Tema III Cómo tratar el tabaquismo Josep Mª Ramon

Tema III Cómo tratar el tabaquismo Josep Mª Ramon 3.1. INTRODUCCIÓN AL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL TABAQUISMO Sin ningún tipo de duda la forma más efectiva de evitar las enfermedades relacionadas con el consumo de tabaco serían todas aquellas estrategias dirigidas a prevenir el inicio del consumo de tabaco. Ahora bien, tampoco existe ninguna duda, que el abandono del consumo por parte de los fumadores es la mejor opción para reducir los riesgos asociados con el consumo. Son diversos los estudios que señalan que entre un 60 y un 70 % de los fumadores desean dejar de fumar pero solo un 3% de los mismos lo consigue sin ayuda en un determinado intento. Estas evidencias, han supuesto a los profesionales de la salud una mayor presión para tratar más y mejor a los pacientes fumadores y como consecuencia, un mayor número de profesionales se han visto en la necesidad de manejar de forma adecuada el tratamiento del tabaquismo. El fumador es un ADICTO a la nicotina y en la aproximación al tratamiento del tabaquismo lo debemos contemplar como tal junto con los componentes sociales y psicológicos del consumo. Se debe contemplar el consumo de tabaco como un factor de riesgo de enfermedad susceptible de intervención al igual que hacemos en el caso de la obesidad, la dislipemia o el sedentarismo aconsejando y tratando de forma adecuada a estos pacientes. Han sido múltiples las clasificaciones de las intervenciones a realizar en el paciente fumador y las podemos agrupar en tres grandes categorías (figura 1): según el formato de la intervención, según su intensidad y, finalmente, según el profesional que las aplica. Figura 1. Intervenciones frente al tabaquismo 1

En contra de la creencia generalizada, las intervenciones frente al tabaquismo no representan un gran consumo de tiempo por parte del profesional y las actuales recomendaciones aconsejan implementar de forma sistemática las llamadas intervenciones breves menos de cinco minutos por paciente- en nuestra práctica clínica diaria. Los elementos clave de esta intervención son tres : PREGUNTAR siempre por el consumo de tabaco a nuestros pacientes y registrarlo en la historia clínica, ACONSEJAR el abandono del consumo y, AYUDAR tratar- a los pacientes que quieran dejar de fumar. Cuando abordamos el consumo de tabaco deberíamos tener presentes los siguientes puntos clave : 1. La motivación por parte del fumador de dejar el consumo es importante, pero no única. Muchos fumadores piensan que pueden dejar el consumo por si solos pero la gran mayoría fracasará. Muchos de ellos necesitarán consejo y ayuda en este proceso. 2. Debemos contemplar el tabaquismo como una enfermedad crónica con sus agudizaciones y remisiones. La medición sistemática del consumo nos puede ayudar a identificar aquellos fumadores más dependientes o con una menor motivación que nos permita individualizar sus necesidades durante el intento. 3. El tratamiento farmacológico nos permite controlar el componente adictivo de la nicotina y mejorar las tasas de éxito. 3.2. CLASIFICACIÓN DE LOS TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS Clásicamente los tratamientos farmacológicos usados en el manejo del tabaquismo se han clasificado en fármacos de primera línea y segunda línea. Los tratamientos de primera línea han sido aprobados específicamente para su utilización en el tratamiento del tabaquismo y presentan una efectividad y seguridad probada. Entre los primeros, que constituyen los fármacos de elección, tendríamos: a) Tratamiento sustitutivo con nicotina : - Parches transdérmicos de nicotina - Chicles de nicotina - Comprimidos de nicotina para chupar - Comprimidos sublinguales - Spray nasal de nicotina - Inhalador de nicotina Actualmente en nuestro país tan sólo están comercializados los tres primeros. b) Tratamientos no nicotínicos : - Vareniclina - Bupropion Los tratamientos de segunda línea deberían usarse de forma excepcional y siempre y cuando no se pueda indicar alguno de los anteriores. Entre ellos, los más usados son la nortriptilina y la clonidina. 2

ALGORITMO EN LA SELECCIÓN DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Existe un amplio consenso sobre la utilización de los fármacos de primera línea junto con las intervenciones conductuales como la mejor aproximación al tratamiento del tabaquismo. Sin embargo, es poca la información de la que disponemos sobre cuándo debemos utilizar uno u otro tratamiento o en qué tipo de fumador funciona mejor un determinado fármaco en la relación al resto. Una propuesta en la elección del tratamiento farmacológico viene expresada en el algoritmo de la figura 2. Figura 2. Algoritmo en la elección de un tratamiento farmacológico para el tabaquismo. La principal prioridad al escoger un tratamiento farmacológico debe basarse en la evidencia existente sobre su eficacia y seguridad. En segundo lugar, la experiencia y expectativas del paciente en anteriores intentos deberían marcar nuestra elección. Si en un anterior intento el fumador utilizó un tratamiento que le permitió estar abstinente durante un determinado periodo de tiempo, no tenemos porque indicarle un tratamiento distinto por el contrario, si el fumador no lo consiguió parece razonable la indicación de un tratamiento distinto al utilizado anteriormente. En relación a la utilización de tratamiento combinado, su indicación en determinados tipos de fumadores nos incrementará las posibilidades de éxito y su uso se basaría fundamentalmente en cinco punto claves que viene expresados en la figura. En primer lugar, en aquellos en que la monoterapia a dosis adecuadas no ha conseguido la abstinencia. También, la deberíamos usar en los pacientes que presentan deseos de fumar intensos y/o síntomas de abstinencia nicotínica usando monoterapia a dosis adecuadas. Finalmente, la deberíamos usar en aquellos fumadores con niveles de dependencia elevados y con múltiples intentos previos fallidos. 3

