación clínica, pueden motivar la retirada del fármaco. En este caso no es prudente volver a instaurar azatioprina. Cambiar a mercaptopurina reproducicrá probablemente los síntomas, aunque hay algunos casos descritos de cambio de fármaco sin clara reaparición del efecto adverso. - Existen otras posibles toxicidades mucho más infrecuentes, que rara vez se presentan y justifican la retirada del fármaco. Toxicidad a medio y largo plazo: los análisis se realizan para detectar leucopenia, trombopenia, y/o anemia, o hepatoxicidad, consecuencia del uso del fármaco. Reflejamos la recomendaciones en la tabla 1. - Toxicidad hematológica: si los leucocitos totales están por encima de 4.000 (y los neutrófilos > 1500) y las plaquetas por encima de 150.000 no hay que hacer cambios. Si los leucocitos están entre 3.000 y 4.000 (ó los neutrófilos entre 1000 y 1500), y/o las plaquetas entre 100.000 y 150.000; parece prudente adelantar el nuevo control analítico. Si los leucocitos totales están por debajo de 3000 (o los neutrófilos < 1500), o las plaquetas por debajo de 100000 se puede considerar una reducción de la dosis, al 50%. Si los neutrófilos están por debajo de 1000 se debe suspender el tratamiento al menos provisionalmente. En todas estas circunstancias hay que reevaluar la indicación del fármaco, y al reintroducirlo ser prudentes en la dosificación y en un mayor control analítico, aunque podría intentetarse alcanzar dosis plenas nuevamente. Estas alteraciones pueden ser difíciles de cuantificar y/o valorar cuando se está saliendo de un brote agudo y el paciente está recibiendo esteroides. La propia actividad de la enfermedad puede modificar los análisis, y los corticoides aumentan la cifra de leucocitos. Al retirarlos hay que ser especialmente cuidadosos con el contaje de leucocitos. Si el cuadro ha sido una aplasia medular grave, atribuible en principio a la tiopurina, lo prudente es no reintroducir el agente. - Hepatotoxicidad; aunque esta definición no está clara, hay esencialmente dos situaciones diferentes: hipertransaminasemia y colostasis. La elevación de transaminasas es más común y las recomedaciones varían según el grado de hipertransaminasemia. Si es
una alteración leve-moderada ( pero < x 2-3 V. N., SIN ictericia), adelantar la determinación de control y completarla realizando serologías, además de tener presentes otras causas de elevación de transaminasas. En la mayoría de las ocasiones las alteraciones desaparecen espontáneamente y no es motivo suficiente para suprimir el fármaco. Cuando persisten o aumentan hay que disminuir la dosis, y en ocasiones retirar el fármaco. Si la elevación es más marcada (sin colostasis), si se recomienda descender la dosis un 50% hasta la normalización. En ambas situaciones, tras la normalización de las analíticas se debería intentar subir nuevamente la dosis. Sin embargo, se puede producir un cuadro colostático, no muy habitual pero de potencial gravedad. Así, cuando hay colostasis significativa (elevación GGT, FA > x 2 V. N, o ictericia), sin otra explicación plausible, el riesgo de una toxicidad grave aconseja retirar la azatioprina. No es posible intentar el tratamiento con mercaptopurina. Es muy infrecuente la aparición de otro tipo de toxicidad, la hiperplasia nodular regenerativa, que cursa con hipertensión portal. Leucocitos Actuación práctica: modificación de la dosis de azatioprina/suprimir No modificar No disminuir, pero control en 1 mes Disminuir dosis (50%) Suprimir 4000 mm3 3000-4000 mm3 < 3000 mm3 < 1000 neutrófilos mm3 Plaquetas (mm3) 150.000 mm3 100.000-150.000 < 100.000 Mínima GPT elevación GGT, FA, Bilirrubina Mínima elevación o con otra causa pero < x 2-3 V. N. (solicitar serología virus) > x 3 V. N. (consultar con nosotros) Persistente o elevación muy marcada < x 2 V.N. GGT, FA > x 2 V. N. o Bilirrubina anormal Ecografía y remitir a nuestra consulta - Infecciones: incrementa el riesgo de infecciones víricas. En caso de una infección vírica (por ejemplo un Herpes Zoster) lo que tendremos que hacer es comprobar analíticamente ausencia de leucopenia y retirar el fármaco durante 4 semanas.
