EL CÁNCER DE MAMA es la neoplasia maligna

Arce et al, Cancerología 1 (2006): 177-185 1 Subdirección de Investigación Clínica. Instituto Nacional Cancerología. 2 Departamento Oncología Médica. Instituto Nacional Cancerología. 3 Autor Corresponsal. Quimioterapia Adyuvante en Cáncer de Mama: Presente y Futuro Claudia Arce 1y3, Jorge Martínez-Tlahuel 2 y Fernando U. Lara 2 Resumen EL CÁNCER DE MAMA es la neoplasia maligna más común. La quimioterapia adyuvante ha demostrado disminuir el riesgo a recurrencia y muerte por lo que se considera un estándar de tratamiento. La poli-quimioterapia basada en antraciclinas se considera superior a CMF. En ganglios positivos, la adición de taxanos concomitante o secuencial ha demostrado mejorar la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global. La sobre-expresión o amplificación de HER2 es un factor de mal pronóstico, sin embargo, el uso adyuvante de trastuzumab, administrado concomitante o secuencial con paclitaxel ha mejorado en 12% la supervivencia libre de enfermedad a 3 años. La búsqueda de factores pronósticos y predictivos han llevado al análisis del gene TOP2A como un predictor de supervivencia. Palabras clave: cáncer de mama,quimioterapia adyuvante. Abstract Adjuvant chemotherapy is a standard of care for breast cancer treatment because it has been consistently demonstrated it decreases relapse and death risk. Antracyclines based chemotherapy is superior to CMF. In node positive disease, the addition of taxanes, either concomitant or sequencially, increases disease free- and global survival. HER2 overexpression or amplification is a known adverse prognostic factor. However, the administration of trastuzumab, concomitantly or sequentially after paclitaxel increases up to 12% the disease free survival rate to three years. Advances in research, to determine new prognostic factors have allowed the analysis of TP2A gene, as a prognostic factor, influencing on overall survival. Key words: breast cancer, adjuvant chemotherapy. Correspondencia a: Claudia Arce Instituto Nacional de Cancerología. Subdirección de Investigación Clínica. Av. San Fernando No. 22. Col. Sección XVI. CP 14080. Tlalpan, México, D.F. Mail: haydeearce@hotmail.com 177

Quimioterapia Adyuvante en Cáncer de Mama: Presente y Futuro El cáncer de mama es la neoplasia maligna más común en mujeres y representa un problema de salud pública. De acuerdo con estimaciones realizadas en el año 2002, en el mundo hubo 1,151,298 casos nuevos y 410,712 muertes causadas por cáncer de mama y existen más de 4.4 millones de mujeres vivas con enfermedad (1). En países en desarrollo se documentaron 636,128 casos incidentes y 189,765 muertes por cáncer de mama. En Europa en el 2004 se estimaron 371,000 casos nuevos y 129,900 muertes relacionadas (2). En México se registraron 11,656 casos en el año 2002 (3). En Estados Unidos y Europa, la mortalidad por cáncer de mama ha descendido; esto se debe a un incremento en la detección oportuna así como a los avances de la quimioterapia adyuvante, especialmente en enfermedad temprana (4) El objetivo de la quimioterapia adyuvante es eliminar enfermedad micrometastásica, que potencialmente puede estar presente en todos los casos y con ello, disminuir el riesgo de recurrencia y de incrementar la supervivencia (5). Durante las últimas décadas se han realizado múltiples estudios aleatorizados, para evaluar la utilidad de la quimioterapia adyuvante, sin embargo, varían entre ellos en la dosis, esquema de tratamiento y número de ciclos administrados, un meta-análisis realizado por Oxford (6) (EBC- TCG Early Breast Cancer Trialist s Collaborative Group), con 15 años de seguimiento concluyó que la