Según todas las evidencias de las que disponemos hasta la fecha, la combinación de soporte conductual breve y tratamiento farmacológico ha sido la que ha mostrado una mayor efectividad en el tratamiento del tabaquismo. En los próximos apartados veremos los fármacos de primera línea utilizados en el tratamiento del tabaquismo. 3.4. TRATAMIENTO SUSTITUTIVO CON NICOTINA INTRODUCCIÓN A finales de los años sesenta en Suecia era habitual la utlización del tabaco sin humo (snus) y las primeras investigaciones en este campo vieron que el snus actuaba como sustituto de nicotina llevando primero al desarrollo y posteriormente a la comercialización en 1978 del primer producto utlizado en el tratamiento del tabaquismo como fué el chicle de nicotina. Hasta este momento el tratamiento del tabaquismo se sustentaba básicamente en técnicas psicológicas aversivas y de modifcación de conducta suponiendo la extensión de los tratamientos sustitutivos con nicotina (TSN) el primer gran avance en el tratamiento del tabaquismo. El tratamiento sustitutivo con nicotina se basa en la administración de nicotina por una via distinta y segura al uso del cigarrillo en cantidad suficiente para controlar o evitar la clínica asociada al síndrome de abstinencia nicotinico. Son tres los mecanismos mediante los cuales actuaría el TSN. En primer lugar, su uso reduciría el síndorme de abstinencia nicotinico. En segundo lugar, la TSN reduciría los efectos reforzadores de los cigarrillos y en tercer lugar, tendría algunos efectos que inciden sobre posibles recaidas como la ganacia de peso o los cambios de estados de ánimo.produce un efecto disociativo al separar la administración de nicotina del uso del tabaco. Actualmente, con la mejora del conocimiento de las bases neurobiológicas de la adicción a la nicotina, se ha establecido que el principal mecanismo de acción de la TSN seria mediante la estimulación de los receptores nicotínicos del area ventral cerebral con la secreción secundaria de dopamina en el núcleo acumbens que conlleva dicha estimulación. De todas formas, es preciso reiterar que no todos los efectos reforzadores del tabaco son atribuibles a la nicotina y con el tiempo la presencia de diversos estímulos asociados al consumo de tabaco actuan como reforzadores de esta conducta. En un estudio clásico que reforzaría esta afirmación se administró nicotina endovenosa, cigarrillos estándard y cigarrillos sin nicotina a un grupo de fumadores. Curiosamente los cigarrillos sin nicotina produjeron una significativamente mayor reducción de las conductas asociadas con el consumo que la nicotina endovenosa. Un fumador de 20 cig/día con un promedio de 10 caladas por cigarrillo recibe unos 200 estímulos diarios con una gran capacidad de refuerzo de dicha conducta. 4

PRODUCTOS Actualmente disponemos de 6 productos en el mercado basados en el TSN de los cuales, solo tres estan disponibles en nuestro país. Los diferenciamos entre sistemas de liberación aguda y de liberación lenta. Entre los sistemas de liberación lenta tenemos los parches transdérmicos de nicotina y entre los agudos, los chicles y los comprimidos para chupar. No comercializados en España tenemos el spray nasal, el inhalador y, de momento, los comprimidos sublinguales. En los próximos apartados vamos a describir las dosis, formas de uso, eficacia y efectos secundarios de los productos comercializados en nuestro país. PARCHES TRANSDÉRMICOS DE NICOTINA (PTN) Los parches de nicotina están constituidos por una capa que se adhiere a la piel junto con una membrana que va a permitir la difusión de la nicotina depositada en la matriz del parche a través de la misma, obteniendo el fumador las cantidades de nicotina según el tamaño y tipo de parche. Actualmente disponemos en el mercado de dos formas de liberación: de 16 y de 24 horas. En el primer caso la nicotina se libera a lo largo de 16 horas y en el segundo de 24 horas. En ambos casos, la cantidad de nicotina administrada es de 0,9 mg/hora y la biodisponibilidad de la nicotina absorbida es del 100%. En la siguiente tabla se muestran los distintos tamaños, los contenidos totales de nicotina y la nicotina absorbida por la piel. Liberación Tamaño cm 2 Contenido total Absorción 24 horas 30 52,5 mg 21 mg 20 35,0 mg 14 mg 10 17,5 mg 7 mg 16 horas 30 24,9 mg 15 mg 20 16,6 mg 10 mg 10 8,3 mg 5 mg La utilización de los parches de nicotina puede doblar las tasas de éxito al año en comparación con un grupo placebo y variarán de un 9 % -utilizado como OTC - hasta el 30 % cuando lo utilizamos de forma conjunta a una intervención conductual. A pesar que los fumadores más dependientes tendrán unas menores tasas de éxito, el uso de PTN se ha mostrado eficaz tanto en los fumadores con una baja-media dependencia a la nicotina como aquellos con una mayor dependencia siempre y cuando sean usados a las dosis correctas para cada fumador. Los PTN, a diferencia de los sistemas de liberación aguda que veremos luego, no serán útiles en el control de episodios puntuales de craving o como sustitutos de la oralidad al cigarrillo y en estos casos, estaría indicado combinar el tratamiento de las dos formas de TSN. El cálculo de las dosis debe basarse en el consumo por parte del fumador con el fin de conseguir los objetivos de la TSN: controlar los síntomas asociados a la abstinencia 5