- Neoplasias: si son más frecuentes los tumores de piel no melanoma. Por ello se recomienda extremar las medidas habituales de protección solar. No está claro si el riesgo de carcinoma de cervix y de linfoma intestinal están incrementados (ver más adelante). En caso de pacientes con historia previa de linfoma debemos sopesar mucho el inicio del fármaco frente a sus alternativas, y siempre con la enfermedad hematológica bajo control. En caso de mujeres con historia previa de CIN es esencial comentar el caso previamente con ginecología, como también lo es en otros casos de tumores. Dosis a largo plazo: monitorizamos la respuesta clínica y la ausencia de toxicidad. La dosis necesaria es tan variable en cada caso (hay pacientes que pueden ser controlados con 50 mg/48 horas aunque son excepcionales, y otros que llegan a requerir hasta 400 mg/día) que si no se alcanza la respuesta clínica esperada, la dosis puede aumentarse paulatinamente si no aparece toxicidad hematológica, aunque parece recomendable considerar cuidadosamente el caso antes de aumentar la dosis por encima de 3 mg/kg de peso. - Se ha propuesto estimar el cambio del VCM como índice de la actividad de la azatioprina. Si bien, estudiando a los pacientes como grupo sí que se aprecia una relación estadísticamente significativa entre el aumento del VCM y la eficacia, individualmente no se puede considerar un valor que permita definir la dosis adecuada en un paciente. Por tanto clínicamente es una determinación dudosamente relevante. - Se ha propuesto el estudio de los metabolitos de la azatioprina en los hematíes, más concretamente de la 6-TG (6-Tioguanina) y de la 6-MMP. Si bien algunos estudios sugieren que la respuesta se correlaciona con determinados niveles de 6-TG, la variabilidad interindividual es muy grande, y la determinación de estos metabolitos no es accesible todavía en la mayoría de los centros, por lo que fuera de protocolos de investigación no es una determinación relevante clínicamente. - Al mejorar los pacientes, es frecuente que aumente su peso, que suele haber disminuido significativamente durante los períodos de actividad de la enfermedad. Este punto debe ser tenido en cuenta en los ajustes de la dosis, puesto que pueden producirse fracasos terapéuticos por estar recibiendo el paciente dosis subóptimas del fármaco.
Hasta cuándo?: Una vez que se ha establecido la indicación, no se debe suspender la azatioprina. Como dice David Sachar una píldora en el bote no hace ningún efecto. Cuando se suspende los pacientes recaen de forma casi uniforme y el perfil de riesgo a largo plazo es más que aceptable Interacciones farmacológicas. La única relevante es con alopurinol, lo que obliga a reducir la dosis de azatioprina y extremar los controles. Embarazo: No se debe recomendar suspender el fármaco si la indicación ha sido correcta. Este punto debe ser explicado y consensuado con la futura madre. Aunque se considera un fármaco de riesgo en el embarazo por parte de las autoridades sanitarias, no hay ninguna evidencia en humanos de que la azatioprina sea teratógena o cause problemas en el embarazo. Sí que hay numerosas evidencias de que la actividad de la enfermedad perjudica al desarrollo del embrión/feto, y aumenta el número de abortos. En el caso del varón, tampoco debe retirarse el tratamiento previo a la concepción, salvo que clara dificultad para conseguir la fecundación. Lactancia: la azatioprina pasa a la leche materna, aunque en escas cantidad, pero no ha demostrado problemas para el feto por lo que no se restringe la lactancia materna.