poliquimioterapia adyuvante disminuye el riesgo de recurrencia en 33% (HR 0.77 p<0.0001) y el riesgo de muerte en 27% (HR 0.83 p<0.0001) al compararlo contra observación. También demuestra que este beneficio es independiente de la edad, de la presencia de metástasis ganglionares y de la expresión de receptores estrogénicos (RE). Antraciclinas El meta-análisis muestra un beneficio del uso de antraciclinas sobre CMF (Ciclofosfamida, Metotrexate, 5FU). A 5 años de seguimiento existe mejoría en supervivencia libre de enfermedad (SVLE), fue de 57% comparado con 54% del grupo que recibió CMF (p=0.006) y el beneficio en supervivencia global (SVG) fue de 72% versus 69% (p=0.02). El beneficio absoluto en SVG a 5 años es de 3% y a 10 años de 4%. Las antraciclinas se han convertido en la piedra angular del tratamiento del cáncer de mama, la adriamicina, ha sido el medicamento más estudiado. Algunos estudios han comparado adriamicina contra epirrubicina 50 mg/m2, han demostrado su equivalencia, con un mejor perfil de seguridad para la epirrubicina. (7,8). El meta-análisis realizado por Oxford, compara FAC contra FEC en el tratamiento adyuvante, sin encontrar diferencias entre ambos esquemas (6). Un estudio francés de quimioterapia adyuvante (French Adjuvant Study Group 05 FASG05) (9) evaluó la dosis óptima de epirrubicina, el diseño del estudio incluyó pacientes con cáncer de mama de pronóstico pobre, definido como la presencia de grado tumoral intermedio o alto, receptores estrogénicos negativos y metástasis ganglionares (>3), utilizó dos niveles de dosis, el primero con 50 mg/m2 de epirrubicina (FEC50) y el segundo con 100 mg/m2 (FEC 100), un seguimiento medio de 110 meses, mostró beneficio en SVLE de 45.3 a 50.7% y supervivencia global 50.0% a 45.8% a favor de FEC 100. También se demostró una disminución en la incidencia de cáncer de mama contralateral de 3.4 contra 6.3% a favor de FEC 100. La incidencia de efectos cardiovasculares fue similar en ambos niveles de dosis. Taxanos secuenciales Hasta el momento se han diseñado 6 estudios aleatorizados (CALGB 9344 (10), NSABP B-28 (11), PACS 01 (12), GEICAM 9906 (13), MDACC 94-002 (14)) que evalúan la eficacia de los taxa- 178 Arce et al, Cancerología 1 (2006): 177-185

Cuadro 1 Estudios aleatorizados que evalúan taxanos secuenciales a adriamicina. nos secuenciales con antraciclinas comparados con antraciclinas. En total se han incluido alrededor de 10,000 pacientes con cáncer de mama con ganglios positivos. Todos los estudios, con excepción del MDACC 94-002 han demostrado incrementar la SVLE al adicionar taxanos, con un beneficio relativo del 17 al 36% y un beneficio absoluto entre 4 y 6%. Los estudios CALGB 9344 y PACS 01 también han demostrado incrementar la supervivencia global con una disminución del riesgo a muerte de 18 y 23% respectivamente (Cuadro 1). Taxanos concomitantes Se han diseñado 4 estudios aleatorizados (BCIRG 001 (15) E2197 (16), RAPP 01(17), ECTO (18)) que evalúan la utilidad de los taxanos administrados de forma concomitante con antraciclinas (Cuadro 2). Se han evaluado alrededor de 5000 mujeres en estos estudios. El estudio BCIRG 001 demostró beneficio en SVLE (HR 0.72 p=0.001) y SVG (HR 0.70 p=0.008) absoluto de 7% y 6% respectivamente a favor del tratamiento concomitante con taxanos. El estudio E2197 comparó AT contra AC, no demostró beneficio en SVLE o SVG. El estudio ECTO fue diseñado para evaluar la utilidad de paclitaxel concomitante con adriamicina seguidos de CMF; a 31 meses de seguimiento demostró beneficio en SVLE con HR 0.65 p=0.001. Con estos resultados, podemos concluir que existe información suficiente que avala el uso rutinario de taxanos