nicotínica. Una forma fácil de proceder a este cálculo sería administrar 1 mg de nicotina por cigarrillo. La elección de parches de 16 o 24 horas deberá basarse en las preferencias del paciente y en la existencia previa de alteraciones del sueño. En cuanto a su eficacia, no se han observado diferencias utilizando uno u otro tipo de liberación. Los PTN de 24 horas parecen estar más asociados a alteraciones del sueño - insomnio y sueños vividos- que los parches de 16 horas aunque estos trastornos mejoran a lo largo de su utilización. En el caso de los parches de 16 horas, por el contrario, pueden ser más frecuentes los deseos de fumar matutinos. La pauta y duración del tratamiento con PTN para un fumador de 20-30 cigarrillos, en ambas formas de liberación, podría ser la siguiente: Parche de 15 mg/21 mg durante 4 semanas Parche de 10mg/14 mg durante dos semanas Parche de 5mg/7 mg durante dos semanas En el caso de fumadores de mas de 30 cigarrillos y en el caso de utilizar PTN como monoterapia- deberíamos ajustar las dosis, variando los primeros quince días respecto la pauta anterior, administrando doble parche los primeros quince días y reduciendo posteriormente de forma progresiva las cantidades administradas hasta completar un ciclo de 8-12 semanas. Para finalizar, es importante instruir al paciente sobre la forma de aplicación: Zonas libres de vello No aplicar en zonas de flexión, roce o lesiones cutáneas Seleccionar varias zonas y rotar entre ellas cada día No existen diferencias de absorción según el lugar de aplicación CHICLES DE NICOTINA Se trata de un sistema agudo de liberación de nicotina formado por un complejo resinoso de nicotina y polacrilex tamponado con bicarbonato sódico. Su biodisponibilidad es del 50 % siendo el resto de la nicotina deglutida aunque puede variar en relación con la forma de masticación.actualmente en el mercado disponemos de dos presentaciones distintas : 2mg y 4 mg por pieza. La concertación máxima la conseguimos aproximadamente a los 30 minutos de su uso. La mayoría de metanálisis realizados han demostrado que el chicle de nicotina es más eficaz que el placebo para dejar de fumar. Algunos fumadores prefieren la nicotina oral porqué les permite controlar la dosis auto-administrada y su uso en los momentos de craving o como sustituto oral del cigarrillo. Algunos autores han sugerido que la nicotina oral seria únicamente efectiva en aquellos fumadores que experimentan cravings frecuentes e intensos. Por otra parte, ha sido el único fármaco de primera línea que ha mostrado cierta efectividad en el control de la ganancia de peso tras la cesación del consumo de cigarrillos fundamentalmente usando 4 mg- pero, únicamente durante su período de administración. 6

De la misma forma en que hemos comentado para los PTN, su dosificación como monoterapia debe basarse en la cantidad consumida. Una forma práctica de su uso como monoterapia seria el que se presenta en la siguiente tabla. 1ª -2ª SEMANA 3ª -4ª SEMANA 5ª -6ª SEMANA 7ª -8ª SEMANA A DEMANDA 1 CHICLE CADA 2 HORAS En los intervalos: Siempre que haya deseos muy fuertes de fumar 1 CHICLE CADA 4 HORAS En los intervalos: Siempre que haya deseos muy fuertes de fumar Utilízalos solo si hay deseos muy fuertes de fumar No usar más de 15 chicles por día Posiblemente los fumadores más dependientes se beneficiarían más de la presentación de 4 mg que de los de 2 mg. Es importante informar y adiestrar al fumador sobre su correcto uso para mejorar su efectividad tal y como se presenta en el siguiente esquema. COMPRIMIDOS DE NICOTINA Es una alternativa al chicle de nicotina y son comprimidos con una presentación de 1 y 2 mg de nicotina con una biodisponibilidad similar a la del chicle del 50 % de las dosis por pieza. Su dosificación es idéntica a la presentada en el apartado anterior para los chicles. 7

EFECTOS SECUNDARIOS Y CONTRAINDICACIONES DEL TSN Los efectos secundarios y contraindicaciones de los distintos productos sustitutivos de la nicotina se presentan en la siguiente tabla: Chicle y comprimidos Parches Efectos Secundarios Molestias dentales Eritema Epigastralgia Prurito Hipo Insomnio Contraindicaciones Nauseas Irritación orofaringea Flatulencia Patologia articulación temporo-mandibular Problemas dentición (Chicle) Sueños vividos Cefalea Mareos Psoriasis grave Angor inestable IAM < 30 dias Arritmia Precauciones En embarazo y lactancia no existe contraindicación absoluta pero se recomienda su uso por profesional especializado. 3.4. BUPROPION El bupropion, un antidepresivo monocíclico, fue el primer fármaco no nicotínico aprobado para el tratamiento del tabaquismo. Se comercializó en EE.UU. en el año 1997 para ese uso (anteriormente se utilizaba como antidepresivo), y fue aprobado por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios en el año 2000. MECANISMO DE ACCIÓN A pesar de que son conocidas las diversas acciones que realiza el bupropion a nivel de neurotransmisores en el sistema nervioso central, no se conoce con exactitud el mecanismo de acción de este antidepresivo en la cesación tabáquica. Presenta acciones en las vías dopaminérgicas y noradrenérgicas, inhibiendo selectivamente la recaptación de dopamina y adrenalina, aumentando los niveles de dichas sustancias en las sinapsis neuronales de los núcleos accumbens y coeruleus. Estudios de laboratorio presentan que el bupropion puede ser un inhibidor no competitivo de los receptores acetilcolinérgicos nicotínicos. Teniendo en cuenta que la nicotina actúa a nivel cerebral sobre las vías dopaminérgica, del sistema noradrenérgico, glutamanérgico y endocannabinoide, no es de extrañar la acción del bupropion aliviando los efectos del síndrome de abstinencia nicotínica y su efectividad en el tratamiento de la dependencia al tabaco. 8

Farmacocinética El hidrocloruro de bupropion se comercializó en Estados Unidos en 1989 como antidepresivo para el tratamiento de episodios de depresión mayor. Posteriormente se desarrolló la formulación de liberación retardada (bupropion SR), que es bioequivalente con la anterior formulación de liberación inmediata, permitiendo así mejorar algunos aspectos como aumentar el tiempo de máxima concentración plasmática, lo que permitió disminuir la frecuencia de administración a dos veces al día en lugar de tres, con una dosis total diaria efectiva de 300 mg/día. La forma de liberación retardada además permitió disminuir en un 15% el pico de concentración del fármaco, relacionado en la forma de liberación inmediata con la aparición de efectos secundarios graves. La fórmula de liberación retardada mejoraba por tanto la tolerancia y el cumplimiento del fármaco, y es la que se utiliza para el tratamiento del tabaquismo.más del 80% del fármaco es absorbido, aunque se desconoce la biodisponibilidad absoluta. La metabolización del bupropion es extensa a nivel hepático, sobre todo a cargo del citocromo P450, lo que repercutirá en la aparición de interacciones con otros fármacos, que ya trataremos en el apartado correspondiente. La eliminación del bupropion es estable y lineal a las dosis aconsejadas (150 mg dos veces al día separadas al menos 8 horas), con una vida media de eliminación estimada de 21 horas. Es necesario remarcar que la farmacocinética del bupropion no se ve afectada por fumar cigarrillos. La vida media del bupropion fue significativamente mayor en aquellos pacientes con enfermedad hepática alcohólica, y se puede ver afectada en aquellos pacientes con una reducción de la función renal. No se ha demostrado que haya un efecto importante de la edad ni del sexo sobre el metabolismo del bupropion. EFICACIA La eficacia del bupropion como tratamiento en la cesación tabáquica ha sido probada tanto en ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo, como en la práctica clínica habitual, estando actualmente incluido junto con la terapia sustitutiva con nicotina y la vareniclina como fármaco de primera línea para el tratamiento de la dependencia a la nicotina. El primer ensayo clínico aleatorizado doble ciego y controlado por placebo fue publicado por Hurt et al. en 1997. Los participantes fueron fumadores motivados para dejar de fumar y con una fuerte dependencia a la nicotina. Se asignaron aleatoriamente a tres grupos de tratamiento con diferentes dosis de bupropion SR (desde 50 mg cada 12 horas hasta 150 mg cada 12 horas) mas un cuarto grupo con placebo, continuando el tratamiento en todos los casos durante 7 semanas. Los grupos con dosis más elevada de bupropion fueron los que consiguieron tasas de abstinencia más altas al final del tratamiento, siendo todas ellas significativamente superiores a las del placebo. Después de un año de seguimiento, los grupos que habían recibido dosis de 150 o 300 mg al día son los que mantenían diferencias estadísticamente significativas en las tasas de abstinencia con respecto al placebo. Este estudio también sirvió para comprobar que la ganancia de peso era significativamente mayor en el grupo del placebo que en los grupos que recibieron bupropion. Posteriormente esta eficacia se ha confirmado mediante diferentes estudios realizados durante la práctica clínica habitual. Un metaanálisis que incluyó a más de 10.000 pacientes en 31 ensayos clínicos demostró una Odds Ratio de 1.94 (intervalo de confianza del 95% entre 1.72 y 2.19) del tratamiento con bupropion con respecto al placebo al cabo de un año, lo que significa el doble de 9