en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama ganglios positivos (19); sin embargo, existe la duda sobre el taxano a elegir y su mejor forma de administración. En enfermedad metastásica el estudio CALGB 9840 (20) demostró que paclitaxel administrado semanalmente es más activo en términos de respuesta global (40 contra 28% HR 1.61 p=0.017) y tiempo a la progresión (9 meses contra 5 meses HR 1.45 p=0.00008) al compararlo con la administración trisemanal, sin lograr modificar la supervivencia global. Recientemente se han publicado los resultados de un estudio factorial 2x2 que evalúa la utilidad de docetaxel comparado con paclitaxel adyuvante (21), así como administración semanal contra trisemanal. Se evaluaron 4988 pacientes, con un seguimiento de 46.5 meses, hasta el momento, Quimioterapia Adyuvante en Cáncer de Mama 179

Cuadro 2 Estudios aleatorizados evalúan taxanos administrados de forma concomitante con antraciclinas. no se ha encontrado beneficio en SVLE al comparar paclitaxel con docetaxel (HR 0.985 IC 95% 0.84-1.15 p=0.83) ni al comparar la administración semanal con la trisemanal (HR 1.043 IC 95% 0.89-1.22 p=0.54). El perfil de seguridad fue semejante, la administración trisemanal de paclitaxel se asocia con mayor neutropenia (4 vs 2%), sin embargo, la administración semanal incrementa la neuropatía (8 vs 4%). HER2 Aproximadamente 15-25% de los cánceres de mama tendrán amplificación del gene HER2/ neu (ErbB2) y un exceso en la proteína HER2 en las células malignas, lo que se asocia con altos porcentajes de recurrencia (22,23). Trastuzumab (Herceptin, Roche) es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido en contra de la proteína HER2. Estudios iniciales demostraron que este anticuerpo inhibía el crecimiento celular cuando se empleaba solo, no obstante, también se demostraron efectos sinérgicos cuando se combinaba con cisplatino, carboplatino, docetaxel, radiación ionizante y efectos aditivos cuando se combinaba con adriamicina, ciclofosfamida, metotrexate y paclitaxel (24,25). Estudios fase II, (26,27) indican que mujeres con cáncer de mama con enfermedad metastásica o recurrente a quimioterapia, tienen una respuesta clínica después del uso de trastuzumab. Finalmente un estudio fase III (28) realizado en mujeres con enfermedad metastásica sin tratamiento previo, fueron aleatorizadas a recibir quimioterapia sola comparada con quimioterapia combinada con trastuzumab. El objetivo primario del estudio fue evaluar el tiempo a la progresión y la incidencia de efectos secundarios. Los resultados demostraron que la adición de trastuzumab a la quimioterapia se asociaba con mayor tiempo a la progresión, con mediana de (7.4 meses vs 4.6 meses, p<0.001), mayor porcentaje de respuesta global (50 vs 32% p<0.001), mayor duración de la respuesta con mediana de 9.1 meses vs 6.1 meses (p<0.001), menor tasa de muerte (22 vs 33% p=0.008), incremento en la supervivencia con mediana de 25.1 vs 20.3 meses (p=0.046) y con una disminución de 20% del riesgo a muerte, a favor de trastuzumab. El efecto secundario más importante fue disfunción cardiaca que ocurrió en 27% del grupo tratado con antraciclinas y trastuzumab vs 13% en el grupo tratado con paclitaxel y trastuzumab. 180 Arce et al, Cancerología 1 (2006): 177-185