probabilidad de éxito con el bupropion como único tratamiento comparado con el placebo. En este metaanálisis se calcularon tasas de abstinencia al año de tratamiento con bupropion del 19%, mientras que los pacientes tratados con placebo obtuvieron tasas del 10%. Cuando se analizan los estudios que comparan la eficacia del bupropion con la de la terapia sustitutiva con nicotina se observa una heterogeneidad importante, ya que la mayoría de ellos reclutan fumadores de difícil tratamiento, como pacientes esquizofrénicos. Se observa un beneficio significativo del bupropion con respecto al parche de nicotina, pero podría deberse en parte al poco beneficio encontrado en el parche como terapia única, si lo comparamos con estudios anteriores. Los estudios realizados en población general demuestran un beneficio del bupropion más limitado. El bupropion ha demostrado ser un fármaco seguro y eficaz en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica o patología cardiovascular. En pacientes con enfermedades psiquiátricas como la esquizofrenia, los estudios realizados demuestran una reducción del consumo durante el periodo de tratamiento, o incluso mejores tasas de abstinencia puntual que el placebo, pero estas diferencias no se mantuvieron al finalizar el tratamiento. Un caso especial a considerar dentro de la patología psiquiátrica son los pacientes con depresión, debido a la acción del bupropion en este campo. Estudios han demostrado la eficacia del bupropion para la cesación tabáquica en este grupo de pacientes. Por otra parte, no se evidenció la disminución de sintomatología depresiva en pacientes con antecedentes que fueron tratados con bupropion durante su deshabituación tabáquica, ni que dicha sintomatología prediga o no el éxito en la abstinencia. SEGURIDAD Efectos secundarios La formulación de liberación retardada del bupropion (bupropion SR) a las dosis recomendadas para el tratamiento del tabaquismo y siempre dentro de las recomendaciones especificadas en su ficha técnica, se considera seguro cuando es utilizado de forma adecuada. La tasa de abandono del tratamiento debido a efectos secundarios se establece entre un 7 y un 12%. Los efectos adversos neurológicos como el insomnio, digestivos en forma de náuseas o dermatológicos como prurito o urticaria son los más frecuentes. El insomnio se presenta aproximadamente en el 40% de los pacientes. Otros efectos adversos referidos con relativa frecuencia son cefalea, inestabilidad, sequedad de boca, sabor metálico y náuseas. La mayoría de estas reacciones adversas son dependientes de la dosis, y pueden ser minimizadas mediante una reducción de la misma. Menos de un 3% de los pacientes tratados reportan reacciones de hipersensibilidad tales como erupciones cutáneas, prurito o urticaria. El efecto secundario grave más relevante son las crisis comiciales que se presentan en 1 de cada 1000 pacientes. Son claramente dependientes de las dosis séricas alcanzadas, y por tanto de las dosis utilizadas. Por este motivo es fundamental que las dosis administradas se ciñan a lo aconsejado en la ficha técnica: 300 mg diarios repartidos en dos tomas, separadas al menos 8 horas, e iniciando el tratamiento de manera escalonada. Existen diversas características del paciente que pueden actuar como factores de riesgo de padecer convulsiones y que han de considerarse antes de prescribir el fármaco: 10

- Presencia de patologías que favorezcan la aparición de convulsiones. En estos casos se ha de contraindicar el tratamiento con bupropion. - Administración concomitante de fármacos que puedan disminuir el umbral convulsivo. Entre ellos hemos de considerar antipsicóticos, antidepresivos, antimaláricos, teofilina, tramadol, quinolonas, corticoides o antihistamínicos. - Pacientes diabéticos en los que una posible hipoglicemia predisponga a presentar una crisis convulsiva. - El consumo de sustancias de abuso o anorexígenos también puede predisponer a la aparición de crisis convulsivas, por lo que también ha de tenerse en cuenta a la hora de prescribir bupropion. La metabolización del bupropion se realiza a nivel hepático, jugando un papel importante los isoenzimas CYP2B6 y CYP2D6. Por tanto, los fármacos que se metabolicen utilizando estos mismos isoenzimas podrían presentar interacciones farmacológicas con el bupropion. Se pueden observar aumento de las concentraciones, y por tanto mayor toxicidad potencial de antidepresivos como la desipramina, imipramina, clomipramina, nortriptilina, amitriptilina, fluoxetina, paroxetina, o venlafaxina; también los antipsicóticos como la risperidona, trazodona, tioridazina o haloperidol pueden aumentar sus concentraciones plasmáticas. Los β-bloqueantes como el carvedilol, timolol, o metoprolol, antiarrítmicos del tipo C1 (propafenona o flecainamida) o la codeína también podrían presentar interacciones farmacológicas con el bupropion. De igual modo, existen fármacos como la carbamacepina, el fenobarbital o la fenitoína que podrían aumentar la toxicidad del bupropion, mientras que otros como la cimetidina o inhibidores de la proteasa como el ritonavir podrían favorecer la aparición de efectos adversos del bupropion, si se administran conjuntamente con éste. Los antidepresivos inhibidores de la monoaminooxidasa pueden incrementar los efectos tóxicos del bupropion, como las convulsiones, agitación o cambios psicóticos. La administración conjunta de bupropion y fármacos antiparkinsonianos como la Levodopa podría aumentar los efectos adversos de ésta. El zolpidem podría aumentar el riesgo de padecer alucinaciones, si lo administramos junto con antidepresivos, entre ellos el bupropion. Contraindicaciones La administración de bupropion para la cesación tabáquica estaría contraindicada en pacientes con las siguientes características: - Embarazo y lactancia - Hipersensibilidad al bupropion o a otros componentes de la formulación. - Trastorno convulsivo actual o cualquier antecedente de convulsiones. - Tumor en el sistema nervioso central. - Proceso de desintoxicación alcohólica o de retirada de benzodiacepinas. - Diagnóstico actual o previo de anorexia nerviosa o bulimia. - Cirrosis hepática. - Uso concomitante con antidepresivos inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Deberán transcurrir un mínimo de 14 días entre la retirada de los IMAO y el inicio del tratamiento con bupropion. - Antecedentes de trastorno bipolar. 11

En determinados pacientes se tendrá que estrechar la supervisión del tratamiento e incluso disminuir la dosis a 150 mg/día. Estos son: - Pacientes ancianos. - Pacientes con insuficiencia hepática o renal. - Diabéticos en tratamiento con insulina o antidiabéticos orales. - Pacientes de menos de 45 kilos. INDICACIONES Y DOSIS Se aconseja una dosis de 300 mg/día repartidos en dos tomas de 150 mg. Para minimizar los posibles efectos adversos, se recomienda un inicio progresivo con 150 mg/día durante la primera semana. Para paliar la aparición de insomnio es preferible tomar la primera dosis diaria a primera hora de la mañana y la segunda cuando hayan transcurrido 8 horas de la primera. Es recomendable iniciar el tratamiento una o dos semanas antes de la fecha prevista para dejar de fumar, ya que las dosis iniciales de 150 mg/día durante la primera semana no son suficientes para alcanzar los valores plasmáticos terapéuticos. Se aconseja mantener el tratamiento un mínimo de 7 semanas, aunque se puede prolongar, si es necesario, hasta las 12 semanas. CONCLUSIONES El bupropion SR ha demostrado su eficacia para el tratamiento del tabaquismo, tanto en ensayos clínicos como en estudios realizados en la práctica clínica habitual, doblando su efectividad con respecto al placebo. No existe la suficiente evidencia científica para asegurar una eficacia superior a la terapia sustitutiva con nicotina, y por lo tanto hemos de considerar que tiene una eficacia similar. Las eficacias conseguidas en diferentes ensayos clínicos parecen indicar una menor efectividad del bupropion comparado con la vareniclina. Se ha comprobado que el bupropion disminuye el deseo de fumar, los síntomas derivados del síndrome de abstinencia, y ayuda a controlar el peso durante el abandono del tabaquismo. Estudios donde se aumentaba la duración del tratamiento con bupropion no han demostrado una mayor eficacia que la pauta normal ni que sea un fármaco que pueda prevenir la aparición de recaídas. 3.3. VARENICLINA El desarrollo farmacéutico de la vareniclina se basó en el conocimiento de la estructura y funcionalidad de los receptores nicotínicos acetilcolinérgicos y los efectos que causaba sobre ellos un producto natural obtenido de una planta, la Citesina, que ha sido usada históricamente en los países del Este de Europa para dejar de fumar. El tartrato de vareniclina fue desarrollado en 1997 como un agonista parcial selectivo de los receptores nicotínicos acetilcolinérgicos (RnACh) siendo aprobado por la FDA en Estados Unidos en Mayo de 2006 y por la Agencia Europea (EMEA) en Septiembre de 2006 estando comercializada en España para su uso clínico desde Enero de 2007. MECANISMO DE ACCIÓN La activación de los RnACh comporta la secreción de dopamina entre otros neurotrasmisores- en el núcleo acumbens provocando la sensación de placer y bienestar que obtiene el fumador al fumar. Es por esta razón, que estos receptores representan un 12

papel mediador en la secreción de dopamina tras la administración de nicotina y a su vez, están altamente relacionados con el refuerzo positivo de la nicotina. Entre los distintos receptores conocidos, la nicotina ha mostrado una mayor afinidad por los receptores α4β2. La vareniclina es un agonista parcial selectivo de estos receptores α4β2 poseyendo efectos agonistas y antagonistas. Por una parte la vareniclina actúa como la nicotina incrementando el tono dopaminérgico en determinadas zonas cerebrales disminuyendo los deseos de fumar y de auto-administración de nicotina- y mejorando los síntomas de abstinencia nicotínica (efecto agonista). Por otra parte, bloquea los receptores nicotínicos reduciendo la secreción de dopamina inducida por la nicotina y secundariamente del refuerzo positivo causado por la misma (efecto antagonista). Supongamos que un paciente fuma mientras está bajo tratamiento con vareniclina, el fármaco anula los efectos de la nicotina al estar unido al receptor específico bloqueando, a su vez, el refuerzo positivo inducido por la liberación de dopamina. El fármaco puede estimular el placer y la recompensa creada por la secreción de dopamina reduciendo, a la vez, el cuadro de abstinencia nicotínico. Farmacocinética La vareniclina presenta una elevada biodisponibilidad por via; las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre las 3 y 4 horas después de su administración con concentraciones constantes a partir de los cuatro días de su administración. Es eliminada por orina prácticamente sin modificaciones (92 % de la dosis administrada) con una vida media aproximadamente de 24 horas. Se recomienda ajustar la dosis en aquellos pacientes con afectación renal severa (clearance < 30ml/minuto). En pacientes geriátricos y con enfermedad hepática no es necesario ajustar la dosis. EFICACIA Existen diversos ensayos clínicos randomizados y a doble ciego que muestran una mayor eficacia de la vareniclina frente al placebo en el tratamiento del tabaquismo. Dos estudios randomizados multicéntricos con idéntico diseño estudiaron a 2052 fumadores que recibieron vareniclina, bupropión a dosis habituales o placebo durante 12 semanas. Al final del tratamiento, las tasas de abstinencia en el grupo que recibió vareniclina fueron significativamente superiores a las que se observaron en el grupo que recibió placebo o bupropion (figura 3). 13