En el terreno adyuvante, hasta el momento se han diseñado 4 estudios (HERA (29), NSABP-B31/ NCCTG (30), FINHER (31) y BCIRG 006 (33)). En total se han incluido alrededor de 11,000 pacientes en estos estudios. El estudio HERA incluyó pacientes con cáncer de mama temprano tratadas con antraciclinas y/o antraciclinas y taxanos administrados en forma primaria o adyuvante, al término de este tratamiento fueron aleatorizadas a 3 brazos de estudio, el primero consistió en observación y los otros 2 incluyeron el uso de trastuzumab, el primero de manera trisemanal por un año y el segundo por 2 años. El análisis preliminar se realizó al comparar observación en 1 año de tratamiento. El segundo estudio incluyó 2 protocolos de tratamiento que consistieron en trastuzumab concomitante con paclitaxel o trastuzumab secuencial con paclitaxel, posterior a 4 ciclos de AC. Se puede concluir que cuando se administra de forma adyuvante en mujeres con cáncer de mama temprano, ya sea de manera concomitante con paclitaxel o después de quimioterapia durante 12 meses, trastuzumab disminuye el riesgo de recurrencia en 50% y el riesgo de muerte en 30% aproximadamente. En estos estudios, el principal efecto adverso fue insuficiencia cardiaca, que ocurrió en 1.7 a 4.1% de todas las mujeres tratadas con trastuzumab. Aproximadamente 10% de todas las pacientes tuvieron disminución en la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo. Es importante señalar que el estudio FINHER emplea trastuzumab durante 9 semanas, combinado con vinorelbine o docetaxel, seguidos de 3 ciclos de FEC, los datos publicados con 36 meses de seguimiento demuestran una mejoría en la SVLE (89 vs 78%), este beneficio en SVLE es semejante al reportado por los otros estudios y con menor dura- Cuadro 3 Quimioterapia Adyuvante en Cáncer de Mama 181

ción en el uso de trastuzumab, sin embargo, las limitantes del estudio son el corto seguimiento y número reducido de pacientes incluidas. Un aspecto importante a resaltar del estudio BCIRG 006 es la sustitución de antraciclinas por carboplatino, los resultados son similares en eficacia con mejor perfil de seguridad cardiaca. En base a los resultados publicados, se puede concluir que el uso adyuvante de trastuzumab es un tratamiento estándar en pacientes con cáncer mama temprano con sobreexpresión o amplificación de HER2, sin embargo, la duración óptima del tratamiento aun está por determinarse. Elección del Tratamiento Adyuvante La elección del tratamiento adyuvante es compleja y debe ser basada en las características clínico-patológicas de la enfermedad. St Gallen es un grupo de expertos que han formulado guías de tratamiento basadas en la evidencia y en la pericia de cada uno de los miembros y hasta el momento son un parte aguas para la toma de decisiones. El consenso de 2005 (33), enfatizó a la respuesta hormonal como una característica para la decisión terapéutica y no como un factor pronóstico. Se considera un tumor endócrino-sensible cuando se logran detectar por inmunohistoquímica o algún método bioquímico la presencia de receptores hormonales esteroideos en la superficie celular. Un tumor tiene respuesta incierta al tratamiento hormonal cuando la expresión de los receptores es baja desde un punto de vista cualitativo o cuantitativo. El límite entre un tumor sensible y de respuesta endocrina incierta aún no está bien determinado, por lo que se incluyen características patológicas como el tamaño del tumor y la presencia de metástasis ganglionares para determinar la respuesta endócrina. Se recomienda adecuar la quimioterapia sistémica en base a la respuesta endócrina y a otras categorías de riesgo comentadas en el Cuadro 4. De acuerdo a las categorías de riesgo y a la sensibilidad al tratamiento hormonal, para una paciente hormono-sensible con una categoría de riesgo baja se recomienda únicamente tera- Cuadro 4 Categorías de riesgo. Consenso St Gallen 2005 182 Arce et al, Cancerología 1 (2006): 177-185