Figura 3. Tasas de abstinencia continuada a las 12 y 52 semanas de tratamiento. Cuando se analizó, en estos dos mismos estudios, la abstinencia puntual a las 52 semanas de seguimiento, el 29 % de los fumadores estaban abstinentes los 7 días previos entre el grupo que recibió vereniclina en comparación al 23 % observado en el grupo tratado con bupropión y al 15 % entre los que recibieron placebo. Por otra parte, se diseño un estudio randomizado dónde se incluyeron a 1.927 fumadores con el fin de medir el efecto de 12 semanas adicionales de tratamiento entre los fumadores que llegaron abstinentes al final de las primeras 12 semanas de tratamiento en comparación con un grupo placebo. Las tasa de abstinencia a las 52 semanas entre el grupo que recibió vareniclina durante 12 semanas adicionales fue superior a los que recibieron placebo (OR 1.34 IC 95% 1.06-1.69) sugiriendo los autores que un tratamiento de 6 meses de duración mejoraba la abstinencia al año de seguimiento. En un reciente estudio, se compararon un grupo de fumadores que recibieron parches de nicotina o vareniclina de forma aleatorizada. A las cuatro semanas de tratamiento las tasas fueron significativamente superiores en el grupo que recibió vareniclina respecto al grupo con parches (55,9 % vs 43.2 %) de todas formas, a las 52 semanas las difrencias observadas no fueron significativas (26,1% vs 20,3 %). Tambien en una reciente publicación comparan, de forma retrospectiva, vareniclina respecto tratamiento sustitutivo con nicotina a pesar de que en este caso los resultados aportados son para 4 semanas de abstinencia continuada. Los autores obervan un 70 % mas de abstiencia (OR 1.70; IC 95% 1.09-2.67) entre el grupo tratado con vareniclina respecto al grupo con tratamiento sustitutivo. Por último, en un metaanalisis publicado a inicios de 2007, ademas de los ensayos clínicos comentados anteriormente, son incluidos dos de búsqueda de dosis y uno de seguridad. Dicha revision Cochrane concluye que la abstinencia a las 52 semanas es superior en el grupo de vareniclina en coparación a bupropion y placebo con un 60 % mas de probabilidades de abstinencia al año respecto a bupropion y tres veces más respecto al grupo placebo. 14

INDICACIONES Y DOSIS Su administración es por vía oral con dosis progresivas a lo largo de la primera semana antes del Día D. La pauta habitual recomendada seria la siguiente : 1-3 días: 1 comprimido diario por la mañana de 0,5 mg 4-7 días: 1 comprimido de 0,5 mg mañana y noche A partir del 8 día (Día D) : 1 comprimido de 1 mg por la mañana y otro por la noche. Es importante, para minimizar alguno de los efectos adversos,que luego comentaremos, que los comprimidos sean ingeridos durante o al final de las comidas. En cuanto a las indicaciones, podemos considerar a la vareniclina como un tratamiento de 1ª línea. Se puede utilizar tanto en el tratamiento de los fumadores naïve respecto a tratamiento farmacológico - aquellos que nunca anteriormente han recibido fármacos para dejar de fumar- como en aquellos que usando otros tratamientos anteriores no han dejado de fumar. SEGURIDAD Efectos secundarios Nauseas e insomnio han sido los efectos adversos que con más frecuencia se han observado con la utilización de vareniclina, tanto en los ensayos clínicos efectuados como en los pocos estudios que existen de efectividad y seguridad del fármaco utilizado en condiciones clínicas reales. La mayor parte de los efectos secundarios son dosisdependientes y una reducción a 1 mg día (en una sola toma o en dos tomas de 0,5 mg) reduce o elimina algunos de los síntomas. Contraindicaciones e interacciones. Las únicas contraindicaciones absolutas son su uso en embarazadas y durante la lactancia. No existen interacciones significativas entre la vareniclina y la gran mayoría de fármacos. De todas formas, hay que tener presente que la discontinuación del consumo de tabaco, y como resultado de la influencia del cuadro de abstinencia nicotínico, el metabolismo de algunos fármacos como la warfarina, teofilina y antidiabéticos puede verse afectado siendo necesario en algunos casos el ajustar las dosis de dichos fármacos. Por otra parte, no existen al día de hoy estudios publicados sobre la eficacia y seguridad de su utilización en pacientes con enfermedad obstructiva crónica pero si su uso en pacientes con enfermedad cardiovascular dónde ha demostrado su eficacia y seguridad en estos pacientes. Para finalizar, toda la evidencia disponible actualmente se basa en el uso de la vareniclina como monoterapia. La terapia combinada con diversos tratamientos de primera línea es habitual en el manejo de determinados tipos de fumadores y ha mostrado su efectividad. La combinación de vareniclina y bupropión seria una posible opción dado sus diferentes mecanismos de acción y la probable falta de interacciones entre ambos. Por su parte, los pocos estudios que disponemos que combinan vareniclina y distintas formas de TSN parecen efectivos y con pocos efectos adversos asociados. Sobretodo con nicotina del liberación aguda. El uso combinado de vareniclina y nicotina oral es bien tolerada sin 15

problemas y lo podemos utilizar en las fases iniciales de ajuste de dosis para controlar los síntomas de abstinencia nicotínica y cuando el peligro de recaída sea alto. En pacientes con antecedentes de patología psiquiátrica el producto debe ser utilizado con un seguimiento médico adecuado. CONCLUSIONES Las principales guías recomiendan la vareniclina, junto con el soporte conductual adecuado, como una opción de primera línea en el tratamiento del tabaquismo. La literatura existente nos indica que la vareniclina presenta una eficacia superior al placebo, al bupropion y a la TSN siendo su duración recomendada de 11 semanas tras un periodo de ajuste de 7 días previo al Día D. Es importante en aquellos pacientes que no consiguen la abstinencia inicialmente, recomendarles continuar con el tratamiento dado que puede mejorar las tasas de éxito a más largo plazo. 3.5. ALGORITMO PARA EL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL TABAQUISMO En la siguiente figura se establece un protocolo para el uso de tratamiento farmacológico del tabaquismo. En aquellos pacientes que desean dejar de fumar en los próximos 30 días y han usado tratamiento anterior pero no dejaron de fumar, parece lógico que debamos usar un tratamiento distinto al usado anteriormente por el contrario, si el paciente dejo de fumar por más de 30 días y según las preferencias del paciente- deberíamos usar el mismo tratamiento farmacológico. En caso de fumadores naïve para tratamientos anteriores, usar cualquiera de los fármacos de primera línea según las preferencias del paciente siendo de elección la vareniclina por su fácil uso, ausencia de interacciones con otros fármacos y su margen de seguridad. En el caso de fumadores preocupados por la ganancia de peso 16

siempre deberiamos combinar un fármaco de primera línea : vareniclina, parches o bupropion, con nicotina oral. Cuando el paciente presenta alguna comorbilidad asociada, la pauta de actuación viene representada en la siguiente figura. En caso de embarazo podemos usar exclusivamente TSN y se aconseja un control y seguimiento especializado. Usar TSN durante el menor tiempo posible. En pacientes con cardiopatía isquémica, existen evidencias de la seguridad y eficacia de la VRL en un reciente ensayo clínico, lo que lo hace el fármaco de elección en estos caos dado su margen de seguridad y falta de interacciones. La primera semana podemos usar TSN si deseamos la abstinencia desde este momento y a partir del 8º día, retirarla si lo desea el paciente. En pacientes con trastornos psicóticos los fármacos de elección seria el tratamiento combinado de TSN a altas dosis o bien, bupropion y TSN combinado. En pacientes con trastorno afectivo sintomático, se recomienda el tratamiento diferido : Inicialmente controlar el cuadro afectivo y una vez estable, podemos utilizar cualquier fármaco de primera línea. El hecho de presentar un antecedente de depresión mayor no contraindica el uso de vareniclina como fármaco de primera elección. 17

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Bader P, McDonald P, Selby P. An algorithm for tailoring pharmacotherapy for smoking cessation: results from a Delphi panel of internacional experts. Tob Control 2009;18:34-42. Etter JF, Stapleton JA. Nicotina replacement therapy for long-term smoking cessation: a meta-anylisis. Tob Control 2006;15:280-85. Fiore MC, Jaen CR, Baker TB, et al.clinical practice guideline: treating tobacco use and dependence: 2008 update. Rockville, MD: Department of Health and Human Services, May 2008. Foley KF, DeSanty KP, Kast RE. Bupropion: Pharmacology and therapeutic applications. Expert Rev Neurother 2006; 6: 1249-1265. Snack, NM. Smoking cessation : on overwiew of tratment options with a focus on varenicline.pharmacotherapy 2007;27:1550-1557. Varenicline for smoking cessation.london: National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), 2007. (visitado diciembre 10, 2008, en http://www.nice.org.uk/guidance/page.redirect?o=350181.) Whitley HP, Moorman KL. Varenicline: a review of the literatura and place in therapy. Pharmacy Practice 2007;5:51-58. Zierler-Brown SL, Kyle JA. Oral varenicline for smoking cessation. Annals Pharmacotherapy 2007;41:95-99. 18