Cuadro 5 pia endócrina, mientras que a una paciente sin respuesta endocrina y en una categoría de alto riesgo quimioterapia debe usarse quimioterapia adyuvante; las recomendaciones generales se mencionan en el Cuadro 5. Otro marcador que nos ayuda a elegir el esquema de quimioterapia adyuvante es la presencia de HER2. Como se ha mencionado, la amplificación de HER2 está asociada con mal pronóstico. El Estudio Canadiense de quimioterapia adyuvante MA.5 (34) comparó 6 ciclos de CMF vs 6 ciclos de FEC en mujeres con ganglios positivos; de forma retrospectiva se analizaron 639 bloques de parafina y se evaluó la sobre-expresión o amplificación de HER2, encontraron que en los tumores que tuvieron amplificación de HER2, FEC fue superior a CMF en términos de supervivencia libre de recurrencia con HR 0.52 (IC 95% 0.34-0.80 p=0.003) y de supervivencia global con HR 0.76 (IC 95% 0.42-1.02 p=0.06, a diferencia de los tumores que no amplificaron HER, en los que el uso de FEC no mejoró la SVLE con HR 0.91 IC95% 0.71-1.18 p=0.49 ni la supervivencia global con HR 1.06 (IC 95% 0.83-1.44 p=0.68). Si bien se requieren estudios confirmatorios diseñados de forma prospectiva, se considera que la amplificación de HER2 confiere sensibilidad de las células a antraciclinas. Esta asociación entre amplificación de HER2 y sensibilidad a antraciclinas está relacionada con la expresión de topoisomerasa II (TOP2A), existe evidencia en enfermedad metastásica, (35) que esta amplificación se asocia con la sensibilidad a antraciclinas. Las antraciclinas son inhibidores de la topoisomerasa, se ha demostrado que cambios genéticos estructurales o de expresión de proteínas pueden incrementar la sensibilidad a las antraciclinas. Hasta el momento existen reportes de 3 estudios aleatorizados (36,37,38) que han demostrado el valor predicativo de TOP2A. Un estudio danés (DBCG (39)) analizó de manera retrospectiva 962 pacientes que recibieron 9 ciclos de CMF o 9 ciclos de FEC. El análisis de 806 de ellas (84%) reveló amplificación del gene TOP2A en el 12% y deleciones del mismo en 11.1%, se demostró que la amplificación tuvo valor predictivo en SVLE con HR 0.39 (IC 95% 0.22-0.70 p=0.0017). El protocolo MA.5 ya comentado previamente también evaluó el valor predictivo del gene TO- P2A (40), encontraron deleciones del gene en 6.9% de un total de 710 casos y amplificación en 11.9%, la deleción tuvo valor predictivo para la SVLE con HR 6.42 (IC 95% 1.62-25.4) p=0.008 y para la supervivencia global HR 18.02 (IC 95% 2.45-132.5 p=0.005) El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea, dicha heterogenidad es atribuible a un perfil genético diferente. Basados en el perfil de expresión génica, Sorlie (41,42) describió 5 tipos de cáncer de mama, uno de ellos caracterizado por la ausencia de expresión de receptor Quimioterapia Adyuvante en Cáncer de Mama 183

estrogénico, receptor de progesterona y HER2, llamada triple negativo o basal like. Se ha demostrado que los tumores triple negativo tienen mal pronóstico (43), además de una prevalencia incrementada de mutaciones en genes supresores como BRCA1 (44). Hayes (45) demostró en un estudio retrospectivo el beneficio en SVLE de pacientes HER negativo y HER positivo cuando son tratadas con antraciclinas y taxanos, con beneficio global de 7%. REFERENCIAS 1. Ferlay J, Bray F, Pisan P, Parkin DM. Globocan 2002: cancer incidence, mortality and prevalence worldwide 2. Boyle P, Ferlay J. Cancer incidence and mortality in Europe. Ann Oncol 2005;16: 481-88 3. Secretaria de Salud. RHNM 2002 4. Bland KI, Menck HR, Scott-Conner CE, et al. The National Cancer Data Base 10-year survey of breast carcinoma treatment at hospitals in the United States. Cancer 1998;83:1262-1273 5. Veronesi U, Boyle P, Goldhirsch A, et al. Breast cancer. Lancet 2005; 365: 1727-41 6. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15- year survival: an overview of the randomized trials. Lancet 2005; 365:1687-1717 7. French Epirubicin Study Group: A prospective randomized phase III trial comparing combination chemotherapy with cyclophosphamide, fluorouracil and either doxorubicin or epirubicin. J Clin Oncol 1988;6:679-88 8. The Italian Multicentre Breast Study with epirrubicin: Phase III randomized study of fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide v fluorouracil doxorubicin and cyclophosphamide in advanced breast cancer. An Italian Multicentre Trial. J Clin Oncol 1988; 6: 976-82 9. Bonneterre J, Roché H, Kerbrat P, et al. Epirubicin increases long-term survival in adjuvant chemotherapy of patients with poor-prognosis, node positive, early breast cancer: 10-year follow-up results of the French Adjuvant Study Group 05 randomized trial. J Clin Oncol 2005; 23: 2686-96 10. Henderson IC, Berry DA, Demetri GD, et al. Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but not from escalating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 976-983 11. Mamounas EP, Bryant J, Lembersky B, et al. Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: results from NSABP B-28. J Clin Oncol 2005; 23: 3686-3696 12. Roché H, Fumoleau P, Spielmann M, et al. Five years analysis of the PACS 01 trial; 6 cycles of FEC100 versus 3 cycles of FEC 100 followed by 3 cycles of docetaxel for the adjuvant treatment of node positive breast cancer. Breas Cancer Res and Treat 2004; 88: S16 (Abstr 27) 13. Martin M, Rodriguez-Lescure A, Ruiz A, et al. Multicenter, randomized phase III study of adjuvant chemotherapy for node positive breast cancer comparing 6 cycles of FE90C versus 4 cycles of FE90C followed by 8 weekly paclitaxel administrations: Interim analysis of GEICAM 9906 Trial. Breast Cancer Res and Treat 2005; 94: S20 (Abstr 39) 14. Buzdar AU, Singletary SE, Valero V, et al. Evaluation of paclitaxel in adjuvant chemotherapy for patients with operable breast cancer: preliminary data of a prospective randomized trial. Clin Cancer REs 2002; 8: 1073-1079 15. Martin M, Pienkowski T, Mackey J, et al. Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 352; 2302-2313 16. Goldstein L, O Neill A, Sparano J, et al. E2197: phase III AT (doxorubicin/docetaxel) vs AC (doxorubicin/ cyclophosphamide) in the adjuvant treatment of node positive and high risk node negative breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23(Suppl 16) Abstr 512 17. Brain EG, Cachelot T, Serin D, et al. Life-threatening sepsis associated with adjuvant doxorubicin plus docetaxel for intermediate-risk breast cancer. J Am Med Assoc 2005; 293: 2367-2371 18. Gianni L, Baselga J, Eiermann W, et al. Feasibility and tolerability of sequential doxorubicin/paclitaxel followed by cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil and its effects on tumor response as preoperative therapy. Clin Cancer Res 2005; 11: 8715-8721 19. Trudeau M, Charbonneau F, Gelmon K, et al. Selection of adjuvant chemotherapy for treatment of node positive breast cancer. Lancet Oncol 2005:6:886-98 20. Seidman AD, Berry D, Cirrincione C, et al. CAL- GB 9840: phase III study of weekly paclitaxel via 1- hour infusion versus standard 3h infusion every third week in treatment of metastatic breast caner, with trastuzumab for HER2 positive metastatic breast cancer and randomized for trastuzumab in HER2 normal metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22 (Suppl 14S): Abstr 512 21. Sparano JA, Wang M, Martino S, et al. Phase III trial of doxorubicin- cyclophosphamide followed by 184 Arce et al, Cancerología 1 (2006): 177-185

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